Tecnología. Premio Príncipe Felipe a la Innovación Tecnilógica

Transcripción

1 Tecnología Premio Príncipe Felipe a la Innovación Tecnilógica

2 Qué son los factores de crecimiento? Los factores de crecimiento son proteínas con un papel clave dentro del complejo proceso de reparación y regeneración tisular. La aplicación terapéutica de los factores de crecimiento estimula y acelera los procesos de cicatrización y regeneración tisular.

3 Los factores de crecimiento son proteínas con un papel esencial en el proceso de regeneración tisular. Estimulan e inhiben los procesos biológicos tales como la migración celular dirigida (quimiotaxis), la diferenciación y proliferación celular, la inducción e inhibición de la angiogénesis, todos estos procesos son cruciales en la reparación y regeneración tisular. Los factores de crecimiento están localizados tanto en el interior de las plaquetas como en el plasma sanguíneo. En el caso de las plaquetas, se encuentran concentrados y almacenados en los gránulos alfa. Cuales son algunos de los factores de crecimiento directamente relacionados con la regeneración tisular? PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas. TGF-ß: factor de crecimiento transformante ß. bfgf: factor de crecimiento fibroblastico básico. VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. EGF: factor de crecimiento epidérmico. IGF-I: factor de crecimiento insulínico tipo I. HGF: factor de crecimiento hepatocítico.

4 Qué es el System? Es el primer sistema en el mundo diseñado exclusivamente para obtener un preparado rico en factores de crecimiento (PRGF) y fibrina, ambos productos biológicos 100% autólogos. La versatilidad del sistema permite generar hasta 4 formulaciones terapéuticas a partir de la sangre del paciente.

5 El sistema PRGF permite la obtención de un plasma rico en factores de crecimiento a partir de un volumen pequeño de sangre (desde 5 cc. hasta la cantidad que sea necesaria dependiendo del tamaño de la lesión a tratar). Se puede preparar en el entorno de una consulta de forma sencilla y es fácilmente reproducible*. En su preparación solo se necesitan entre 15 y 20 minutos. El sistema PRGF es la única técnica descrita y patentada que no requiere del uso de trombina bovina o cualquier otro hemoderivado. Primera y única técnica descrita que permite la obtención de un concentrado plaquetario exclusivamente. La exclusión de los leucocitos de la preparación, evita la presencia de interleukinas pro-inflamatorias. El sistema y el protocolo de elaboración son sencillos, fáciles de usar, biocompatibles y de coste totalmente asumible. * Las regulaciones sobre la cualificación profesional necesaria para la extracción de sangre pueden variar de un país a otro.

6 Versatilidad de la Tecnología PRGF Uno de los aspectos más relevantes de esta tecnología es la gran versatilidad que ofrece, ya que se pueden obtener hasta 4 formulaciones biocompatibles a partir de la sangre del paciente:

7 Esta gran versatilidad aumenta las posibilidades terapéuticas del PRGF*: 1) Sobrenadante del PRGF: ideal para su uso como colirio. 2) Formulación líquida del PRGF: empleada para bioactivar la superficie de los implantes dentales BTI, o para aglutinar injertos. 3) Coágulo o Scaffold de PRGF: ideal para estimular la regeneración ósea en alveolos postextracción, tratamiento de úlceras, ingeniería de tejidos, etc. 4) Fibrina elástica: debido a sus propiedades homeostáticas es un excelente biomaterial para sellar los alveolos post-extracción y estimular la epitelización, así como otras múltiples aplicaciones. * Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. The potential impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields. Biomaterials 2007;28:

8 PRGF: fácilmente combinable con otros biomateriales El PRGF puede combinarse, mezclarse, adherirse o incorporarse de forma sencilla a otros biomateriales y superficies lo que aumenta la versatilidad y las posibilidades terapéuticas de esta tecnología.

9 El PRGF es un excelente carrier de biomateriales, composites y hueso autólogo para su uso en regeneración ósea tanto en el campo dental y cirugía maxilofacial como en ortopedia.* La mezcla de células, factores de crecimiento y el soporte estructural del coágulo o scaffold de PRGF son los ingredientes esenciales para la ingeniería y fabricación de tejidos como el hueso, cartílago, tendón, ligamentos, etc. * Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. The potential impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields. Biomaterials 2007;28:

10 Potencial terapéutico del PRGF Potencial terapéutico del PRGF

11 Reconstrucción de tendones Reparación de cartílago PRGF Tratamiento de úlceras Regeneración ósea A lo largo de las próximas páginas se detallan algunas de las más novedosas y exitosas aplicaciones terapéuticas del PRGF. La enorme versatilidad de esta tecnología ha favorecido su aplicación en cirugía y en numerosas situaciones médicas con el ánimo de acelerar la cicatrización y regeneración de los tejidos*. *Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006;5: *Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. PRGF technology: a biological delivery system of growth factors. (Submitted 2007)

12 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en diversas áreas médicas La tecnología del PRGF abre nuevas perspectivas en el área de regeneración tisular humana y es una inestimable herramienta para tratar una amplia gama de lesiones tisulares*.

13 La medicina está adoptando continuamente nuevas terapias y procedimientos menos invasivos que reduzcan la morbilidad y promuevan la recuperación funcional con costes reducidos. La cirugía como técnica ha sentido el impacto emergente del PRGF que ha abierto nuevas vías y enfoques terapéuticos debido a su accesibilidad y capacidad reparadora. El PRGF es un cóctel de factores de crecimiento y proteínas con actividad biológica obtenido de una fuente cómoda y autóloga, como es la sangre. Se están llevando a cabo importantes investigaciones y esfuerzos clínicos considerables para desarrollar nuevas formulaciones y protocolos de aplicación del PRGF con el objetivo de mejorar el tratamiento de un amplio abanico de situaciones clínicas. La tecnología PRGF ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas en diversas áreas médicas como la ortopedia, cirugía artroscópica, medicina deportiva, odontología, cirugía maxilofacial, implantología oral, estética, tratamiento de úlceras, oftalmología, reparación del sistema nervioso periférico y un largo etcétera. *Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006;5:

