Antihistamínicos H1 para la urticaria espontánea crónica

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1 Cómo citar la revisión:. Antihistamínicos H1 para la urticaria espontánea crónica (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Issue 11. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes La urticaria espontánea crónica (UEC) se caracteriza por el desarrollo de brotes de ronchas o durezas rojas, protuberantes y que causan picazón sin causa externa identificable. Objetivos Evaluar los efectos de los antihistamínicos H1 para la UEC. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta junio de 2014: registro especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group), CENTRAL (2014, número 5), MEDLINE (desde 1946), EMBASE (desde 1974) ypsycinfo (desde 1806). Se realizaron búsquedas en cinco registros de ensayos y se revisaron los artículos para encontrar referencias a ensayos controlados aleatorios relevantes. Criterios de selección Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios de los antihistamínicos H1 para la UEC. Las intervenciones incluyeron tratamiento único o una combinación de antihistamínicos H1 en comparación con ningún tratamiento (placebo) u otro compuesto farmacológico activo en cualquier dosis. Obtención y análisis de los datos Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por La Colaboración Cochrane. Las medidas de resultado primarias fueron la proporción de participantes con supresión completa de la urticaria: una respuesta buena o excelente, una mejoría del 50% o mayor en las medidas de la calidad de vida y los eventos adversos. Se presentan los cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Resultados principales Se identificaron 73 estudios (9759 participantes); 34 estudios proporcionaron datos para 23 comparaciones. La duración de la intervención fue de hasta dos semanas (corto plazo) o de más de dos semanas y hasta tres meses (plazo intermedio). La cetirizina de 10 mg una vez al día a corto plazo y a plazo intermedio dio lugar a la supresión completa de la urticaria en más participantes en comparación con lo observado con placebo (CR 2,72; IC del 95%: 1,51 a 4,91). Para este mismo resultado, la comparación de desloratadina versus placebo a plazo intermedio (5 mg) (CR 37,00; IC del 95%: 2,31 a 593,70) y a corto plazo (20 mg) (CR 15,97; IC del 95%: 1,04 a 245,04) favoreció a la desloratadina, aunque no se observaron diferencias entre los 5 mg y los 10 mg para el tratamiento a corto plazo. La levocetirizina de 20 mg por día (corto plazo) fue más efectiva para la supresión completa de la urticaria en comparación con placebo (CR 20,87; IC del 95%: 1,37 a 317,60) y la de 5 mg fue efectiva a plazo intermedio (CR 52,88; IC del 95%: 3,31 a 843,81), pero no a corto plazo, y la de 10 mg no fue efectiva a corto plazo. La rupatadina de 10 mg y de 20 mg a plazo intermedio logró una respuesta buena o excelente en comparación con placebo (CR 1,35; IC del 95%: 1,03 a 1,77). La loratadina (10 mg) versus placebo (CR 1,86; IC del 95%: 0,91 a 3,79) y la loratadina (10 mg) versus cetirizina (10 mg) (CR 1,05; IC del 95%: 0,76 a 1,43) para el tratamiento a corto plazo y a plazo intermedio no mostraron una diferencia significativa para la respuesta buena o excelente o para la supresión completa de la urticaria, respectivamente. La loratadina (10 mg) versus desloratadina (5 mg) (plazo intermedio) no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa para la supresión completa de la urticaria (CR 0,91; IC del 95%: 0,78 a 1,06) o para la respuesta buena o excelente (CR 1,04; IC del 95%: 0,64 a 1,71). Para la loratadina (10 mg) versus mizolastina (10 mg) (plazo intermedio), no se observaron diferencias estadísticamente significativas para la supresión completa de la urticaria (CR 0,86; IC del 95%: 0,64 a 1,16) ni para la respuesta buena o excelente (CR 0,88; IC del 95%: 0,55 a 1,42). La loratadina (10 mg) versus emedastina (2 mg) (plazo intermedio) no mostró diferencias estadísticamente significativas para la supresión completa (CR 1,04; IC del 95%: 0,78 a 1,39) o para la respuesta buena o excelente (CR 1,09; IC del 95%: 0,96 a 1,24); la calidad de las pruebas fue moderada para esta comparación. No se observó ninguna diferencia en el tratamiento a corto plazo entre la loratadina (10 mg) y la hidroxizina (25 mg) en cuanto a la supresión completa (CR 1,00; IC del 95%: 0,32 a 3,10). Cuando la desloratadina (5 a 20 mg) se comparó con levocetirizina (5 a 20 mg), la levocetirizina pareció ser la más efectiva (valor de p < 0,02). En una comparación de la fexofenadina versus cetirizina, más participantes en el grupo de cetirizina mostraron la supresión completa de la urticaria (valor de p < 0,001). Los eventos adversos que dieron lugar al retiro no fueron significativamente diferentes en las siguientes comparaciones: cetirizina versus placebo en 10 mg y 20 mg (CR 3,00; IC del 95%: 0,68 a 13,22); desloratadinda 5 mg versus placebo (CR 1,46; IC del 95%: 0,42 a 5,10); loratadina de 10 mg versus mizolastina de 10 mg (CR 0,38; IC del 95%: 0,04 a 3,60); loratadina de 10 mg versus emedastina de 2 mg (CR 1,09; IC del 95%: 0,07 a 17,14); cetirizina de 10 mg versus hidroxizina de 25 mg (CR 0,78; IC del 95%: 0,25 a 2,45); e hidroxizina de 25 mg versus placebo (CR 3,64; IC del 95%: 0,77 a 17,23), todas a plazo intermedio. No se observó ninguna diferencia entre la loratadina de 10 mg versus mizolastina de 10 mg en la proporción de participantes con una mejoría de al menos un 50% en la calidad de vida (CR 3,21; IC del 95%: 0,32 a 32,33). Conclusiones de los autores Aunque los resultados de la revisión indican que en dosis estándar de tratamiento, varios antihistamínicos son efectivos en comparación con placebo, todos los resultados se recopilaron de pocos estudios o, en algunos casos, de los cálculos de estudios únicos. La calidad de las pruebas se vio afectada por el número pequeño de estudios en cada comparación y el tamaño de la muestra pequeño para muchos de los resultados, lo cual dio lugar a la disminución de la calidad de las pruebas por la imprecisión (a menos que se hubiese declarado para cada comparación, la calidad de las pruebas fue baja). Ningún antihistamínico H1 resalta como más efectivo. Se encontró que la cetirizina de 10 mg una vez al día a corto plazo y a plazo intermedio fue efectiva para suprimir completamente la urticaria. Hay pruebas limitadas sobre la administración de desloratadina de 5 mg una vez al día a plazo intermedio y de 20 mg a corto plazo. La levocetirizina de 5 mg a plazo intermedio pero no a corto plazo fue efectiva para la supresión completa. La levocetirizina de 20 mg fue efectiva a corto plazo, aunque la de 10 mg no lo fue. No se observó ninguna diferencia en las tasas de retiros debido a los eventos adversos entre los grupos 2

