Principios básicos de farmacología

Transcripción

1 Capítulo 24 Principios básicos de farmacología TAE KYUN KIM SHINJU OBARA KEN B. JOHNSON Agradecimientos. Los redactores y el editor desean agradecer a los Dres. Steven L. Shafer, Pamela Flood y Debra A. Schwinn la aportación de un capítulo sobre el mismo tema en la edición previa de este tratado, que ha servido de base para el presente capítulo. P u n t o s c l a v e La farmacocinética describe la relación entre la dosis del fármaco y su concentración en el plasma o en el sitio del efecto del medicamento con el tiempo. Para los fármacos anestésicos, esta relación la rigen los procesos de distribución y eliminación (metabolismo y excreción). El curso temporal de los fármacos administrados por vía intravenosa es una función del volumen de distribución y del aclaramiento. Las estimaciones de los volúmenes de distribución y aclaramiento se describen mediante parámetros farmacocinéticos. Estos parámetros derivan de fórmulas matemáticas ajustadas a las concentraciones plasmáticas o sanguíneas medidas en el tiempo después de la administración de una dosis conocida del fármaco. Las alteraciones en el gasto cardíaco influyen considerablemente en el comportamiento farmacocinético de los fármacos anestésicos en términos de inicio y duración del efecto. La biofase hace referencia al retardo de tiempo entre los cambios en la concentración plasmática y el efecto del fármaco. Representa el tiempo requerido para que el fármaco se difunda desde el plasma al sitio de acción, más el tiempo necesario, una vez que el fármaco se encuentra allí, para provocar un efecto farmacológico. La farmacodinámica describe lo que el fármaco le hace al cuerpo. En particular, esta disciplina describe la relación entre la concentración del fármaco y el efecto farmacológico. La concentración en el sitio del efecto describe una ubicación virtual derivada matemáticamente donde el fármaco anestésico ejerce su efecto. Este enfoque no puede describir un mecanismo de acción del fármaco (p. ej., interacción receptor-fármaco). Un único fármaco anestésico tiene múltiples efectos (es decir, analgesia, depresión respiratoria, pérdida de respuesta a la laringoscopia y cambios en el electroencefalograma) que normalmente ocurren a diferentes concentraciones en el sitio del efecto. El intervalo de concentración donde se producen los cambios en el efecto del fármaco se conoce como rango dinámico. Las concentraciones fuera del rango dinámico no producen muchos cambios en el efecto farmacológico. Los niveles por debajo del rango dinámico son ineficaces, y los que se encuentran por encima de ese rango no proporcionan un efecto adicional. La anestesia es la práctica de las interacciones de los fármacos aplicados. Rara vez las anestesias se componen de un solo medicamento, sino más bien de una combinación de fármacos para conseguir los niveles deseados de hipnosis, analgesia y relajación muscular. Los hipnóticos, los analgésicos y los relajantes musculares interactúan de tal manera que pocas veces un fármaco, cuando se administra en presencia de otros fármacos, se comporta como si se administrara solo. Los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos caracterizan la magnitud y el curso temporal del efecto del fármaco, pero debido a las complejas matemáticas, tienen utilidad clínica limitada. Los avances en la simulación por ordenador han traído esta capacidad hasta el punto de la atención al paciente en tiempo real en forma de monitores de fármacos Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

2 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 591 P u n t o s c l a v e ( cont.) Poblaciones especiales: en la búsqueda de la dosis correcta se consideran muchos aspectos de la demografía y la historia clínica de un paciente. Algunos de estos son: la edad; el hábito corporal; el sexo; la exposición crónica a opioides, benzodiacepinas, o alcohol; la presencia de enfermedad cardíaca, renal, pulmonar o hepática, y el grado de pérdida sanguínea o deshidratación. Algunas características del paciente (p. ej., obesidad y edad) influyen en el comportamiento del anestésico, mientras que otras (uso crónico de opioides, insuficiencia hepática y renal) siguen estando mal descritas. Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los principios básicos de la farmacología son fundamentales para la base de conocimientos de un anestesiólogo. El objetivo de este capítulo es proporcionar una visión general de los principios clave en farmacología clínica utilizados para describir el comportamiento de los fármacos anestésicos. Este capítulo está dividido en tres grandes secciones: los principios farmacocinéticos, los principios farmacodinámicos y la importancia de las características del paciente. La farmacocinética es la relación entre la administración de un fármaco y su concentración en el sitio de acción. Los conceptos básicos son los volúmenes de distribución, el aclaramiento del fármaco, el transporte de los fármacos entre el plasma y los tejidos, y la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas circulantes. La sección sobre farmacocinética introduce tanto los procesos fisiológicos que determinan la farmacocinética como los modelos matemáticos empleados para relacionar la dosis con la concentración. La farmacodinámica es la relación entre la concentración del fármaco y su efecto farmacológico. Rara vez una anestesia se compone de un solo medicamento. De hecho, la mayoría de las anestesias son una combinación de varios fármacos con objetivos específicos en la analgesia, la sedación y la relajación muscular. Esta sección revisa las interacciones farmacodinámicas comunes y cómo influyen sobre el efecto anestésico. La última sección trata brevemente sobre aspectos demográficos del paciente y cómo influyen sobre el comportamiento del anestésico. Cuando se formula un anestésico, es necesario considerar los siguientes factores en la determinación de la dosis correcta: la edad; el hábito corporal; el sexo; la exposición crónica a opioides, benzodiacepinas o alcohol; la presencia de enfermedad cardíaca, pulmonar, renal o hepática y el grado de pérdida sanguínea o deshidratación. Esta sección se centra en el hábito corporal y la edad, ambos conocidos por influir sobre la farmacología de muchos anestésicos y que sirven como excelentes ejemplos de alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS La farmacocinética describe la relación entre la dosis del fármaco y su concentración en el plasma o en el sitio del efecto farmacológico con el tiempo. Los procesos de absorción, distribución y eliminación (metabolismo y excreción) rigen esta relación. La absorción no es pertinente para los fármacos administrados por vía intravenosa, pero sí lo es para todas las otras rutas de administración del fármaco. El curso temporal de los fármacos administrados por vía intravenosa es una función del volumen de distribución y del aclaramiento. Las estimaciones de los volúmenes de distribución y aclaramientos se describen mediante parámetros farmacocinéticos. Los parámetros se derivan de fórmulas matemáticas ajustadas a las concentraciones plasmáticas o sanguíneas medidas en el tiempo después de la administración de una dosis conocida del fármaco. CONCEPTOS FARMACOCINÉTICOS FUNDAMENTALES Volumen de distribución Un modelo demasiado simplificado de la distribución del fármaco en todo el plasma y los tejidos es la dilución de una dosis de fármaco en un depósito de agua. El volumen de distribución (Vd) es el tamaño aparente del depósito requerido para explicar una concentración medida del fármaco en el depósito de agua una vez que el fármaco ha tenido tiempo suficiente para mezclarse completamente dentro de él (fig. 24-1). El volumen de distribución se calcula utilizando la simple relación entre la dosis (p. ej., mg) y la concentración medida (p. ej., mg/l) tal como se presenta en la ecuación 1. Cantidad de dosis Volumen dedistribución = [1] Concentración Con una estimación del volumen del depósito, puede calcularse la concentración del fármaco después de cada dosis en inyección intravenosa rápida. Como el depósito tiene un volumen con independencia de si hay fármaco en él, los volúmenes de distribución en las personas son una propiedad intrínseca, independientemente de si se ha administrado algún fármaco. Los cuerpos humanos no son depósitos de agua. Tan pronto como se inyecta un fármaco, comienza a eliminarse del organismo. Para explicar esto en el esquema presentado en Figura Esquema de un modelo de depósito único de volumen de distribución. El grupo de los puntos azules en la parte superior derecha representa una dosis en inyección intravenosa rápida que, cuando se administra en el depósito de agua, se distribuye de forma uniforme dentro de él.

