Análisis comparativo mediante simulación de una técnica de optimización de la eficiencia de un hemodializador

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1 Análisis comparativo mediante simulación de una técnica de optimización de la eficiencia de un hemodializador Manuel Prado Grupo de Ingeniería Biomédica, E.S.I., Univ. Sevilla, Laura M. Roa Grupo de Ingeniería Biomédica, Dpto. Ing. Sistemas yautomática, E.S.I., Univ. Sevilla, Resumen Este trabajo presenta los resultados del estudio de una nueva técnica de optimización de la eficiencia de un hemodializador, basada en la recirculación no regenerada del fluido de diálisis, mediante simulación numérica. Se presenta un análisis comparativo entre esta técnica y varios sistemas de alta eficiencia, basados en la conexión en serie o paralelo de dializadores. Los resultados obtenidos sugieren que el sistema presentado es capaz de mejorar de forma efectiva la eficiencia del hemodializador. La técnica propuesta puede ser utilizada junto con otros sistemas de mejora de la eficiencia, orientados a solutos de diferente peso molecular. En particular, el presente trabajo sugiere que es posible mejorar el comportamiento de la técnica desarrollada por Brendolan y col., para optimizar la eficiencia de toxinas urémicas de peso molecular medio, por medio de la nueva técnica presentada. Palabras clave: Eficiencia, hemodializador, aclaramiento, eliminación de urea, simulación digital. INTRODUCCIÓN El aclaramiento de urea normalizado (Kt/V), es el índice más utilizado actualmente para medir la dosis de diálisis aplicada a un paciente con insuficiencia crónica renal terminal (ESRD). Las directrices del National Kidney Foundation (NKF) para la adecuación de la Hemodiálisis () recomiendan un valor mínimo de.2 para el Kt/V (calculado mediante el modelo estándard de un solo pool de la urea) en pacientes sométidos a periódica, 3 veces por semana. La sub-dosificación de la diálisis ha demostrado tener una fuerte y clara relación con el deterioro de la salud a largo plazo en pacientes con ESRD [6]. Por ello, diferentes estudios han intentado definir los pacientes con más riesgo de recibir una dosis inadecuadamente baja de diálisis, y los procedimientos para subsanar esta deficiencia. Leon y Sehgal mostraron recientemente que el porcentaje de pacientes con sub-prescripción se incrementa del 2 %, para pacientes con un volumen de distribución para la urea V T < 35 l, al 42 % para pacientes con V T 50 l [9]. Un reciente estudio retrospectivo en el marco del proyecto HEMO [5], recientemente finalizado, mostró que el valor medio del ekt/v (una variante del Kt/V anterior), computado sobre un total de 278 sesiones de consideradas óptimas, con elevados flujos de sangre y dializante ( = 400 ml/min, = 800 ml/min), grandes dializadores ( m 2 ) y durante más de 4 horas, tres veces a la semana, fue de.6 ± 0.4 [5]; un valor que dista significativamente del valor meta ekt/v =.45 que se estableció en el proyecto HEMO. Las sesiones fueron aplicadas sobre un conjunto de 65 varones en hemodiálisis crónica, con un peso corporal y volumen de distribución promedios de 84.3 ± 6.5 Kg y 50.0 ± 6.7 l. Aunque el valor meta establecido en dicho estudio no es necesario para la población general de pacientes con insuficiencia crónica renal, sometidos a, diferentes estudios han mostrado su interés en la reducción de la morbilidad y mortalidad en ciertos pacientes. La solución a este problema presenta diferentes enfoques. El primero de estos persigue el desarrollo de membranas con eficiencia mejorada, las cuales no son necesariamente de flujo elevado [3]. Esta técnica se encuentra limitada por los elevados flujos de sangre necesarios y el coste. Por otro lado, las terapias convectivas tampoco suponen una solución ya que inciden poco en la mejora del aclaramiento de solutos pequeños como la urea [8]. Un enfoque diferente consiste en el empleo de configuraciones serie o paralelo de dializadores. Estudios experimentales realizados recientemente sobre sistemas de dializadores en serie y paralelo, como los mostrados en la La Fig., han demostrado la capacidad de conseguir incrementos de la dosis en torno al 5 %, para pacientes de peso elevado [6, 8]. El incremento de coste de ambas configuraciones no es elevado si se considera el reuso de las membranas de diálisis, sin embargo en muchos países, como España, no se reusan las membranas.