14 Aplicaciones en cirugía oral Bioactivando la superficie del implante

15 Estudios en animales de experimentación demuestran que la superficie bioactiva aumenta el contacto hueso-implante en más de un 85%* La humectación de los implantes dentales con PRGF estimula la migración, proliferación y diferenciación de las células osteoprogenitoras y su adhesión a la superficie de titanio. Esta nueva superficie dinámica con actividad biológica mejora la integración de los implantes de titanio en hueso trabecular, lo que favorece una más rápida y eficaz oseointegración y como consecuencia un mayor éxito en el tratamiento con implantes dentales. * Anitua E. Enhancement of osseointegration by generating a dynamic implant surface. J Oral Implant 2006;32: * Anitua E, Orive G, Plá R, Román P, Serrano V, Andía I. The effects of PRGF on bone regeneration and on titanium osseointegration in goats: a histologic and histomorphometric study. (Submitted 2007)

16 Aplicaciones en cirugía oral Mejorando la epitelización

17 El conjunto de factores de crecimiento liberados por el PRGF estimulan la regeneración epitelial. El sellado de los injertos con la fibrina autóloga minimiza las posibilidades de contaminación del injerto y favorecen una más rápida epitelización. * Anitua E. Plasma rich in growth factors: preliminary results of use in the preparation of sites for implants. Int J Oral Maxillofac Implants 1999;14:

18 Aplicaciones en cirugía oral Tratamiento de alveolos post-extracción

19 La aplicación del PRGF tras la extracción de un molar es un procedimiento sencillo y práctico para estimular la regeneración ósea. Este procedimiento consiste en introducir el coagulo del PRGF en el defecto óseo y sellarlo posteriormente con fibrina autóloga que posee unas excelentes propiedades elásticas y hemostáticas*. La liberación local de proteínas y factores de crecimiento en el defecto favorece la rápida vascularización de la zona y la regeneración ósea. La fibrina elástica estimula la rápida epitelización de los tejidos blandos adyacentes y evita el uso de colgajos e injertos. *Anitua E, Orive G, Andía I. A novel clinical predictable protocol for the treatment of post-extraction defects. (Submitted 2007)

20 Aplicaciones en cirugía oral Defectos óseos alrededor de implantes manejo de injertos*

21 Las propiedades humectantes y aglutinantes del PRGF facilitan el manejo, manipulación, estabilización de diferentes biomateriales e injertos óseos. *Anitua E, Carda C, Andia I. A novel drilling procedure and subsequent bone autograft preparation: a technical note. Int J Oral Maxillofac Implants 2007;22:

22 Aplicaciones en cirugía maxilofacial Cirugía Maxilofacial

23 Tras la reapertura a los cinco meses, la osteotomía está perfectamente consolidada. La aplicación del PRGF en la reconstrucción de defectos mandibulares acelera la formación de tejido óseo denso y maduro. El hueso resultante es un tejido compacto con trabéculas bien organizadas. El PRGF estimula la regeneración ósea gracias a sus características especiales, algunas de las cuales incluyen su biocompatibilidad, biodegradabilidad, fácil preparación y manejo, versatilidad, propiedades osteoinductivas debidas a los factores de crecimiento liberados y propiedades osteoconductivas gracias a la estructura creada por la matriz de fibrina.

24 Uso del PRGF en medicina deportiva Lesiones musculares

25 Las infiltraciones de PRGF guiadas por control ecográfico en el músculo dañado promueven la cicatrización y por tanto la recuperación funcional. En un estudio multicéntrico reciente se observó como la aplicación de PRGF permitía disminuir la tumefacción y reducir el dolor. Se obtuvo una recuperación total de la capacidad funcional en la mitad del tiempo previsto. Los atletas no tuvieron ninguna recaída tras retomar su actividad deportiva normal.

26 Uso del PRGF en medicina deportiva Lesiones tendinosas

27 Los alteraciones y lesiones en tejidos blandos como el tendón y ligamento representan el 45% de todas las lesiones musculoesqueléticas registradas anualmente en Estados Unidos, con una alta incidencia entre deportistas. Se estima que las lesiones de tendón representan entre el 30 y el 50% de todas las lesiones relacionadas con el deporte y requieren muy frecuentemente de tratamiento quirúrgico. La combinación de PRGF con procedimientos quirúrgicos adecuados, permite de forma sencilla acelerar la reconstrucción y reparación de los tejidos musculoesqueleticos, reduciendo los tiempos de recuperación de los pacientes lo que mejora su calidad de vida*. *Sánchez M, Anitua E, Azofra J, Andía I, Padilla S, Mujika I. Comparison of surgically repaired achilles tendon tears using platelet rich fibrin matrices. Am J Sports Med 2007;35:

28 Cirugía artroscópica Lesiones en cartílago

29 El cartílago de una articulación es muy vulnerable a las lesiones y tiene un bajo potencial de reparación. Este problema tiene una repercusión importante en la medicina deportiva, particularmente en el caso de los atletas profesionales, que tras una lesión buscan que el periodo de recuperación sea el menor posible. El PRGF aplicado en cirugías artroscópicas contribuye a la regeneración acelerada del cartílago, debido en parte al conjunto de factores de crecimiento que liberan al medio local, los cuales además de estimular las actividades biológicas de los condrocitos, inducen la neo-vascularización del tejido*. *Sanchéz M, Azofra J, Anitua E, Andía I, Padilla S, Santisteban J, Mujika I. Plasma rich in growth factors to treat an articular cartilage Avulsion: A Case Report. Med Sci Sports Exer 2003;35:

30 Cirugía artroscópica Reconstrucción del ligamento cruzado anterior

31 En la operación del ligamento cruzado anterior se extrae el ligamento dañado mediante una cirugía artroscópica y se reconstruye la unión con un injerto de tendón en el que se ha inyectado previamente PRGF. La reconstrucción del ligamento cruzado anterior también implica la creación de un túnel a través de la tibia, fresando un túnel ciego en el fémur e insertando un injerto sustitutivo desde un túnel al otro. Rellenando con PRGF el túnel tibial y aplicando el mismo en la cavidad femoral es posible acelerar el crecimiento óseo y potenciar la fijación del injerto. En estas situaciones en las que los pacientes están obligados a esperar largos periodos de tiempo, el uso del PRGF resulta muy útil para acelerar la regeneración de los tejidos y permitir menores tiempos de recuperación. Los efectos del PRGF tienen importantes consecuencias sociales y económicas, ya que los pacientes recuperan antes sus actividades cotidianas. *Sánchez M, Azofra J, Aizpurúa B, Elorriaga R, Anitua E, Andía I. Use of autologous plasma rich in growth factors in Arthroscopic surgery. Cuadernos de Artroscopia 2003;10:12-19.