3 activos y de placebo. Las pruebas sobre la mejoría en la calidad de vida fueron insuficientes. Resumen en términos sencillos Antihistamínicos H1 para la urticaria espontánea crónica Antecedentes La urticaria espontánea crónica (UEC) es un trastorno caracterizado por una erupción cutánea con durezas o ronchas rojas y protuberantes que causan picazón y que aparecen sin razón identificable. Otros nombres incluyen urticaria idiopática crónica o urticaria ordinaria crónica. El término espontánea diferencia este tipo de urticaria de la urticaria inducible o física, debido a que hay factores desencadenantes específicos como el frío o la presión. El término crónica indica que el trastorno se ha prolongado durante al menos seis semanas. La urticaria pueden producir picazón intensa, y la apariencia puede ser desagradable y angustiante para los pacientes. En algunos casos, la urticaria puede ir acompañada por edema más profundo, conocido como angio-edema, que es más común alrededor de los ojos y la boca. Los fármacos antihistamínicos, específicamente los antihistamínicos H1, son la base del tratamiento para la urticaria, aunque controlan el trastorno en lugar de curarlo. Hay muchos antihistamínicos disponibles para comprar sin prescripción, que incluyen nombres comerciales como Clarityn, Piriton, Zirtek, Benadryl y Phenergan (los nombres comerciales pueden diferir según el país). Pregunta de la revisión Qué antihistamínicos H1 son efectivos y seguros para la UEC? Características de los estudios Se incluyeron 73 ensayos controlados aleatorios, con 9759 participantes de todas las edades y se buscó la supresión completa de la urticaria. La duración de la intervención fue de hasta dos semanas (corto plazo) o de más de dos semanas y hasta tres meses (plazo intermedio). Resultados clave Se investigaron los ensayos clínicos en los cuales un tratamiento se comparó con otro o con placebo (comparaciones directas). Se encontró que para el uso general, la administración de 10 mg una vez al día de cetirizina a corto plazo y a plazo intermedio fue efectiva para suprimir completamente la urticaria, aunque no en todos los individuos. Algún beneficio puede asociarse con el uso de desloratadina de 5 mg durante al menos un plazo intermedio y de 20 mg a corto plazo. La levocetirizina de 5 mg fue efectiva para la supresión completa a plazo intermedio, pero no a corto plazo. Una dosis mayor de 20 mg fue efectiva a corto plazo, pero la de 10 mg no lo fue. Los eventos adversos, como la cefalea o la sequedad bucal, son tolerables con la mayoría de los antihistamínicos. Las pruebas son menos claras para la mejoría en la calidad de vida (p.ej., reducción de los trastornos del sueño causados por la picazón, menos angustia por la apariencia de las ronchas) debido a que muchos estudios no consideraron estos temas. No es posible establecer si un antihistamínico funciona mejor que todo el resto, debido a que no hay pruebas directas sobre cada comparación posible entre los tratamientos. Calidad de la evidencia La calidad general de las pruebas encontradas para la mayoría de los resultados fue baja. Se necesitan estudios comparativos adicionales bien diseñados e informados de forma cuidadosa, si se desea determinar el funcionamiento de estos fármacos y si se informan efectos adversos, especialmente durante períodos de hasta varios meses. Antecedentes Descripción de la condición La urticaria es un trastorno caracterizado por la aparición de una erupción cutánea con ronchas rojizas, elevadas, pruriginosas, que empalidecen al aplicar presión. El principal síntoma asociado es el prurito, que puede ser intenso. Aunque las ronchas individuales habitualmente aparecen y desaparecen en un plazo de 24 horas, el trastorno general puede persistir, y pueden presentarse brotes nuevos de ronchas en otras áreas del cuerpo, incluso mientras se resuelven las lesiones originales. En algunos casos, las ronchas van acompañadas de edema más profundo, conocido como angioedema. En el caso de que se produzcan brotes recurrentes de urticaria durante más de seis semanas, el trastorno se conoce como urticaria crónica (para distinguirlo de la urticaria aguda más común, para la cual se identifica una causa más a menudo)(james 2011; Sarbijt 2014). La urticaria espontánea crónica puede ocurrir a cualquier edad (Hellgren 1972). Las publicaciones recientes muestran un predominio mujer-a-hombre de 2:1 (Gaig 2004) con una prevalencia de entre un 0,5% y un 1% (Maurer 2011). Causas Es importante llevar a cabo una anamnesis y una exploración física minuciosas, aunque nunca se identifica una causa subyacente en la mayoría de los individuos con urticaria crónica(grattan 2001; Charlesworth 2002). En dichos casos, el trastorno también ha sido llamado urticaria idiopática crónica. Este término fue reemplazado por urticaria ordinaria crónica para incluir el subgrupo de pacientes que parecen tener una enfermedad autoinmune, con un anticuerpo circulante que puede unirse a los mastocitos, y de ese modo causar la liberación de histamina y la formación de ronchas. Este grupo constituye cerca del 30% de los pacientes con urticaria crónica, aunque dichos individuos tienden a responder de la misma manera al tratamiento que los que presentan urticaria no autoinmune (Hauser 2003). Según el consenso actual debe usarse el término urticaria espontánea crónica (Maurer 2013), el