2 c o c o 2 c o2 (a) /2 /2 2 c o c o2 (b) 2 Qb /2 /2 /2 /2 (c) c o Figura : Diagrama icónico de (a) sistema de diálisis en serie con dializante serie (S), (b) sistema de diálisis en serie con circuito de dializante independiente (BD), y (c) sistema de diálisis en paralelo (P). Como varios estudios recientes confirman, las limitaciones en el incremento de la eficiencia de los actuales dializadores están asociadas en parte a la reducción que se produce en el coeficiente global de transporte de la urea, K 0, al incrementarse el área de la membrana [, ]. Estos estudios han demostrado además que el término K 0 A para la urea crece con el caudal de líquido de diálisis en los hemodializadores comúnmente usados en clínica, pero es esencialmente constante con. El trabajo de Allen y col. fue el primero en describir este fenómeno en dializadores de tubos huecos []. Mediante un estudio in-vitro los autores confirmaron que la resistencia total de transferencia de masa de la urea, R t = /K 0, decrecía con el incremento del caudal de dializante, en las membranas Gambro GFE 9 y GFE 5 (Cuprofan, h= µm, 0 µm de radio interno, A= 0.9 y.5 m 2, respectivamente), para el rango de caudales de dializante = ml/min, siendo = 300 ml/min. La pendiente de reducción de R t fue significativamente mayor en la GFE 5 que en la GFE 9. El valor de R t ( ) fue mayor en la membrana en la GFE 5 que en la GFE 9, siendo la diferencia máxima para = 500 ml/min, posiblemente debido a las mayores irregularidades en el flujo de dializante. Como consecuencia, la eficiencia del hemodializador de mayor área fue bastante menor que lo teóricamente esperado atendiendo al incremento del área. La relación entre K 0 A y ha sido también confirmada in-vivo por varios investigadores. Por ejemplo, Ouseph y col. calcularon el K 0 A de la urea in-vivo para dos dializadores con cuatro combinaciones de flujos dadas por = 300, 400 ml/min y = 500, 800 ml/min, sobre 24 tratamientos (2 sobre cada dializador). Los resultados concordaron con los estudios in-vitro, aunque el incremento de K 0 A fue menor (5.7 %) que el esperado por los estudios previos in-vitro (4.7 %) [5]. Otro estudio clínico reciente [7] concuerda con los resultados anteriores. Como consecuencia, varios investigadores han propuesto el empleo de flujos de dializante mayores con objeto conseguir la adecuación de la. Sin embargo este procedimiento está limitado por el incremento en el coste de la diálisis asociado a los altos valores de necesarios. En este trabajo se presenta el análisis previo de una técnica que permite maximizar la eficiencia del hemodializador aprovechando la dependencia R t ( ), mediante un sistema de recirculación de dializante sin absorbente. En primer lugar, se mostrará un resultado analítico que establece las condiciones de aplicabilidad de la técnica, para pasar posteriormente a presentar los resultados computacionales de la comparación con los sistemas anteriores, por medio de modelos de simulación de parámetros concentrados. 2 MÉTODO El aclaramiento de un sistema de hemodiálisis constituido por un dializador de tubos huecos a contracorriente, con una resistencia global de transporte de urea R t independiente de la posición s a lo largo de la longitud de las fibras, trabajando bajo condiciones estacionarias, con ultrafiltración neta nula y recirculación en el circuito de dializante, tal como el que se presenta en la Fig. 2, puede ser expresada como K d = ε dr s, siendo s el caudal de dializante nuevo incorporado al circuito y ε dr la eficiencia del sistema de diálisis con recirculación así constituido, vista desde el circuito de líquido de diálisis. Bajo las condiciones expresadas, se puede demostrar que ε dr viene dada por la siguiente ecuación: ε dr = ( s e NTU( R) ) + e NTU( R), () donde = s + r es el caudal de dializante total, y r es el caudal de dializante recirculado. El parámetro adimensional NTU=A/ R t = K 0 A/, donde es el caudal de sangre y A es

3 el área de transferencia del dializador. Finalmente R = / es otro parámetro adimensional de gran importancia en el rendimiento de las membranas. c o s c di V t c t r s Figura 2: Diagrama icónico simplificado del sistema de diálisis con recirculación () presentado. Previamente al establecimiento de las condiciones que garantizan la aplicabilidad de la técnica se debe definir la función EAD, como: EAD(, ) = R, (2) e NTU( R) Por otro lado, la relación entre NTU y, se puede expresar de la siguiente forma: NTU = NTU b + INTU b ( ), (3) donde NTU b = A/( Rtl ) es el valor de NTU para =, y INTU b = R tq 2 b /A, donde R t es la pendiente de R t ( ), es un parámetro sin dimensión que controla la variación de NTU con. Bajo las condiciones anteriores, y asumiendo que la relación R t es lineal, como varios investigadores han mostrado en