32 Cirugía ortopédica Cirugía protésica

33 El PRGF es una herramienta terapéutica útil a la hora de formar injertos óseos. Es clínicamente seguro y muestra una elevada tasa de éxito tanto cuando se usa en combinación tanto con hueso autólogo como con hueso alogénico. Una vez que el PRGF se combina con hueso particulado y se activa con PRGF activador da lugar a una estructura de fibrina tridimensional que aglutina las partículas del injerto, traduciéndose en un producto fácilmente manipulable durante la cirugía y de gran adaptación al lugar de la lesión. El PRGF mejora la integración de los componentes protésicos en hueso trabecular, permitiendo su rápida y adecuada oseointegración y consecuentemente mejorando su estabilidad.

34 Cirugía ortopédica Lesiones en huesos largos

35 La falta de unión en una fractura se produce cuando el proceso biológico normal de cicatrización ósea deja de actuar. Esta situación impide la correcta cicatrización de la lesión a no ser que se utilice un tratamiento adicional. La aplicación de injertos mixtos formados por hueso autólogo u homologo y PRGF promueve y acelera la cicatrización ósea. Estudios clínicos recientes demuestran que tras 5-8 meses, todos los pacientes tratados dieron muestras clínicas y radiográficas de una cicatrización completa.

36 Tratamientos con PRGF Tratamientos de úlceras

37 Las ulceraciones de las extremidades inferiores son una complicación muy común en un amplio abanico de patologías, teniendo un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes afectados. Datos clínicos demuestran la seguridad y eficacia del PRGF como tratamiento terapéutico para acelerar el proceso de cicatrización de diferentes tipos de úlceras crónicas. En un ensayo clínico realizado, a las 8 semanas de iniciarse el tratamiento con PRGF, el porcentaje de área cicatrizada en el grupo de pacientes tratados con PRGF fue del 73% frente al 21,5% del grupo control sometido al tratamiento convencional*. *Anitua E, Aguirre JJ, Algorta J, Ayerdi E, Cabezas AI, Orive G, Andia I. Effectiveness of autologous preparation rich in growth factors for the treatment of chronic cutaneous ulcers. J Biomed Mater Res B (In press 2007)

38 Tratamientos con PRGF Oftalmología

39 La aplicación del PRGF tanto de forma tópica como en colirio ha demostrado ser un procedimiento fiable, seguro y eficaz para restaurar la superficie epitelial de la cornea*. Se ha comprobado que la aplicación de preparados ricos en factores de crecimiento mejoran los síntomas clínicos en pacientes con síndrome de ojo seco sin que se aprecien efectos adversos significativos. El PRGF mejora la hiperemia conjuntival y promueve la rápida cicatrización en el caso de úlceras corneales. * Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. The potential impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields. Biomaterials 2007;28:

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41 Investigación y desarrollo en BTI Biotechnology Institute (BTI ) dedica muchos de sus recursos a la investigación y desarrollo de sus productos con el fin de garantizar la bioseguridad y éxito terapéutico de los mismos. Fruto de estos esfuerzos, BTI ha desarrollado y aplicado la técnica del PRGF en diversas situaciones terapéuticas. Además, se han fabricado una gama de implantes dentales de superficie micro-rugosa caracterizados por un diseño de ápice con gran capacidad de avance que minimiza la compresión y el daño en el hueso receptor. La humectación de la superficie de los implantes dentales BTI con PRGF ha dado lugar a la primera superficie bioactivable del mercado, que acelera significativamente la oseointegración del implante, aumentando su estabilidad mecánica. Por ultimo y no menos importante, hemos desarrollado diferentes protocolos clínicos y quirúrgicos que han abierto nuevas vías en disciplinas como la odontología y la implantología oral y en el tratamiento de diversas alteraciones muscoloesqueléticas. Las publicaciones científicas que se recogen en este dossier son el reflejo de la investigación llevada a cabo por BTI a lo largo de los últimos años. Este dossier científico resume algunas de las publicaciones científicas más relevantes y lo hace dividiéndolas en cuatro secciones principales:

42 PRGF: Investigación preclínica Caracterización, cultivos celulares y experimentación animal PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Implantología oral, medicina deportiva, traumatología, medicina vascular, reumatología Implantes dentales BTI Modificaciones de la superficie, biomecánica, supervivencia de los implantes Innovación de protocolos y técnicas quirúrgicas

43 medicina

44 PRGF: Estudios pre-clínicos Anitua E, Andia I, Ardanza B, Nurden P, Nurden AT. Autologous platelets as a source of proteins for healing and tissue regeneration. Thromb Haemost 2004;91:4-15.