cual describe el comportamiento de la enfermedad en lugar de suponer un grado de conocimiento concreto de su patogenia. Por el contrario, cuando puede identificarse un factor desencadenante de la urticaria, actualmente se prefiere el término inducible. En la práctica, la urticaria espontánea crónica cubre a la población de individuos cuya enfermedad anteriormente era denominada urticaria crónica idiopática u ordinaria. La mayoría de la bibliografía existente emplea estos términos anticuados. Por lo tanto, se consideró apropiado incluir dichos estudios, aunque adhiriéndose al término urticaria espontánea crónica (UEC) en toda la revisión. Impacto La gravedad de la urticaria varía entre los individuos. Algunos de los pacientes con el trastorno presentan varios ataques por día durante muchos meses; otros pueden tener un ataque cada semana o uno por mes. Este trastorno puede ser muy debilitante, en particular si los ataques son frecuentes. La imposibilidad de predecir un ataque y la ausencia de una causa identificable suelen ser fuentes de gran frustración. Históricamente se ha informado que después de diez años, al menos un 20% de los pacientes con urticaria todavía la padecen Champion 1969; Humphreys 1998) y que la mitad de los pacientes con urticaria crónica y angioedema todavía presentan urticaria crónica a los cinco años (Champion 1969). Sin embargo, es poco frecuente que el trastorno sea permanente, y las encuestas recientes 3

4 indican perspectivas mayores de remisión de la enfermedad (Kozel 2001). Descripción de la intervención El objetivo del tratamiento es suprimir la actividad de la urticaria de forma completa. En algunos individuos, sólo puede lograrse la mejoría sintomática al reducir la gravedad y la frecuencia de los ataques. Los antihistamínicos H1 (comúnmente llamados antihistamínicos, que están disponibles sin prescripción para diversas afecciones, incluida la fiebre del heno y las alergias) forman la base del tratamiento y brindan un alivio sintomático a muchos pacientes. Los antihistamínicos H1 más antiguos (o de primera generación; p.ej. hidroxizina) ya no se recomiendan para el uso en la urticaria crónica, debido a que producen más sedación que los antihistamínicos de segunda generación más nuevos (p.ej. cetirizina) y conllevan un riesgo mayor de efectos secundarios como sensación de sequedad en la boca, visión borrosa, cefalea, glaucoma y retención urinaria. Los antihistamínicos pueden tener que administrarse durante períodos prolongados para controlar la enfermedad. Pueden requerirse dosis altas de antihistamínicos H1 para obtener un control suficiente de los síntomas de urticaria. Los efectos adversos de los antihistamínicos H1 varían entre los individuos, y algunos de los pacientes que presentan el trastorno pueden tolerar mejor un antihistamínico que otro (Nolen 1997). La terfenadina y el astemizol se han asociado con arritmias cardíacas (DuBuske 1999) en una proporción pequeña de pacientes y se han retirado del mercado. Los corticosteroides orales tienen una función ocasional como tratamiento de rescate en las exacerbaciones graves de la urticaria crónica. Otros tratamientos para la UEC difícil de controlar incluyen antihistamínicos H2 (también conocidos como antagonistas del receptor de H2, o ARH2) como ranitidina (los mismos no se denominan comúnmente antihistamínicos y se usan generalmente para trastornos estomacales relacionados con la acidez). (Esta clase de fármacos se examinó sistemáticamente en Fedorowicz 2012.) Otras intervenciones incluyen el antagonista de receptores de leucotrienos montelukast, agentes inmunosupresores (p.ej. ciclosporina), regímenes alimentarios y restricción del consumo de alimentos, doxepina y el anticuerpo monoclonal antiinmunoglobulina E (IgE) omalizumab. Por qué es importante realizar esta revisión Los pacientes con urticaria espontánea crónica pueden ser difíciles de tratar. Muchos de los pacientes que presentan el trastorno no responden al tratamiento inicial, y se necesitan guías claras sobre qué antihistamínicos utilizar, los regímenes de dosificación apropiados y las respuestas probables. Debido a que el tratamiento generalmente tiene como finalidad reducir los síntomas y mejorar las vidas de los pacientes con UEC, se buscaron pruebas con respecto a la calidad de vida para que pudiera evaluarse un resultado importante para esta revisión. Se han realizado muchos ensayos controlados aleatorios (ECA) relacionados con la administración de antihistamínicos en pacientes con UEC. Se procuró investigar: si un antihistamínico es superior a otro; si el tratamiento combinado es superior a la monoterapia; si el tratamiento en dosis alta es superior a las dosis estándares; la duración del beneficio de los antihistamínicos H1; los riesgos y los efectos secundarios de los antihistamínicos H1 cuando se los utiliza en el tratamiento de los individuos con urticaria crónica; y los efectos del tratamiento sobre la calidad de vida. Se proporcionó una evaluación del nivel y la calidad de las pruebas actualmente disponibles, y se identificaron áreas que requieren investigación adicional sobre este trastorno importante. Objetivos Evaluar los efectos de los antihistamínicos H1 para la urticaria espontánea crónica (UEC). Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Se incluyeron sólo ECA que evaluaban la efectividad de los antihistamínicos H1 en comparación con placebo u otro tratamiento activo (incluido otro antihistamínico H1) y los que comparaban diferentes dosis. No se incluyeron los estudios de otros diseños. Tipos de participantes Los participantes eran individuos de cualquier edad (niños y adultos) que habían sido diagnosticados clínicamente con UEC. Se excluyeron los siguientes. Participantes con urticaria de una duración menor que seis semanas; Participantes con urticaria compleja inmune (urticaria vasculitis o enfermedad del suero), urticaria papular, angioedema sin ronchas o urticaria de contacto; y Participantes con urticaria predominantemente física o colinérgica, u otra urticaria con un agente causal claramente identificable (p.ej. medicación), y pacientes con síndromes autoinflamatorios (p.ej. síndrome de Muckle-Wells, síndrome de Schnitzler). Tipos de intervenciones Cualquier antihistamínico H1 de primera generación ( sedante ) o de segunda generación ( no sedante ) utilizado actualmente, administrado en cualquier dosis (incluidas las intervenciones tópicas y los ARH2 administrados de forma concomitante). Se excluyeron específicamente los estudios que producirían datos de comparación sólo para la terfenadina y el astemizol, debido a que estos fármacos se han retirado por cuestiones de seguridad. Las intervenciones podían administrarse como único tratamiento o tratamiento combinado. Los comparadores constaron de ningún tratamiento (es decir placebo) u otro compuesto activo. La duración de la intervención se clasificó de la siguiente manera: hasta dos semanas (corto plazo), más de dos semanas y hasta tres meses (medio plazo) y más de tres meses (a largo plazo). Tipos de medida de resultado Medidas de resultado principales Proporción de participantes con supresión completa de la urticaria al recibir antihistamínicos H1. Proporción de participantes con una respuesta buena o excelente a los antihistamínicos H1 al recibir antihistamínicos H1. Proporción de participantes con una mejoría del 50% o mayor en las mediciones de la calidad de vida al recibir antihistamínicos H1. 4

5 Las medidas anteriores se basaron predominantemente en el autoinforme de los participantes debido a la naturaleza transitoria de la urticaria. Se consideraron las evaluaciones de los participantes y de los médicos por separado y en combinación. Medidas de resultado secundarias Eventos adversos graves (es decir, lo suficientemente graves como para requerir interrupción del tratamiento). Eventos adversos leves informados por el participante sin necesidad de interrupción del tratamiento. Proporción de participantes con recaída dentro del mes de la interrupción del tratamiento con antihistamínicos H1. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales Esta revisión incluyó 73 estudios aleatorios con 9759 participantes. Para la inclusión en la revisión, se habría preferido que todos los estudios definieran los criterios de inclusión explícitamente como individuos con urticaria durante un período de al menos seis semanas, con la exclusión de los pacientes con urticaria inducible. Para evitar excluir los estudios múltiples que probablemente eran relevantes, se incluyeron los estudios que establecían con claridad el diagnóstico bajo investigación como urticaria espontánea crónica (o idiopática u ordinaria), cuando no había nada incluido en el documento que lo contradijera. Todos los estudios se realizaron en ámbitos de atención secundaria, que incluyeron hospitales, centros de investigación y centros de dermatología. Los participantes eran adultos o tenían 12 años o más, y la mayoría eran mujeres. Diecisiete estudios consideraron la respuesta a corto plazo al tratamiento de hasta dos semanas de duración, aunque 55 evaluaron la respuesta intermedia (más de dos semanas a tres meses). Un estudio no mencionó la duración del tratamiento o del seguimiento. Ningún estudio consideró una respuesta a largo plazo de tres meses y más. La urticaria espontánea crónica (UEC) puede persistir durante años, y sería útil que los estudios futuros consideren si los tratamientos son efectivos durante un período más largo. Se observó una variación considerable en las intervenciones y los comparadores usados en los estudios incluidos; lo cual limitó el número de análisis que pudieron realizarse. Además, el agrupamiento de los datos no fue factible para la mayoría de las opciones de tratamiento, debido a que los resultados informados no fueron comparables. De las 23 comparaciones que fue posible realizar, diez proporcionaron datos de resultado que pudieron combinarse en los metanálisis. Por lo tanto, la mayoría de las conclusiones se basan en los resultados de los ensayos individuales. Las pruebas indican que algunos antihistamínicos parecen ser más efectivos que el placebo para lograr la supresión completa de la urticaria. Este es el caso de la cetirizina de 10 mg a corto plazo y a medio plazo. La levocetirizina de 20 mg a corto plazo también parece ser efectiva para la supresión completa de la urticaria (Hoxha 2011); sin embargo Hoxha 2011 se ha publicado sólo como un resumen de congreso, y no hubo un informe más extenso o más información disponible en el momento de la redacción de esta revisión. El estudio Nettis 2006 encontró que la levocetirizina de 5 mg presentó considerablemente más probabilidades de dar lugar a la supresión completa de la urticaria durante un período intermedio que Hoxha 2011 durante un período corto. Debido a que esta información se derivó sólo de dos estudios, cada uno con algunos factores que conllevan un riesgo incierto de sesgo, puede ser que la levocetirizina sea más beneficiosa al administrarla durante un período más largo. La rupatadina en el estudio de Gimenez-Arnau 2007 fue efectiva (respuesta buena o excelente) en 10 o 20 mg en comparación con placebo. Sin embargo, no se demostró ninguna diferencia entre las dosis. Los metanálisis que evalúan la respuesta al tratamiento con loratadina de 10 mg indican que su eficacia no fue significativamente diferente de la del placebo a corto o a medio plazo (intervención durante hasta tres meses) para el resultado de respuesta buena o excelente (Belaich 1990; Monroe 1992). Las comparaciones de la desloratadina versus placebo indicaron una posible relación entre la dosis, la duración y la respuesta: Las dosis inferiores (5 mg) con un período más corto de intervención dieron lugar a resultados similares, aunque una duración más larga de una dosis baja (5 mg) o una duración más corta de una dosis mayor (20 mg) dieron lugar a una tasa mayor de supresión completa de la urticaria. En Hoxha 2011, diferentes dosis de desloratadina de 5 a 20 mg se compararon con dosis de levocetirizina de 5 a 20 mg; los investigadores del estudio establecieron la conclusión de que: "el aumento de la dosis hasta cuatro veces