3 592 PARTE III: Farmacología anestésica Figura Esquema de un modelo de depósito único de eliminación como proceso de primer orden. A los 2 min (panel izquierdo) y a los 4 min (panel derecho) después de una inyección intravenosa rápida de 10 mg de fármaco, las concentraciones del depósito disminuyen de 5 a 2,5 mg/ml. Teniendo en cuenta la eliminación, las estimaciones del volumen de distribución en cada momento de tiempo son ambas de 1 l. Figura Simulación de los cambios en la concentración (panel izquierdo) y en el volumen de distribución (panel derecho) en el tiempo después de una dosis en inyección intravenosa rápida para un modelo de depósito único (un compartimento). El volumen de distribución permanece constante de principio a fin. la figura 24-1, se añade un grifo al depósito para imitar la eliminación del fármaco del cuerpo (fig. 24-2). Utilizando la ecuación 1, la estimación del volumen de distribución sin tener en cuenta la eliminación conduce a estimaciones del volumen de distribución que llegan a ser más grandes que el volumen inicial. Para refinar la definición de volumen de distribución, la cantidad de fármaco que está presente en un momento dado t se divide por las concentraciones en el mismo momento: Cantidad (t) Vd = [2] Concentración (t) Si la eliminación se produce como un proceso de cinética de primer orden (es decir, la eliminación es proporcional a la concentración en ese momento), el volumen de distribución calculado por la ecuación 2 será constante (fig. 24-3; v. también fig. 24-2). Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa, algo de él permanece en el volumen vascular, pero la mayoría del fármaco se distribuye a los tejidos periféricos. Esta distribución se representa a menudo como volúmenes de distribución adicionales (depósitos) conectados a un depósito central (volumen sanguíneo o plasmático). Los volúmenes de distribución periféricos aumentan el volumen de distribución total (fig. 24-4). El esquema de la figura 24-4 presenta los volúmenes plasmático y tisular. El depósito periférico representa la distribución del fármaco en los tejidos periféricos. Puede haber más de un depósito periférico (volumen) para describir mejor la completa disposición del fármaco en el organismo. El tamaño de los volúmenes periféricos representa la solubilidad de un fármaco en el tejido en relación con la sangre o el plasma. Cuanto más soluble es un fármaco en el tejido periférico en relación con la sangre o el plasma, mayores serán los volúmenes de distribución periféricos. Un punto importante ilustrado en la figura 24-4 es que el fármaco no solo se distribuye al depósito periférico y aumenta así el volumen de distribución, sino que también se une al tejido en el depósito. Este proceso reduce aún más la concentración medible en el depósito central. De este modo, el volumen de distribución total puede, incluso, ser mayor que el de dos depósitos añadidos juntos. De hecho, algunos anestésicos tienen volúmenes de distribución enormes (p. ej., el fentanilo tiene un volumen de distribución aparente de 4 l/kg) que son considerablemente mayores que el volumen vascular de un individuo (0,07 l/kg) o el volumen extracelular (0,2 l/kg). Con un depósito adicional, el volumen de distribución ya no permanece constante en el tiempo. Como se ilustra en la Figura Esquema de un modelo de dos depósitos. El volumen de distribución total se compone de la suma de los dos depósitos. La elipse marrón en el volumen periférico representa el tejido que se une a los fármacos. La concentración medida en la sangre o el plasma es de 2,5 mg/ml justo después de una dosis en inyección intravenosa rápida de 10 mg. Utilizando la figura 24-1, esto lleva a un volumen de distribución de 4 l.