45 Este artículo de revisión profundiza en las funciones y características principales de las plaquetas, haciendo especial hincapié en su rol como reservorio de un gran número de factores de crecimiento con potencial terapéutico. Las plaquetas son principalmente conocidas por su papel en el proceso de hemostasia en el cual contribuyen a evitar la perdida de sangre en las zonas vasculares heridas. Para llevar a cabo esta tarea, las plaquetas se adhieren, agregan y forman una superficie precoagulante, provocando la generación de trombina y la formación de fibrina. Las plaquetas tienen almacenados grupos de factores de crecimiento incluyendo, PDGF, TGF-ß y VEGF, al igual que citoquinas y proteínas tales como PF4 y CD40L. A lo largo de este trabajo de revisión, se describe la estructura interna y externa de las plaquetas, tanto en lo que refiere a los receptores transcelulares como a los gránulos intracelulares. Finalmente, se presentan determinados casos en los que las plaquetas juegan un papel biológico fundamental y por lo tanto su uso puede conllevar beneficios terapéuticos significativos, tales como la cirugía ortopédica, la cicatrización de úlceras, la reparación de ligamento y tendón, la cirugía plástica, etc

46 PRGF: Estudios pre-clínicos Anitua E, Andía I, Sanchez M, Azofra J, Zalduendo M, de la Fuente M, Nurden P, Nurden A. Autologous preparations rich in growth factors promote proliferation and induce VEGF and HGF production by human tendon cells in culture. J Orthop Res 2005;23:

47 En estas imágenes se observa la proliferación de tenocitos en PRGF, (c y d) comparándola con controles (b) se observa una proliferación 75 veces superior. En este trabajo de investigación (en el laboratorio) se evaluó el potencial de los factores de crecimiento liberados del PRGF en la regeneración de tendones. Para ello, se midieron los niveles de PDGF, TGFß1, IGF-I, VEGF, HGF y EGF en los sobrenadantes de un preparado rico en plaquetas (PRGF), un preparado pobre (PPP) y un preparado pobre sin activar y se comprobó el efecto de este pool de factores en tenocitos humanos. Estos datos experimentales confirman que el PRGF induce la proliferación de los tenocitos y la síntesis de un potente factor angiogénico como el VEGF y un potente factor anti-fibrótico como el HGF. El conjunto de estos procesos biológicos pueden ser de gran importancia y beneficio para el tratamiento de lesiones tendinosas Los resultados demostraron que los tenocitos proliferaban como respuesta al PRGF y el PPP pero no al PPP sin activar. Además, las células secretaron HGF y VEGF por el efecto del PPP y en mayor medida por el PRGF.

48 PRGF: Estudios pre-clínicos Anitua E, Sanchez M, Nurden AT, Zalduendo M, de la Fuente M, Orive G, Azofra J, Andia I. Autologous fibrin matrices: a potential source of biological mediators that modulate tendon cell activities. J Biomed Mater Res A 2006;77:

49 En este artículo de investigación en animales proponemos el uso de las matrices de fibrina autólogas como estrategia terapéutica para el suministro local de factores de crecimiento en situaciones clínicas que requieran la cicatrización o remodelación de tendones. La revista seleccionada tiene gran difusión en el campo de los biomateriales y la ingeniería de tejidos y cuenta con un factor de impacto cercano a 3. A lo largo del estudio, estudiamos y comparamos la proliferación y la síntesis de colágeno tipo I y factores angiogénicos por parte de tenocitos humanos cultivados en una matriz de PRGF y una matriz pobre en plaquetas. Los resultados demuestran que el PRGF induce una mayor proliferación celular y una mayor síntesis de VEGF (el principal factor angiogénico). Además, los cultivos celulares estimulados con PRGF secretaron HGF (factor anti-fibrótico) y colágeno tipo I al medio. La síntesis del VEGF, pero no la del HGF, fue significativamente mayor cuando las plaquetas estaban presentes dentro de la matriz. Una vez inyectado en ovejas, el PRGF aumentó la densidad celular y promovió la angiogénesis sin que se observaran efectos secundarios ni fibrosis. Estos resultados indican que la administración de PRGF es un procedimiento sencillo y seguro, que puede abrir nuevas vías para promover la cicatrización y remodelado tisular e influir en el proceso de regeneración en situaciones clínicas caracterizadas por una baja capacidad de cicatrización.

50 PRGF: Estudios pre-clínicos Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 2006;5:

51 El presente trabajo es una revisión científica publicada en una revista internacional de factor impacto 8,5. De hecho, es el artículo científico (publicado hasta la fecha en toda la literatura mundial) de mayor impacto que ha abordado las posibilidades terapéuticas de los preparados ricos en plaquetas y más concretamente del PRGF. A lo largo del mismo, se discute el papel de los factores de crecimiento en los procesos de cicatrización y regeneración ósea para entender el potencial terapéutico de las plaquetas y también de los preparados ricos en plaquetas. Con este artículo se pretende que el lector sepa que si bien el PRGF es un tipo de preparado rico en plaquetas, presenta características muy diferentes a otros preparados existentes en el mercado como son la ausencia de serie blanca y de trombina de bovina y una moderada concentración de plaquetas que hacen del PRGF un producto optimizado, estandarizado y de mayor bioseguridad. Finalmente, se enumeran algunas de las más relevantes aplicaciones terapéuticas del PRGF: regeneración de hueso y tejidos blandos, ingeniería de tejidos, terapia celular, ortopedia y otras.

52 PRGF: Estudios pre-clínicos Anitua E, Sanchez M, Nurden AT, Zalduendo M, de la Fuente M, Azofra J, Andia I Reciprocal actions of platelet-secreted TGF-ß1 on the production of VEGF and HGF by human tendon cells. Plastic Reconstruct Surg 2007;119:

53 En este trabajo de laboratorio se estudiaron los efectos del PDGF y TGF-ß1 secretados de las plaquetas presentes en el PRGF sobre tenocitos humanos en cultivo. El principal fin era el de averiguar el rol de estos factores de crecimiento y por lo tanto del PRGF en la regeneración tisular. Así mismo, se comprobó el efecto del PRGF frente al PPP, caracterizado por una reducida presencia de plaquetas y consecuentemente una menor dosis de factores de crecimiento. anuló la de HGF (uno de los principales agentes anti-fibróticos), mientras que el bloqueo del TGFß1 redujo los niveles del VEGF (principal agente angiogénico) aumentando los de HGF. Todo hace pensar que el balance entre TGF-ß1 y el resto de factores puede tener importantes implicaciones terapéuticas en el control de la angiogénesis y la fibrosis. Los resultados demostraron que si bien el PDGF estimula la proliferación celular, el TGF-ß1 actúa como un modulador negativo. La adición de TGFß1 exógeno aumentó la secreción de colágeno y

54 PRGF: Estudios pre-clínicos Nurden AT, Nurden P, Sanchez M, Andia I, Anitua E. Platelets and wound healing. Frontiers in Bioscience (In press 2007).