en ambos grupos activos fue beneficioso sin comprometer la seguridad. La levocetirizina pareció ser más efectiva que la desloratadina" (valor de p < 0,02). En las comparaciones de más de una intervención activa, no se encontró ninguna diferencia significativa entre la loratadina de 10 mg y la cetirizina de 10 mg a corto o a medio plazo en cuanto a la posibilidad de dar lugar a la supresión completa de la urticaria (Patel 1997; Yin 2003b). De igual manera, para la loratadina de 10 mg versus desloratadina de 5 mg para la supresión completa de la urticaria y para la respuesta buena o excelente, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en un plazo intermedio de la intervención (Gu 2002; Zou 2003). Para la loratadina de 10 mg versus mizolastina de 10 mg, nuevamente en un plazo intermedio de la intervención, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos para la supresión completa de la urticaria y para la respuesta buena o excelente (Guo 2003; Liu 2003; Liu H- N 1990; Yin 2003b). La loratadina de 10 mg versus emedastina de 2 mg (un estudio; n = 161) no mostró diferencias estadísticamente significativas para la supresión completa o la respuesta buena o excelente, o para las pérdidas debido a los efectos adversos (Pons-Guiraud 2006). Se investigó la frecuencia con la que los eventos adversos condujeron al retiro del tratamiento. No se observó ninguna diferencia significativa en la eficacia o los eventos adversos en comparación con placebo a medio plazo para la cetirizina (dosis de 5 a 20 mg) (Breneman 1995; Breneman 1996; Kalivas 1990), desloratadina (5 mg) (Monroe 2003; Nettis 2004; Ring 2001)o hidroxizina (25 mg)(breneman 1996; Kalivas 1990). Para las pérdidas en las comparaciones de dos intervenciones activas, no se observaron diferencias significativas entre la loratadina de 10 mg y la mizolastina de 10 mg(leynadier 2000; Liu 2003),loratadin 10 mg y emedastina 2 mg(pons- Guiraud 2006), la cetirizina de 10 mg y la hidroxizina de 25 mg (Breneman 1996) y la cetirizina de 5 a 25 mg y la hidroxizina de 25 mg (Kalivas 1990). La calidad de vida se evaluó en una comparación de dos ensayos (Guo 2003; Liu 2003), aunque no se observó ninguna diferencia entre la loratadina de 10 mg y la mizolastina de 10 mg en la proporción de participantes con al menos una mejoría del 50% en la calidad de vida. Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia 5

6 Los estudios que cumplieron los criterios de inclusión en esta revisión se realizaron en todo el mundo. Se realizaron búsquedas de forma exhaustiva y se identificaron estudios realizados en muchas poblaciones dispares, incluyendo EE.UU., Australia, varios países de Europa, América del Sur, China, Taiwán y la India. También se buscaron los informes sobre los ensayos clínicos en curso y los datos de los ensayos clínicos completados pero no publicados. Se realizó la traducción de todos los estudios relevantes en idiomas diferentes al inglés, y se extrajeron e incluyeron los datos. La mayoría de los estudios japoneses definieron la UEC como de una duración de cuatro semanas o más, y como estos datos difirieron de la definición más generalmente reconocida de UEC como de una duración de seis semanas o más, no pudieron incluirse. Las pruebas de esta revisión deben ser aplicables a todas las poblaciones en las cuales se utilizan antihistamínicos para el tratamiento de la UEC. Después de la discusión y el consenso, se excluyeron los estudios que comparaban terfenadina y astemizol a menos que otros brazos de comparación del ensayo incluyeran las intervenciones. Estos fármacos ya no están en uso para el tratamiento de la urticaria debido a cuestiones de seguridad. Es interesante señalar que ocho estudios excluyeron a participantes que anteriormente no habían respondido al tratamiento con antihistamínicos. El efecto de dicha exclusión es que no se incluyó a un subgrupo de pacientes con UEC que presentaba menor probabilidad de responder a la intervención. Estos individuos pueden ser los que presentan enfermedades más graves. Lo anterior podría tener un efecto grande sobre la eficacia observada de un antihistamínico en este ensayo, aunque no da lugar a que las comparaciones dentro del ensayo de diferentes antihistamínicos sean completamente inválidas. La duración de la UEC varía entre los individuos, aunque la duración media puede ser prolongada (tres a cinco años), y una proporción pequeña de los pacientes puede presentar UEC por más de 20 años (Demera 2001; Kaplan 2005). Fue desalentador observar que la duración de las intervenciones usadas en los estudios incluidos en esta revisión fue relativamente corta (hasta seis semanas), y no hay datos disponibles a más largo plazo. También habría sido de interés analizar cada estudio en cuanto al prurito, los números de ronchas y el angioedema por separado, debido a que el prurito es un síntoma diferente de las tumefacciones, aunque los dos son mediados por la histamina. Algunas de las licencias de los productos originales para los antihistamínicos clásicos se basaron en la supresión del prurito en lugar de la reducción de la tumefacción. A menudo el prurito es el síntoma más molesto para los pacientes en cuanto al deterioro en la calidad de vida debido a su efecto sobre el sueño y su propensión general a causar malestar. En la práctica clínica, los pacientes pueden referirse a la mejoría en el prurito pero no en las ronchas (o lo contrario) en lugar de ambos, de manera que los efectos del tratamiento idealmente deben informarse por separado en lugar de como una evaluación general de la mejoría. Además, las escalas calificadas por el médico del prurito son una contradicción, debido a que sólo el individuo con el síntoma es el que puede calificarlo. En la revisión, no fue posible considerar el prurito ni el número de ronchas por separado debido a que no todos los estudios incluidos los informaron de forma consistente, y el foco estuvo en la urticaria en lugar de en el angioedema. Hubo renuencia en cuanto a la realización de análisis de subgrupos adicionales debido a que la probabilidad de pruebas de