4 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 593 Figura Simulación de los cambios de concentración y volumen de distribución aparente en el tiempo después de una dosis en inyección intravenosa rápida para un modelo de dos depósitos (dos compartimentos). Panel izquierdo. Los puntos representan las concentraciones medidas de los fármacos. La línea continua representa una ecuación matemática ajustada a las concentraciones medidas. La línea de puntos representa una extrapolación de la ecuación matemática (es decir, modelo farmacocinético) al tiempo 0. Panel derecho. El volumen de distribución aparente es dependiente del tiempo, con el volumen de distribución inicial mucho más pequeño que el volumen de distribución cerca del estado estacionario. El volumen de distribución aparente de tiempo 0 no es un fiel reflejo del volumen de distribución real. figura 24-5, en el tiempo = 0, el volumen de distribución se estima como 4,3 l, el mismo que el del modelo presentado en la figura 24-3, que tiene solo un depósito. Luego el volumen de distribución aumenta a 48 l en los 10 min siguientes. El aumento es debido a la distribución del fármaco al volumen periférico y a la eliminación una vez que el fármaco está en el organismo. La cantidad de fármaco que se traslada al tejido periférico comúnmente supera la cantidad que es eliminada durante los primeros minutos tras la administración del fármaco. Como ejemplo, considere una simulación de una inyección intravenosa rápida de propofol que traza la acumulación de esta sustancia en los tejidos periféricos y la cantidad eliminada con el tiempo (fig. 24-6). Durante los primeros 4 min, la cantidad distribuida a los tejidos periféricos es mayor que la cantidad eliminada fuera del organismo. Después de 4 min, las cantidades se invierten. Cinética de la interfaz La cinética de la interfaz se refiere a la descripción del comportamiento del fármaco intravenoso inmediatamente después de su administración. La forma en la que el fármaco se desplaza rápidamente desde la sangre a los tejidos periféricos influye directamente sobre la concentración máxima del fármaco en el plasma. Con los modelos compartimentales, un supuesto importante es que un bolo intravenoso se mezcla instantáneamente en el volumen central, con una concentración máxima que se produce en el momento de la inyección sin eliminación o distribución a los tejidos periféricos. Para propósitos de simulación, la concentración inicial y el volumen de distribución en el tiempo = 0 se extrapolan como si la circulación hubiese sido infinitamente rápida. Esto, por supuesto, no es real. Si el fármaco se inyecta en una vena del brazo y la concentración inicial se mide en una arteria radial, el fármaco aparece en la circulación arterial s después de la inyección. El retraso, probablemente, representa el tiempo requerido por el fármaco para pasar a través del volumen venoso de la parte superior del brazo, el corazón, los grandes vasos y la circulación arterial periférica. Modelos más sofisticados (p. ej., modelo de recirculación) 1 explican este retraso y son útiles al caracterizar el comportamiento de un fármaco inmediatamente después de su administración rápida, como con los fármacos de inducción donde son de interés la velocidad del inicio y la duración de la acción (fig. 24-7). Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura Simulación de la acumulación de propofol en los tejidos periféricos (línea azul) y la cantidad acumulada de propofol eliminada (línea naranja) después de una inyección intravenosa rápida de propofol de 2 mg/kg a un hombre de 53 años, 77 kg y 177 cm de altura, usando parámetros de un modelo farmacocinético conocido 1. La palabra fármaco se refiere a propofol en la imagen. Aclaramiento El aclaramiento describe la velocidad de eliminación del fármaco del plasma/sangre. Dos procesos contribuyen al aclaramiento del fármaco: el aclaramiento sistémico (fuera del depósito) y el aclaramiento intercompartimental (entre los depósitos) (fig. 24-8). El aclaramiento sistémico elimina de forma permanente el fármaco del organismo, bien mediante la eliminación de la molécula original o bien transformándola en metabolitos. El aclaramiento intercompartimental traslada el fármaco entre el plasma y los depósitos tisulares periféricos. A modo de aclaración, en este capítulo, las palabras compartimento y depósito son intercambiables. El aclaramiento se define en unidades de flujo, es decir, el volumen completamente aclarado del fármaco por unidad de tiempo (p. ej., l/min). El aclaramiento no debe confundirse con la tasa de eliminación (p. ej., mg/min). Para explicar por qué las tasas de eliminación no caracterizan exactamente el aclaramiento, considere la simulación presentada en la figura Usando el volumen de distribución, la cantidad total de fármaco puede calcularse a cada concentración medida. El cambio de concentración en la ventana de tiempo A es mayor que en la ventana de tiempo B incluso aunque ambas duren