55 Las plaquetas ayudan a prevenir la pérdida de sangre en lesiones vasculares. Para ello, se adhieren, agregan y forman trombina y una red de fibrina. Un aspecto relevante es la capacidad de las plaquetas de expresar y secretar un gran número de moléculas que promueven la reparación y regeneración tisular y que influyen en múltiples procesos como la angiogénesis, inflamación y respuesta inmune. La adhesión de los factores de crecimiento y proteínas liberados en la red de fibrina permite generar gradientes quimiotácticos que aceleran la migración y diferenciación celular y fomentan la quimiotaxis de células madre. Estas propiedades hacen de las plaquetas células idóneas para su posterior formulación y uso terapéutico. Entre los campos de actuación cabe destacar la implantología oral, la cirugía ortopédica, la reparación de músculo y tendón, el tratamiento de úlceras, la cirugía ocular y cardiaca y un largo etc. Este artículo revisa los mecanismos mediante los cuales las plaquetas ejercen sus efectos en estos procesos.

56 PRGF: Estudios pre-clínicos Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Zalduendo M, de la Fuente M, Azofra J, Andia I. Platelet-released growth factors enhance the secretion of hyaluronic acid and induce hepatocyte growth factor production by synovial fibroblasts from arthritic patients. Rheumatology (In press 2007)

57 Los factores de crecimiento autólogos pueden ser una herramienta terapéutica para el tratamiento de la osteoartrosis. En este estudio nos centramos en la biología sinovial, examinando el efecto del PRGF en diversos aspectos relevantes para la homeostasis de la articulación incluyendo (i) secreción del acido hialurónico (HA); (ii) equilibrio entre la metaloproteinasa-1, -3 y 13 (MMP-1, MMP-3 y MMP-13) y el inhibidor tisular -1 (TIMP-1); y (iii) secreción de los factores proangiogénicos. Para llevar a cabo los ensayos propuestos, se decidió estimular o no las células sinoviales, aisladas de 10 pacientes osteoartríticos con grave osteoartrosis, mediante interleuquinas-1ß y posteriormente con PRGF. Los resultados mostraron que el PRGF potenciaba la secreción basal de HA, pero no modificó el estado catabólico inducido por IL-1ß. Se observó un incremento en la producción de HGF mientras que los niveles de VEGF y TGF-ß1 se mantuvieron invariables. Estos datos avalan la hipótesis de que la administración intra-articular de PRGF podría ser beneficiosa a la hora de restaurar niveles de HA en la articulación e inducir la angiogénesis.

58 PRGF: Estudios pre-clínicos Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. PRGF technology: a biological delivery system of growth factors. Trends Pharmacol. Science. (Submitted 2007)

59 La invitación a la revista Trends in Pharmacological Science, una de las revistas de mayor prestigio en el área de la farmacología y con un factor de impacto cercano a 11, supone todo un reconocimiento al trabajo realizado por el grupo de investigadores de BTI. A lo largo de la revisión se realiza una reflexión acerca del potencial de los factores de crecimiento como herramienta terapéutica para un sinfín de patologías y desórdenes médicos. Asimismo, se discute una de las grandes limitaciones de este campo, como es la correcta formulación y dosificación de los factores de crecimiento, de forma que puedan ser liberados de forma progresiva ajustándose a las necesidades fisiológicas del tejido dañado. El uso de plaquetas como reservorios de factores de crecimiento y la tecnología del PRGF como estrategia encaminada a formular y administrar los factores de crecimiento plaquetarios y plasmáticos han supuesto una revolución en el tratamiento de un gran número de situaciones que demanden una rápida cicatrización y regeneración tisular.

60 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Anitua E. Plasma rich in growth factors: preliminary results of use in the preparation of sites for implants. Int J Oral Maxillofac Implants 1999;14:

61 medicina Es el primer artículo en la literatura científica mundial de la utilización de una preparación rica en plaquetas 100% autóloga. Artículo de referencia en el campo de la odontología e implantología oral citado en más de 70 ocasiones. Primeras evidencias clínicas del potencial terapéutico del PRGF. En el estudio tomaron 20 pacientes sometidos a extracción dental por enfermedad periodontal o fractura vertical. La mitad de los pacientes recibieron PRGF y 5 de ellos pacientes una mezcla de PRGF y hueso autólogo para evitar el colapso tisular. El resto recibió un protocolo control sin PRGF. Los resultados reflejan que la epitelización del grupo con PRGF fue muy buena o excelente y se obtuvo regeneración ósea tanto macroscópica como microscópicamente, formándose un hueso compacto con trabéculas bien organizadas. En el grupo control en cambio se observó tejido conectivo y muy poco hueso maduro. El desarrollo científico y aplicación del PRGF puede introducir numerosas e importantes ventajas en diferentes disciplinas y especialmente en odontología y cirugía oral y maxilofacial. Esto se debe principalmente a la aceleración de la regeneración ósea y la cicatrización más rápida y predecible obtenida tras la aplicación del PRGF.