significación con falsos positivos aumenta a medida que se realizan más análisis de subgrupos. Calidad de la evidencia Los estudios incluidos tenían limitaciones metodológicas notables; sólo 12 realizaron la asignación al azar de forma clara y adecuada, y el método de asignación al azar utilizado en el resto fue incierto o en alto riesgo. Sólo cuatro describieron una ocultación adecuada de la asignación; en los estudios restantes, la misma fue incierta o se consideró que confería un alto riesgo de sesgo de selección. El cegamiento de los participantes y del personal fue adecuado en sólo 20 estudios, y el cegamiento de los evaluadores de resultado fue adecuado en 14. Veinte estudios estuvieron en riesgo de sesgo de informe incompleto de los datos de resultado (sesgo de deserción), y 20 estudios estuvieron en riesgo alto de sesgo de informe selectivo. Se detectaron otras fuentes de sesgo incluido el desequilibrio inicial dentro de los grupos y el sesgo potencial de patrocinio o financiamiento de la industria en 55 de los estudios incluidos, aunque el grado en que estos factores pueden haber introducido sesgo fue incierto. Por lo tanto, es importante recalcar que cualquier conclusión que se haya extraído depende de los estudios primarios con grados variables de sesgo. El riesgo de sesgo debe considerarse al interpretar estos resultados (Figura 2), y los hallazgos derivados de los estudios en riesgo alto o incierto de sesgo deben considerarse con cuidado. Aunque se incluyó un gran número de estudios, sólo unos pocos para cada comparación informaron datos de resultado que pudieron incorporarse en los metanálisis. Varios estudios incluyeron un número pequeño de participantes. Se han establecido conclusiones limitadas de los análisis de estudios individuales, o se han presentado los resultados del ensayo de forma narrativa, o se han presentado los resultados de los metanálisis pequeños de hasta tres estudios (p.ej. loratadina versus desloratadina, n = 410 de tres estudios; loratadina versus mizolastina, n = 204 de tres estudios). Algunos estudios revelaron alguna heterogeneidad estadística, p.ej. para la comparación de loratadina versus desloratadina, y de loratadina versus mizolastina. Se proporcionan las razones de la disminución de la calidad del grupo de pruebas para cada comparación en las tablas de Resumen de los hallazgos (Resumen de los hallazgos para la comparación principal; Resumen de los hallazgos 2; Resumen de los hallazgos 3; Resumen de los hallazgos 4; Resumen de los hallazgos 5; Resumen de los hallazgos 6; Resumen de los hallazgos 7; Resumen de los hallazgos 8; Resumen de los hallazgos 9; Resumen de los hallazgos 10; Resumen de los hallazgos 11; Resumen de los hallazgos 12) (como se describe en las notas al pie de cada tabla). En términos generales, la calidad de las pruebas de cada comparación se consideró baja en la mayoría de los estudios o de calidad moderada, lo cual significa que es probable que la investigación adicional tenga una marcada repercusión sobre la confianza en el cálculo del efecto y pueda cambiar el cálculo. Por lo tanto, el grupo de pruebas actual no permite establecer conclusiones consistentes. Sesgos potenciales en el proceso de revisión El riesgo de sesgo se evaluó en todos los estudios. Aunque se solicitaron detalles adicionales de las condiciones del ensayo a los investigadores de los estudios, en muchos casos no fue posible determinar si la asignación al azar y los métodos de ocultación de la asignación fueron adecuados. En general, una alta proporción de los estudios incluidos fue evaluada como de riesgo incierto o alto de sesgo. La mayoría de los ensayos publicados en los últimos 10 años, aunque no todos, aportaron suficiente información para permitir la evaluación completa del riesgo de sesgo. Muchos estudios estuvieron en riesgo alto de sesgo de deserción como resultado de los abandonos y las 6

7 pérdidas durante el seguimiento. Este hecho a menudo podría atribuirse a los participantes que no experimentaron el alivio sintomático en el brazo de placebo de los ensayos. De los 73 estudios incluidos con 9759 participantes asignados al azar, 31 declararon haber sido patrocinados por la industria farmacéutica, y seis mediante subvenciones para investigación u organizaciones sin fines de lucro. No está claro si el patrocinio fue una fuente de sesgo en estos ensayos. Se intentó minimizar el sesgo de publicación al buscar los resultados de los ensayos no publicados. Esta revisión incluyó 73 estudios, de los cuales 35 proporcionan datos de resultados para 23 comparaciones. Por lo tanto, aunque se incluyó un gran número de estudios, la diversidad clínica y la variación en las formas en que se informaron los resultados dieron lugar a sólo unos pocos metanálisis. Aunque se realizaron esfuerzos para minimizar la introducción de sesgo en esta revisión, las intervenciones clínicamente divergentes dieron lugar a intervalos de confianza amplios y a resultados potencialmente imprecisos. No fue posible realizar el análisis de sensibilidad para las medidas de resultados primarias para los estudios en riesgo bajo de sesgo, debido a que los estudios eran demasiado pocos para permitir la evaluación de los resultados de la revisión de esta manera. Aunque las pruebas sobre la cetirizina son algo más consistentes que las de otros antihistamínicos, debe tenerse presente que la cetirizina fue efectiva para suprimir la urticaria de forma completa sólo en algunos participantes. Es posible observar sesgo aquí debido a que la cetirizina ha estado en el mercado durante mucho tiempo y hay más datos disponibles para este agente en comparación con otros fármacos. No fue posible incluir datos de los estudios de los participantes con tipos variados de urticaria debido a que no hubo datos específicos por separado para los participantes con UEC. Aunque algunos estudios de este tipo pueden proporcionar información valiosa, los mismos fueron excluidos debido a que cualquier conclusión derivada de los estudios con poblaciones mixtas puede no ser aplicable a las poblaciones con UEC. La heterogeneidad clínica presente en los estudios incluidos en cuanto a las poblaciones, las intervenciones y los resultados contribuyó a las dificultades con el agrupamiento de los datos del análisis. En algunos casos, los estudios no publicados más pequeños que informaron los resultados que cumplían con los criterios de inclusión contribuyeron con datos a varios metanálisis (p.ej. Hoxha 2011). Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones Kavosh 2011 examinó los antihistamínicos H1 de segunda generación y encontró que los datos limitados sobre las comparaciones de los antihistamínicos dieron lugar a la recomendación del uso de cetirizina con preferencia a la fexofenadina. En esta revisión, el hallazgo principal del estudio clave (Handa 2004) fue que a las cuatro semanas, 27/59 participantes en el grupo de cetirizina presentaron la supresión completa de la urticaria en comparación con 2/57 en el grupo de fexofenadina (valor de p < 0,001). Sin embargo, este resultado se derivó de sólo 116 participantes y no fue posible realizar ningún metanálisis, de manera que el hallazgo puede no ser completamente concluyente. Los hallazgos de esta revisión están ampliamente de acuerdo con los de la revisión Kavosh 2011, que recomendó la administración de levocetirizina con preferencia a la desloratadina. En la revisión opinión, se identificaron dos estudios que compararon estas intervenciones(hoxha 2011; Potter 2009) En Hoxha 2011,los investigadores del estudio concluyeron: "El aumento de la dosis de hasta cuatro veces en ambos grupos activos fue beneficioso sin comprometer la seguridad. La levocetirizina pareció ser más efectiva que la desloratadina" (valor de p < 0,02). Sin embargo, este estudio se publicó sólo como un resumen de congreso, y no fue posible obtener datos del estudio por parte de los investigadores del estudio. Los participantes de Potters 2009 demostraron al menos una buena respuesta luego del tratamiento con levocetirizina de 5 mg y desloratadina de 5 mg. La levocetirizina "... redujo la duración del prurito y las puntuaciones compuestas medias de la UEC en un grado significativamente mayor que la desloratadina durante la primera semana (p = 0,002 y 0,005; respectivamente) y durante todo el estudio (p = 0,009 y p < 0,05; respectivamente)." No fue posible realizar un metanálisis para esta comparación. Otros estudios han investigado el tratamiento con antihistamínicos H1 en dosis mayores que las autorizadas y recomendadas (p.ej. Finn 1999; Nelson 2000; Weller 2013). En esta revisión, un estudio comparó diferentes dosis de fexofenadina, aunque los resultados no cumplieron con los criterios (Nelson 2000). Además, en este ensayo, se excluyó a los participantes que anteriormente no habían respondido al tratamiento con antihistamínicos. Una revisión de Staevska 2010) concluyó que tres estudios clínicos (Hong 2010; Potter 2009; Staevska 2010) sugirió que los antihistamínicos H1, o al menos la desloratadina y la levocetirizina, son efectivos en el tratamiento de la UEC. Sin embargo, se excluyeron Hong 2010 y Staevska 2010 de la revisión, ya que incluyeron a participantes que estaban fuera de los criterios de inclusión. Existe un acuerdo con los autores dechurch 2012 en cuanto a que un estudio multicéntrico independiente podría proporcionar información valiosa acerca de la eficacia relativa de estas intervenciones. Las pruebas actualmente disponibles sobre la administración de dosis mayores de antihistamínicos H1 para la UEC son limitadas, y no hay datos a largo plazo disponibles en ninguno los ensayos. Las Guidelines of the British Association of Dermatologists para el tratamiento de la urticaria(grattan 2007) sugirieron que a los pacientes se les debe ofrecer la elección de al menos dos antihistamínicos H1 no sedantes, y que los beneficios de aumentar la dosis por encima del límite autorizado pueden superar los riesgos, aunque se encontraron pruebas limitadas en los estudios incluidos para apoyar este enfoque. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica Esta revisión ha encontrado pruebas de calidad limitada para establecer la eficacia de los antihistamínicos H1 en comparación con placebo en el tratamiento de la UEC. Se halló que varios antihistamínicos son superiores al placebo en dosis estándar (autorizadas) de tratamiento. Aunque la calidad de las pruebas sobre los eventos adversos fue baja, la dirección de los efectos en la mayoría de los análisis sugiere que los pacientes generalmente encuentran que esta medicación es tolerable. El alivio sintomático se ha demostrado en un grado variable según los diferentes antihistamínicos. Sin embargo, sólo pocos estudios han evaluado sus efectos sobre la calidad de vida en la urticaria. Sobre la base de la recopilación y análisis de los datos, es evidente que no surge un mensaje claro con respecto a si un antihistamínico es mejor que otro. Debido a la calidad de los ensayos y su informe, así como la variación amplia en las comparaciones y las pocas oportunidades de combinar los resultados en los metanálisis, se debe proceder con cautela al proponer algoritmos específicos de tratamiento. En cuanto al uso general, se halló que la cetirizina de 10 mg una vez al día durante un plazo corto y medio fue efectiva para 7