5 594 PARTE III: Farmacología anestésica Figura Modelo de recirculación que representa el gasto cardíaco (GC), los retrasos del tránsito, la captación pulmonar (elementos de retardo V y C) y las vías de mezcla no distributivas (V ND y Cl ND ). Se requiere que todos los componentes dentro del círculo de línea discontinua modelen con precisión el volumen de distribución central. En la mayoría de las situaciones, no se requiere esta complejidad y el enfoque más sencillo de suponer una mezcla instantánea dentro del volumen central es una aproximación adecuada. Cl ND-L, aclaramiento no distributivo lento; Cl ND-R, aclaramiento no distributivo rápido; Cl T-L, aclaramiento tisular lento; Cl T-R, aclaramiento tisular rápido; V ND-L, volumen no distributivo lento; V ND-R, volumen no distributivo rápido; V T-L, volumen tisular lento; V T-R, volumen tisular rápido 2. Figura Esquema de un modelo de dos depósitos que ilustra dos fuentes de eliminación del fármaco desde el depósito central (sangre o plasma): aclaramientos sistémico e intercompartimental. 1 min. Las tasas de eliminación son de 27 y 12 mg/min para las ventanas de tiempo A y B, respectivamente. Son diferentes y ninguna puede usarse como un parámetro para predecir las concentraciones del fármaco cuando se administra otra dosis de él. Debido a esta limitación con la velocidad de eliminación, se desarrolló el aclaramiento, para proporcionar un único número con el que describir la reducción en la concentración del fármaco, que se presenta en la figura Para propósitos de discusión, suponga que la concentración es la fuerza necesaria para empujar el fármaco fuera del depósito de agua. Cuanto más elevada sea la concentración, Figura Simulación de los cambios de concentración de fármacos cuando se administra un fármaco a un modelo de depósito único con eliminación lineal (v. fig. 24-2). Los cambios de concentración para dos ventanas de tiempo están marcados con líneas diagonales de 1 a 2 min (ventana de tiempo A) y de 3 a 4 min (ventana de tiempo B), respectivamente. Las concentraciones (CON) al principio y al final de cada ventana de tiempo se utilizan para calcular la cantidad (C) de fármaco que se elimina (v. texto). Vd, volumen de distribución. mayor será la cantidad de fármaco eliminado. Para estandarizar la tasa de eliminación, la cantidad eliminada del fármaco se ajusta a la escala de la concentración. Por ejemplo, la tasa de eliminación en la ventana de tiempo A (27 mg/min) ajustada a la escala de la concentración media durante la ventana de tiempo (15 mg/ml) es 0, mg/min/mg/l. La reducción de las unidades da 0,002 l/min. La normalización de la tasa de eliminación en la ventana de tiempo B a la concentración da el mismo resultado que A. Si el intervalo de tiempo se estrecha de modo que la ventana de tiempo se aproxime a cero, la definición de aclaramiento se convierte en: da Aclaramiento = dt [3] C(t) donde da/dt es la tasa de la eliminación del fármaco en el tiempo dado y C(t) es la concentración correspondiente al tiempo. Reorganizando la ecuación 3 e integrando el numerador y el denominador, la siguiente relación se mantiene: Aclaramiento = da 0 0 C(t)dt porque el término 0 da es igual a la cantidad total de fármaco eliminado, y el término 0 C(t)dt es el área bajo la curva (ABC), luego puede derivarse la siguiente ecuación: Aclaramiento = Dosis ABC Con infusiones prolongadas, las concentraciones de fármaco alcanzan una condición de estado estacionario donde la tasa de eliminación del fármaco (da/dt) está en equilibrio con la velocidad de su administración. El aclaramiento en una condición de estado estacionario puede obtenerse usando la ecuación 3 de la siguiente forma: Aclaramiento = [4] [5] Tasa de infusión [6] C ee