62 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Anitua E. The use of plasma rich growth factors in oral surgery. Pract Proced Aesthet Dent 2001;13:

63 medicina Esta es una de nuestras primeras contribuciones clínicas, en la que se analizó los efectos potenciales terapéuticos del PRGF en regeneración tisular. En muchas situaciones y desordenes clínicos, el proceso de regeneración por si solo es insuficiente para permitir una completa reparación del tejido tanto blando como óseo. En este artículo se presentan dos casos clínicos en los que el PRGF es empleado directamente en los defectos con el fin de fomentar tanto la regeneración ósea como la regeneración de los tejidos blandos. El protocolo de obtención, manipulación y empleo del PRGF es sencillo, rápido y barato. Los posibles riesgos de bioseguridad se reducen ostensiblemente al evitar el empleo de trombina bovina. En el primero de los casos se realiza una extracción y el defecto se rellena de hueso autólogo y PRGF y posteriormente de fibrina autóloga. En el segundo de los casos se aplica PRGF en un paciente sometido a una elevación de seno. Los resultados obtenidos permitieron en su momento abrir nuevas vías terapéuticas en odontología e implantología oral y reflexionar acerca del potencial de esta estrategia en otras áreas médicas como cirugía oral y maxilofacial, tratamiento de ulceras crónicas, desordenes oculares y especialmente desordenes musculoesqueléticos.

64 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Sánchez M, Azofra J, Anitua E, Andía I, Padilla S, Santisteban J, Mujika I. Plasma Rich in Growth Factors to treat an articular cartilage avulsion: a case report. Med Sci Sports Exer 2003;35(10):

65 medicina El potencial terapéutico del PRGF se atribuye en parte a lenta liberación de factores de crecimiento desde las plaquetas incluidas dentro de la matriz de fibrina, formada tras la adición de PRGF activador. La técnica con PRGF abre nuevas expectativas para la regeneración de tejidos y la rápida recuperación de lesiones y alteraciones en tejidos blandos En este caso clínico se describe el uso del PRGF en cirugía artroscópica de una avulsión del cartílago articular de la rodilla de una futbolista adolescente. Mediante la reinserción artroscópica del cuerpo condral perdido en su cráter y la inyección en la zona de PRGF, se logró acelerar la cicatrización y recuperación del cartílago articular de este paciente cuya prognosis inicial era extremadamente pobre.

66 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Sánchez M, Azofra J, Aizpurúa B, Elorriaga R, Anitua E, Andía I. Use of autologous plasma rich in growth factors in arthroscopic surgery. Cuadernos de Artroscopia 2003;10:12-19.

67 medicina Este artículo describe un nuevo método para la reconstrucción del ligamento cruzado anterior usando el preparado rico en factores de crecimiento (PRGF) durante la cirugía artroscópica. La innovación consiste en tratar dicho injerto tendinoso con PRGF, con el fin de favorecer el proceso de ligamentización del tendón una vez colocado en la articulación. Asimismo se aplica PRGF en los túneles óseos en los que se va a fijar el injerto para favorecer una rápida regeneración del túnel aportando mayor estabilidad mecánica a la fijación del ligamento Para determinar el potencial terapéutico de esta nuevo protocolo quirúrgico con PRGF, se comparó la evolución clínica en dos grupos de pacientes, 50 pacientes tratados mediante la técnica convencional y 50 pacientes a los que se había aplicado PRGF Con el uso del PRGF se redujeron las complicaciones e inflamaciones postoperatorias. Además en el grupo tratado con PRGF se consiguió un remodelado biológico e incorporación del injerto del tendón en el interior del túnel. Asimismo el grupo tratado con PRGF presentaba mayor número de rodillas estables y una mejor consolidación radiográfica de los túneles óseos. Este estudio sugiere que la aplicación de este nuevo procedimiento contribuirá a la mejora de los resultados clínicos.

68 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Sánchez M, Anitua E, Azofra J, Andía I, Padilla S, Mujika I. Comparison of surgically repaired Achilles tendon tears using PRGF. Am J Sports Med 2007;35(2):

69 medicina Se llevó a cabo un estudio caso-control para examinar los efectos beneficiosos del PRGF durante la reconstrucción quirúrgica de roturas del tendón de Aquiles. Se realizó en seis de los atletas una reparación con sutura abierta aplicando PRGF y se comparó retrospectivamente con un grupo de pacientes sometido al procedimiento quirúrgico convencional. Se evaluaron los resultados sobre la base de un rango de movilidad, recuperación funcional y complicaciones a la vez que se valoraba la morfología del tendón mediante ultrasonidos. También se llevó a cabo un estudio descriptivo de laboratorio con el objetivo de caracterizar el PRGF en función del numero de plaquetas y la concentración de los principales factores de crecimiento: IGF-I, TGF-ß1, PDGF-AB, VEGF, HGF y EGF en pacientes afectados por lesiones traumáticas musculoesqueléticas. Los atletas que fueron tratados con PRGF recuperaron el rango de movilidad antes, no mostrando ninguna complicación en la herida y sí en cambio una más rápida recuperación a la hora de correr y retomar las actividades de entrenamiento. La aplicación del PRGF durante reconstrucciones quirúrgicas de tendones presenta nuevas posibilidades para promover la cicatrización y la recuperación funcional.

70 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Anitua E, Sánchez M, Orive G, Andía I. The potential effects of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields. Biomaterials 2007;28:

71 medicina La revista Biomaterials, número nº 1 en el campo de los biomateriales, nos invitó a desarrollar en un LOP (leading opinión paper), los conceptos más significativos y las aplicaciones terapéuticas más interesantes y recientes de la tecnología del PRGF. En este trabajo científico reflexionamos acerca de una de las principales características de la tecnología del PRGF: su enorme versatilidad. El esfuerzo realizado por BTI en diversificar sus opciones terapéuticas ha permitido desarrollar hasta cuatro formulaciones con elevado potencial terapéutico: una formulación líquida el sobrenadante del PRGF: ideal para su uso como colirio o medio de cultivo, una formulación líquida activada del PRGF: empleada para bioactivar la superficie de los implantes dentales BTI, el coágulo o Scaffold de PRGF: ideal para estimular la regeneración ósea en alveolos post-extracción, tratamiento de úlceras, ingeniería de tejidos, y finalmente la fibrina elástica, que debido a sus propiedades homeostáticas es una excelente herramienta para sellar los alveolos postextracción y estimular la epitelización. Esta enorme versatilidad se traduce en numerosas aplicaciones terapéuticas, alguna de las cuales, las más relevantes, resumimos a lo largo del estudio.