8 suprimir completamente la urticaria. Sin embargo, tres de los cuatro ensayos que compararon este tratamiento con placebo tuvieron factores que se consideraron sugerentes de un riesgo alto de sesgo. Los dos ensayos de la loratadina de 10 mg una vez al día versus placebo fracasaron en demostrar eficacia y también estuvieron en riesgo de sesgo. Sólo dos ensayos compararon estos dos fármacos: No lograron mostrar una diferencia en cuanto a la eficacia, aunque no estaban diseñados para demostrar equivalencia. La cetirizina y la loratadina ofrecen las ventajas de ser económicas y de amplia disponibilidad. Sería razonable considerar la cetirizina como una opción de primera línea. Algunos de los beneficios (para la supresión completa de la urticaria) pueden derivarse del uso de desloratadina de 5 mg una vez al día durante al menos un período intermedio de intervención y de desloratadina de 20 mg a corto plazo. Una vez más, los riesgos de sesgo de los ensayos de este fármaco fueron significativos. La levocetirizina de 5 mg una vez al día a medio plazo parece ser efectiva para lograr la supresión completa de la UEC. Esto se basa en los resultados de sólo tres ensayos. Se consideró que dos de los mismos conllevan un riesgo incierto de sesgo en cada dominio, pero el tercero, aunque pequeño, fue relativamente adecuado en su realización e informe. Las pruebas del beneficio del aumento de la dosis a un techo de 20 mg por día son limitadas. Forma parte de la práctica común el uso de dosis mayores que las autorizadas de diversos antihistamínicos H1, al menos en Europa, cuando las guías lo recomiendan (Zuberbier 2012). Se incluyeron escasos ECA que evaluaron los efectos de lo anterior y encontraron pruebas insuficientes para apoyar la práctica, especialmente durante períodos más largos. Debe aclararse que la dosis máxima autorizada tanto para la cetirizina como para la loratadina es de 10 mg una vez al día, y para la levocetirizina y la desloratadina, 5 mg una vez al día. Aunque se incluyeron ensayos sobre otros fármacos, los datos son demasiado dispersos para permitir conclusiones firmes acerca de su eficacia relativa. Además, escasos ensayos evaluaron combinaciones de antihistamínicos en dosis convencionales o mayores; aunque dicha prescripción ocurre en la práctica clínica, no existe una base sobre la cual realizar recomendaciones. Implicaciones para la investigación Se encontró poca investigación sobre la administración de dosis mayores de antihistamínicos H1 y ningún estudio incluido continuó durante períodos más largos. Muy pocos evaluaron si las respuestas se mantuvieron después de interrumpir la intervención; el trabajo futuro debe considerar estas brechas. Los investigadores del estudio deben proporcionar información acerca de la duración de la urticaria para cada participante antes del ingreso a un ensayo, debido a que es concebible que los pacientes con urticaria que ha persistido por muchos años puedan presentar una respuesta menor al tratamiento que los que presentan urticaria de una duración de sólo seis semanas. Serían bienvenidos los ensayos con dos brazos de tratamiento activo (o más) en lugar de un placebo y que realizaran comparaciones de diferentes dosis durante períodos más largos. Aunque los ensayos que incluyen un placebo producen datos útiles, en particular para los compuestos nuevos, los participantes que reciben placebo pueden encontrar poco beneficio de la participación y parecer tener una probabilidad mayor de retirarse o de no lograr cumplir con el esquema de medicación. Este hecho puede dar lugar a niveles muy altos de abandonos y resultar en dificultades en la interpretación de los resultados del estudio. Es preferible que los ensayos se realicen de forma independiente de la participación de compañías farmacéuticas. Muchos dermatólogos recomiendan dosis mayores no autorizadas de antihistamínicos H1 en los casos difíciles de urticaria. Los estudios futuros deben considerar si lo anterior está justificado en cuanto a la efectividad y la seguridad. En esta revisión, las puntuaciones de los resultados primarios fueron variables para varios de los ensayos, lo cual dificultó la posibilidad de que los revisores extraigan comparaciones directas. Lo anterior sería posible mediante el uso de una puntuación estandarizada de resultados como la Urticaria Activity Score. Este instrumento se recomienda en las guías europeas (Zuberbier 2012) y comprende la suma de escalas de 4 puntos (0-3) para el número de ronchas y el prurito durante un período de 24 horas. En varios estudios, las medidas de resultado no se definieron claramente, y para algunas medidas, no estuvo claro cómo las mejorías en las puntuaciones compuestas realmente se correlacionaron con el alivio sintomático. Por ejemplo, el nivel del prurito probablemente sea mucho más importante para un individuo con urticaria que el tamaño de la roncha más grande. En cuanto al informe de los resultados, se encontró que es más significativo para el médico y el participante si los resultados pueden estar relacionados con los números de individuos que logran una respuesta particular. Por ejemplo, infomar que cinco de cada diez pacientes con UEC lograrán un alivio completo de los síntomas y tres más experimentarán una mejoría mayor a un 50% es más fácil de comprender que informar que un fármaco específico resultará, en promedio, en una reducción de 3 puntos en la puntuación total de los síntomas. El último enfoque a menudo es acompañado por un valor de p < 0,05; aunque la importancia clínica y la amplitud de las respuestas pueden estar menos claras: Hubo alguna mejoría para todos los participantes o se observaron respuestas completas para unos pocos y ninguna respuesta para otros? Se prefieren los resultados claros como el número de participantes que logran la supresión completa de la urticaria, o una reducción del 75% en la gravedad del prurito (que podría equipararse a una buena respuesta). El uso mayor de puntuaciones estandarizadas y validadas de la calidad de vida (CdV) para los participantes del ensayo diagnosticados con este trastorno a menudo incapacitante proporcionaría datos cuantificables para ayudar en las decisiones de tratamiento. Por ejemplo, las puntuaciones de la CdV ayudarían a los investigadores a controlar el cambio en la dosificación o el fármaco, o la cesación del tratamiento. Prácticamente ningún estudio a largo plazo ha considerado el tratamiento y los resultados durante períodos mucho más largos. Los estudios a más largo plazo deben diseñarse para que el grado del alivio de los síntomas desde la perspectiva de los participantes (síntomas, calidad de vida) y la seguridad y la eficacia estén incluidos en el diseño de dichos estudios. Se reconoce que los estudios a largo plazo pueden ser difíciles de realizar por razones que incluyen el gasto y la deserción y menos participantes que permanecen en el estudio durante períodos prolongados. 8