dializadores comerciales [, 2], se puede demostrar que la eficiencia del sistema supera a la del hemodializador, si y solo si se cumple (4), el máximo de EAD,, es menor que el flujo de dializante que minimiza R t (bm ), y Q d < s < Q d, siendo s el caudal de dializante fresco disponible, Q d = min(2, bm ), (2 es el mínimo de EAD), y estando Q d definido por EAD(Q d ) = EAD(Q d ). Los extremos de EAD están garantizados por el cumplimiento de la relación citada (4): NTU b < { si 2 F b (INTU b ) si 2 < INTU b < 0 (4) donde F b (INTU b ) viene dada por F b (INTU b ) = /INTU b /(INTU b + 0.5) INTU 2 b La máxima eficiencia del sistema se producirá para un caudal de diálisis fresco s y un caudal de recirculación r = Q d s. Este resultado ha sido evaluado mediante simulación numérica, a la vez que se ha efectuado la comparación entre la técnica propuesta, y las tres técnicas presentadas en la Fig.. Los resultados se presentan para conjunto de condiciones de operación definidas por los parámetros adimensionales anteriormente definidos. En segundo lugar se ha contrastado la variación de la eficiencia de la urea de un hemodializador simple, con la del mismo hemodializador integrado en el sistema, al modificar el porcentaje de recirculación en el circuito de sangre. La recirculación de una fracción del flujo de sangre ha demostrado su eficiencia en la mejora del aclaramiento de solutos de peso molecular mediano y alto [2], pero sin embargo, puede provocar una reducción del aclaramiento de la urea. Los modelos han sido implementado en Matlab versión RESULTADOS La Fig. 3 muestra los porcentajes de incremento de la eficiencia (de aclaramiento de urea), asociados con la mejor técnica entre, S, BD y P. Las simulaciones han sido realizadas para cuatro valores de s, determinados por el número adimensional R s = /s = 0.5, 0.7, 0.9 and. Se ha supuesto un valor muy bajo para la mínima resistencia de transferencia de urea, R t ( ), es decir, se ha considerado que el hemodializador está limitado por el dializante. Estos resultados indican que los sistemas que mejor optimizan la eficiencia de un hemodializador son el S y. La Fig. 4 muestra como el sistema experimenta una reducción mucho menor de la eficiencia que el hemodializador simple, al aumentar el caudal de recirculación de sangre desde 0 a 740 ml/min, para un caudal de sangre en el acceso, = 260 ml/min. Los resultados están basados en las medidas in-vitro realizadas por Leypoldt y col. sobre un hemodializador F8 de Fresenius T M [2]. 4 DISCUSIÓN Los resultados confirman que es posible conseguir una elevada ganancia en la eficiencia de un hemodializador mediante la recirculación del fluido de diálisis. Estos resultados están ligados a la fiabilidad de los modelos empleados, los cuales están basados en la teoría unidimensional de dializadores, que es ampliamente usada en el área de tecnología de membranas [4]. Estos modelos han sido validados extensamente en condiciones in-vitro, y pueden ser aplicados en la descripción del aclaramiento de

4 3 NTUb Rs = 0.5 Rs = (NTUb=0.) (NTUb=0.) NTUb Rs = 0.9 Rs = S (NTUb=0.) (NTUb=0.) S S S Figura 3: Diagramas sombreados de curvas de nivel mostrando los mayores incrementos de eficiencia conseguidos por alguno de los 4 métodos analizados: S, P, BD and, para las condiciones de trabajo dadas por los valores NTU, y INTU b, con diferentes valores del caudal de dializante fresco. La figura separa las zonas en función del sistema que mayor incremento en la eficiencia consigue. urea en condiciones in-vivo, ajustando adecuadamente K 0 A. Con respecto a la forma en que la técnica afecta al aclaramiento de otros solutos; si estos están controlados también por difusión, debe esperarse igualmente que la resistencia de transferencia de estos se reduzca al incrementar. Esto ha sido verificado para la Creatinina, por Leypoldt y Cheung [0, 2]. De hecho, es esperable que el se comporte mejor con solutos de peso molecular algo mayor que la urea, ya que estos operan en una zona con menor NTU b, al tener un K 0 A menor [3] (ver Fig. 3). Sin embargo, y como desventaja, el valor del flujo de recirculación que maximiza será diferente, y en consecuencia una implementación realista de la técnica implicará la obtención de una función r (t) para una determinada sesión de hemodiálisis. Por otro lado, aunque no mejora el aclaramiento de solutos cuyo aclaramiento no esté controlado por difusión, como ocurre en ciertas membranas con oligopéptidos como la β 2 microglobulina, podría emplearse conjuntamente con técnicas orientadas a mejorar el aclaramiento de estos compuestos, como por ejemplo las hemodiafiltración, o la técnica de Brendolan y col. Un segundo aspecto a tratar se refiere a la man- B Dializador ml/min Figura 4: Variación de la eficiencia difusiva de la urea, con la recirculación de sangre, para un hemodializador F8, y para el sistema sobre el mismo. El caudal de sangre extraído del acceso es Qb = 260 ml/min, y el caudal de dializante fresco, s = 600 ml/min. era en que la implementación pueda tratar problemas como una cierta desviación de la linealidad de R t, variaciones entre los parámetros nominales de los dializadores, especialmente en condiciones in-vivo y errores de medida en los flujos. Se está investigando en una solución basada en la integración de la técnica en un nuevo sistema de teleasistencia renal (VCRS), diseñado para el soporte al paciente crónico renal. Este sistema es capaz de generar una imagen fisiológica de ciertos aspectos