72 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Anitua E, Aguirre JJ, Algorta J, Ayerdi E, Cabezas AI, Orive G, Andía I. Effectiveness of autologous preparation-rich in growth factors for the treatment of chronic cutaneous ulcers. J Biomed Mat Res B (In press 2007)

73 medicina En este estudio se evaluó la eficacia y seguridad del plasma rico en factores de crecimiento (PRGF) en el tratamiento de úlceras cutáneas crónicas. Para tal fin, caracterizamos el PRGF de los pacientes determinando el contenido medio en factores de crecimiento (PDGF-AB, TGF-ß1, IGF-I, HGF, VEGF-A y EGF) y diseñamos un ensayo piloto randomizado para comprobar la eficacia del preparado autólogo. El ensayo clínico se realizó en 15 pacientes, asignando aleatoriamente el tratamiento tópico con PRGF o el tratamiento convencional (limpieza de la herida, retirada de restos, tratamiento con gasa humectada en solución salina). Se trataron 14 ulceras (64% ulceras venosas en piernas, 29% ulceras por presión y 7% otras). Tras 8 semanas de estudio, los resultados demostraron que la superficie cicatrizada en los pacientes tratados con PRGF fue significativamente superior (72.94±22.25%) a la del grupo control (21.48±33.56%) (P < 0.05). Estos datos en relación sugieren la mayor eficacia del PRGF respecto al tratamiento convencional en el tratamiento de úlceras cutáneas cronicas.

74 PRGF: Aplicaciones terapéuticas en distintas áreas de la Anitua E, Orive G, Plá R, Román P, Serrano V, Andía I. The effects of PRGF on bone regeneration and on titanium osseointegration in goats: a histologic and histomorphometric study. (Submitted 2007)

75 medicina En este trabajo de investigación realizado en cabras, se estudió tanto el efecto de la aplicación local de PRGF en la regeneración ósea en alvéolos artificiales como el efecto de la humidificación de implantes dentales de titanio con PRGF líquido en su oseointegración. El PRGF se obtuvo de la sangre venosa de 3 cabras y se aplicó ya sea como coágulo o scaffold de PRGF en la regeneración de defectos artificiales o como PRGF líquido en el caso de la humectación de los implantes dentales antes de su inserción. Inicialmente, se rellenaron 12 defectos con PRGF y otros 12 se usaron como control. El análisis histológico tras 8 semanas reveló trabéculas de hueso maduro con osteocitos en su interior en aquellos casos en los que se usó PRGF mientras que las muestras control mostraban principalmente tejido conectivo. Para el segundo conjunto de experimentos, se colocaron 26 implantes (13 humectados con PRGF) en la tibia de las cabras. Los resultados histológicos y histomorfométricos demostraron que el tratamiento superficial de los implantes con PRGF líquido permitía aumentar en un 84.7% el porcentaje de contacto hueso-implante respecto al grupo control, lo que indica claramente el potencial del PRGF en acelerar la oseointegración de los implantes dentales. Estos resultados avalan el uso del PRGF tanto para acelerar la regeneración ósea como para favorecer la oseointegración de los implantes.

76 Implantes dentales BTI Anitua E. Enhancement of osseointegration by generating a dynamic implant surface. J Oral Implant 2006;32:72-76.

77 El plasma rico en factores de crecimiento (PRGF) puede ser usado para incentivar la cicatrización y la regeneración tisular. En este articulo de investigación evaluamos el efecto de cubrir la superficie de titanio con este plasma autólogo con el objetivo de promover la oseointegración del implante. Se examinó mediante ESEM la interacción entre el PRGF y la superficie de los implantes de titanio. Además, se colocaron un total de 23 implantes en la tibia de cabras, la mitad de ellos tras cubrir su superficie y rellenar el alveolo con PRGF mientras que el resto siguiendo un protocolo convencional. Tras 8 semanas se pudo comprobar que el PRGF quedaba adsorbido en la superficie del implante. Por otra parte, los estudios en los animales de experimentación mostraron claramente que la oseointegración mejoraba cuando se usaba el PRGF para humectar la superficie de los implantes. Este trabajo científico demuestra los efectos beficiosos de la primera superficie bioactiva del mercado. De hecho, la bioactivación de la superficie de los implantes permite crear un revestimiento nano-biológico en la superficie de titanio que al mejorar la oseointegración de los implantes, mejora la predictibilidad de los mismos.

78 Implantes dentales BTI Anitua E, Orive G, Aguirre JJ, Andía I. 5 year clinical evaluation of short dental implants placed in posterior areas: a retrospective study. J Periodontology (In press 2007)

79 El objetivo de este estudio fue evaluar la tasa de supervivencia a largo plazo de los implantes cortos de BTI colocados en áreas posteriores y analizar la influencia de diferentes aspectos en la supervivencia de los implantes. Para el presente articulo, se llevo a cabo un estudio de diseño retrospectivo. Se colocaron un total de 532 implantes cortos de BTI a 293 pacientes durante los años 2001 al 2004 en Vitoria, España. Todas los implantes se colocaron por parte de dos experimentados cirujanos y las correspondientes rehabilitaciones las hicieron 3 prostodoncistas. Se analizó cuidadosamente cada fracaso de implante y se estudio los posibles efectos en la supervivencia de variables tales como factores demográficos, aspectos clínicos y aspectos quirúrgicos. La supervivencia global de los implantes cortos fue del 99,2% para el estudio basado en el implante y de 98,7/ para el basado en los pacientes. El periodo promedio de seguimiento fue superior a los 31 meses. Únicamente 2 implantes fracasaron durante el periodo de observación debido a una sobrecarga sobre un voladizo y por una la falta de estabilidad tras colocación del implante en hueso tipo IV. Ninguna de las variables estudiadas resulto estar estadísticamente asociada con el fracaso de los implantes. Los resultados confirman la predictibilidad de los implantes cortos BTI en situaciones limitadas generalmente por la altura de la cresta alveolar.