6 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 595 donde C ee es la concentración plasmática en el estado estacionario. Modelo fisiológico para el aclaramiento En la figura se ilustra la extracción del fármaco por los órganos metabólicos. Este modelo contiene un sistema de órganos metabólicos responsables de la eliminación del fármaco. De acuerdo con el balance de masa, la velocidad a la que el fármaco fluye fuera (salida) de los órganos metabólicos es la velocidad a la que el fármaco fluye dentro (entrada) de ellos, menos la tasa metabólica. La tasa de eliminación (da/dt) puede expresarse como Q (C e C s ). Reorganizando C(t) en la ecuación 3 con el aclaramiento de C e, el aclaramiento en la ecuación 3 puede expresarse como ( ) Aclaramiento = Q C C e C donde Q es el flujo sanguíneo a los órganos metabólicos, C e es la concentración del fármaco suministrado a los órganos metabólicos y C s es la concentración del fármaco que sale de los órganos metabólicos. La fracción del fármaco afluente extraída por los órganos es C C e s. A esto se le Ce denomina cociente de extracción (CE). El aclaramiento puede estimarse como el flujo sanguíneo de los órganos multiplicado por el RE. La ecuación 7 puede simplificarse a ( ) Aclaramiento Q C C e = C e s e Q C C e = C s e s [7] = Q CE [8] El aclaramiento total es la suma de cada aclaramiento por los órganos metabólicos tales como el hígado, el riñón y otros tejidos. El aclaramiento hepático ha sido bien caracterizado. Por ejemplo, la relación entre el aclaramiento, el flujo sanguíneo hepático y el cociente de extracción se presenta en la figura Para los fármacos con un cociente de extracción de casi 1 (p. ej., propofol), un cambio en el flujo sanguíneo hepático produce un cambio casi proporcional en el aclaramiento. Para los fármacos con un cociente de extracción bajo (p. ej., alfentanilo), el aclaramiento es casi independiente de la velocidad del flujo sanguíneo hepático. Si casi el 100% del fármaco es extraído por el hígado, esto implica que este órgano tiene una gran capacidad metabólica para el fármaco. En este caso, el paso limitante de velocidad en el metabolismo es el flujo del fármaco al hígado, y tales fármacos se dice que son de «flujo limitado». Como consecuencia, cualquier reducción en el flujo sanguíneo hepático, debida a los efectos circulatorios de los anestésicos o a cambios en los volúmenes circulatorios en caso de hemorragia perioperatoria u otras situaciones de pérdida excesiva de líquidos, puede esperarse que reduzca el aclaramiento del fármaco dependiente del hígado. Sin embargo, cambios moderados en la función metabólica hepática per se tendrán escaso impacto sobre el aclaramiento, porque la capacidad metabólica hepática es abrumadoramente superior a la demanda. Para muchos fármacos (p. ej., alfentanilo), el cociente de extracción es considerablemente menor de 1. Para estos fármacos, el aclaramiento está limitado por la capacidad del hígado para absorber y metabolizar el fármaco. Estos fármacos se dice que son de «capacidad limitada». El aclaramiento cambiará en respuesta a cualquier cambio en la capacidad del hígado para metabolizar tales fármacos, como podría ser el producido por una enfermedad hepática o una inducción enzimática. Sin embargo, los cambios en el flujo sanguíneo del hígado producidos por el tratamiento anestésico u otros cambios en la circulación visceral habitualmente tienen escasa influencia sobre el aclaramiento, porque el hígado maneja solo una parte del fármaco que pasa a través de él. Biotransformación hepática La mayoría de los fármacos anestésicos son eliminados por biotransformación hepática. Las rutas sintéticas para la biotransformación son tratadas con detalle en muchos textos de bioquímica. Brevemente, el hígado metaboliza los fármacos mediante oxidación, reducción, hidrólisis o conjugación. La oxidación y la reducción tienen lugar en el sistema del Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura Esquema de la extracción del fármaco. Q indica el flujo sanguíneo. C e y C s señalan las concentraciones de los fármacos presentados y que abandonan los órganos metabólicos. La letra A (del inglés amount) representa la cantidad de fármaco, y da/dt es la tasa de eliminación del fármaco. Figura Relación entre el flujo sanguíneo hepático (Q), el aclaramiento y el cociente de extracción. Para fármacos con un alto cociente de extracción, el aclaramiento es casi idéntico al flujo sanguíneo hepático. Para fármacos con un bajo cociente de extracción, los cambios en el flujo sanguíneo hepático casi no tienen efecto sobre el aclaramiento 3.