5 del paciente, así como describir el comportamiento de los hemodializadores, integrados con la imagen anterior, a partir de la información monitorizada del paciente [7]. Esta información incluye el conocimiento en tiempo real del producto K 0 A para la urea, por medio de la medición remota de la dializancia iónica [4]. 5 CONCLUSIÓN Los actuales avances en dializadores están reduciendo principalmente la resistencia de las fases de sangre y membrana. Bajo estas condiciones, los resultados obtenidos mediante simulación sugieren que un sistema de diálisis con recirculación del dializante, sin necesidad de regeneración, puede ser una técnica apropiada para optimizar la eficiencia de la diálisis en la eliminación de toxinas urémicas de peso molecular bajo. Se está trabajando actualmente en la implementación experimental del sistema, con objeto de validar los resultados obtenidos mediante simulación. Se requiere más investigación para generalizar el problema de maximización del aclaramiento, obteniendo la función objetivo r (t), antes comentada, así como para realizar una implementación realista en el marco del sistema VCRS, anteriormente citado. Agradecimientos Los autores agradecen a los doctores A. Palma y J.A. Milán, pertenecientes al servicio de Nefrología del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, su soporte y colaboración en los aspectos clínicos del estudio. Referencias [] R. Allen, T.H. Frost, and N.A. Hoenich, (995) The influence of the dialysate flow rate on hollow fiber hemodialyzer performance. Artificial Organs, 9(): [2] A. Brendolan, C. Ronco, C. Crepaldi, L. Bragantini, M. Milan, F. Gastaldon, and G. La Greca (994) Double pass dialysis: a new method of renal replacement in patients with malfunctioning vascular access. Int. J. Artif. Organs, 7(7): [3] W.R. Clark and J.H. Shinaberger, (00) Clinical evaluation of a new high efficiency hemodialyzer: polysynthane. Asaio Journal, 46(3): [4] S. Di Filippo, C. Manzoni, S. Andrulli, G. Pontoriero, C. Dell Oro, V. La Milia, G. Bacchini, M. Crepaldi, M.C. Bigi, and F. Locatelli, (0) How to determine ionic dialysance for the online assessment of delivered dialysis dose. Kidney Int., 59(2): [5] L. Elangovan, C.S. Shinaberger, J.A. Kraut, and J.H. Shinaberger, (0) Hemo equilibrated Kt/V goals are difficult to achieve in large male patients. Asaio Journal, 47(3): [6] Frank A. Gotch, John A. Sargent, and Marcia L. Keen, (00) Whither goest Kt/V? Kidney International, 58(Suppl 76):S3 S8. [7] M. Hauk, M.K. Kuhlmann, W. Riegel, and H. Kohler, (00) In vivo effects of dialysate flow rate on Kt/V in maintenance hemodialysis patients. American Journal of Kidney Diseases, 35():05. [8] I. Ledebo, (998) Principles and practice of hemofiltration and hemodiafiltration. Artificial Organs, 22(): 5. [9] JB Leon and AR Sehgal, (0) Identifying patients at risk for hemodialysis underprescription. Am J Nephrol, 2(3):0 7. [0] J.K. Leypoldt and A.K. Cheung, (0) Increases in mass transfer-area coefficients and urea Kt/V with increasing dialysate flow rate are greater for high-flux dialyzers. American Journal of Kidney Diseases, 38(3): [] J.K. Leypoldt, A.K. Cheung, L.Y. Agodoa, J.T. Daugirdas, T. Greene, and P.R. Keshaviah, (997) Hemodialyzer mass transferarea coefficients for urea increase at high dialysate flow rates. the hemodialysis (hemo) study. Kidney International, 5(6):3 7. [2] John K. Leypoldt and Alfred K. Cheung, (999) Effect of low dialysate flow rate on hemodialyzer mass transfer area coefficients for urea and creatinine. Home Hemodialysis Int., 3. [3] M.V. Mac-Kay, I.P. Fernandez, J. Herrera Carranza, and J. Sancez Burson, (995) An in vitro study of the influence of a drug s molecular weight on its overall (clt), diffusive (cld) and convective (clc) clearance through dialysers. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 6(): [4] Alan S. Michaels, (966) Operating parameters and performance criteria for hemodialyzers and other membrane- separation devices. Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 2:

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