80 Implantes dentales BTI Anitua E, Orive G, Aguirre JJ, Ardanza B, Andía I. 5-year clinical experience with BTI dental implants: risk factors for implant failure. (Submitted 2007)

81 Este artículo estudia retrospectivamente la supervivencia durante 5 años de 5787 implantes dentales BTI colocados en diferentes localizaciones anatómicas y bajo diferentes procedimientos en más de 1000 pacientes. Con el fin de abordar la supervivencia de los implantes desde una perspectiva más completa se realizó un análisis de los fallos tanto basado en los implantes como en los pacientes. Los resultados demuestran una supervivencia global del 99,2% en el análisis basado en el implante y del 96.4% en el realizado tomando el paciente como referencia. Únicamente se detectaron 28 fracasos (0,48%). La mayoría de los pacientes con implantes fracasados presentan periodontitis crónica. El estudio univariante reflejó que los hábitos tabáquicos, la posición del implante, las fases empleadas y el uso de técnicas especiales están relacionadas estadísticamente con una menor supervivencia de los implantes. El ensayo multivariante, en cambio, solo determinó que las fases (implante colocado en dos fases) y la utilización de técnicas especiales eran factores de riesgo. Estos resultados avalan la seguridad y predictibilidad de los implantes dentales BTI.

82 Implantes dentales BTI Anitua E, Orive G, Andía I. The impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in dentistry and oral and maxillofacial surgery. (Submitted 2007)

83 Este artículo revisa y discute los principales resultados obtenidos con los preparados ricos en plaquetas y más concretamente con el PRGF en odontología y en implantología oral. Inicialmente, se describe el fundamento de la tecnología y el método de obtención de los productos ricos en plaquetas. Un aspecto relevante de este trabajo es el dirigido a describir los diferentes productos ricos en plaquetas existentes en el mercado y cuya composición y propiedades difieren sustancialmente. En este sentido, se discuten las propiedades intrínsecas del PRGF que le hacen diferente a otros plasmas descritos en bibliografía. Entre las principales ventajas del PRGF destacan su proceso de activación mediante cloruro cálcico, la ausencia de células de la serie blanca y una moderada concentración de plaquetas relacionada con un efecto óptimo. Finalmente, se detallan alguno de los principales usos terapéuticos del PRGF y otros productos ricos en plaquetas llevados a cabo por diferentes grupos de investigación en los campos antes mencionados.

84 Innovación de protocolos y técnicas quirúrgicas Anitua E, Carda C, Andia I. A novel drilling procedure and subsequent bone autograft preparation: a technical note. Int J Oral Maxillofac 2007;28:

85 Es el primer artículo científico en el que se estudia la posibilidad de fresar a bajas revoluciones sin inigracion.este artículo científico presenta un nuevo sistema de fresado a bajas revoluciones que permite obtener hueso autólogo de elevada calidad biológica y que tras su combinación con PRGF, servirá de material de injerto para la regeneración ósea en posteriores etapas. La hipótesis de trabajo radicó en comparar el nuevo sistema de fresado, usando fresas especialmente diseñadas para él, con el procedimiento convencional. Se analizaron mediante microscopia óptica y electrónica, las partículas de hueso recuperadas con ambos procedimientos. El análisis histológico y ultraestructural mostró una estructura más conservada y presencia de células vivas en el material ósea obtenido con el fresado a bajas revoluciones, mientras que el hueso logrado con el procedimiento convencional de fresado no alcanzó estas cualidades. El hueso obtenido mediante el nuevo protocolo de fresado se mezcló con PRGF y se empleó posteriormente para rellenar las imperfecciones óseas. Este nuevo protocolo de fresado se ha basado en criterios biológicos, ya que se reduce el daño en el tejido receptor y obtiene una masa de hueso vivo para su uso posterior como injerto en combinación con PRGF.

86 Innovación de protocolos y técnicas quirúrgicas Anitua E, Orive G, Andía I. A novel clinical predictable protocol for the treatment of post-extraction defects. (Submitted 2007)

87 El propósito de este estudio era evaluar la bioseguridad, eficacia y predictibilidad de un nuevo protocolo clínico dirigido a acelerar la cicatrización y regeneración ósea en defectos post-extracción. 14 pacientes recibieron este protocolo basado en procedimientos biológicos (aplicación del PRGF para regenerar los alvéolos, humectación de los implantes con PRGF líquido y sellado de los alvéolos con fibrina autóloga), radiológicos (medida densitométrica con el BTI Scan y mecánicos (medida del torque de inserción) semanas después de la extracción y el tratamiento con PRGF, se obtuvo una densitometría media en el perímetro interior y exterior del alveolo de 519±211 HU y 589±170 HU respectivamente. En ese instante se colocaron los implantes en los defectos regenerados, lográndose un torque medio de inserción de 51±8 Ncm, lo que confirma la elevada estabilidad primaria de todos los implantes. La combinación de procedimientos biológicos y radiológicos con mediciones de la estabilidad primaria de los implantes, constituye un poderoso protocolo que mejorará la condiciones de toma de decisiones durante las terapias dentales.

88 / Sede Central: Filiales: BTI Biotechnology Institute San Antonio, 15. 5º Vitoria (Alava) - ESPAÑA Tel.: Fax: bti.export@bti-implant.es BTI of North America 526 Township Line Road Suite 100 Blue Bell, PA USA Tel.: Fax: Toll Free 1 (866) info@bti-implant.us BTI Deutschland GmbH. Rastatter Str Pforzheim GERMANY Tel: (49) Fax: (49) info@bti-implant.de BTI Implant Italia Srl. Piazzale Piola n Milan ITALIA Tel: (02) Fax: (02) bti.italia@bti-implant.it BTI de México Lope de Vega 117, Col. Chapultepec Morales México DF MEXICO Tel: (52) Fax: (52) bti.mexico@bti-implant.com BTI Biotechnology Institute Portugal R. Pedro Homem de Melo, 55 S/ Porto PORTUGAL Tel: (351) Fax: (351) bti.portugal@sapo.pt CAT Ed1 / Rev0