7 596 PARTE III: Farmacología anestésica citocromo P450. Estas enzimas pueden ser inducidas por la exposición a determinados fármacos (p. ej., hierba de san Juan) y aumentar la capacidad metabólica intrínseca del hígado. Otros fármacos, o una enfermedad hepática, pueden inhibir estas enzimas (p. ej., algunos antagonistas del calcio y algunos antibióticos). Las rutas del metabolismo oxidativo comprenden la hidroxilación, la desalquilación, la desaminación, la desulfuración, la epoxidación y la deshalogenación. La conjugación y la hidrólisis a menudo ocurren fuera del sistema P450, aunque la glucuronidación también involucra al sistema P450. El efecto de la conjugación es transformar las moléculas hidrófobas en moléculas hidrosolubles mediante la adición de grupos polares y hacer así que los metabolitos sean más fáciles de excretar a través de los riñones. Los metabolitos generados por el hígado son generalmente inactivos, aunque algunos fármacos (p. ej., morfina, midazolam) tienen metabolitos que son tan potentes como el fármaco original. En todas estas vías puede producirse un polimorfismo genético, y esto explica parte de la variabilidad en el aclaramiento en la población. Metabolismo extrahepático Aunque la mayoría de los fármacos anestésicos se eliminan por metabolismo hepático, el remifentanilo, la succinilcolina y el esmolol se eliminan del plasma y los tejidos por hidrólisis de ésteres, y el pancuronio, por vía renal. La relación entre metabolismo y aclaramiento es compleja. La siguiente exploración de esta relación supondrá el metabolismo hepático, aunque los principios son los mismos para el metabolismo del fármaco en cualquier tejido. La tasa de metabolismo para la mayoría de los fármacos anestésicos es proporcional a la concentración del fármaco distribuido a través de la circulación al hígado. Como se mostró anteriormente, esto significa que el aclaramiento metabólico suele ser constante e independiente de la dosis. Modelos farmacocinéticos fisiológicos Es posible analizar volúmenes y aclaramientos para cada órgano del cuerpo y construir modelos de farmacocinética mediante el ensamblaje de los modelos de órganos en modelos fisiológica y anatómicamente exactos de todo el animal 4. Los modelos que trabajan con tejidos individuales son matemáticamente engorrosos y no ofrecen una mejor predicción de la concentración plasmática del fármaco que los modelos que agrupan los tejidos en unos compartimentos. Si el objetivo es determinar cómo administrar los fármacos para obtener sus concentraciones plasmáticas terapéuticas, todo lo que se necesita es relacionar matemáticamente la dosis con la concentración plasmática. Para este propósito, los modelos compartimentales convencionales suelen ser adecuados. Modelos farmacocinéticos compartimentales Los modelos compartimentales se construyen sobre los mismos conceptos básicos que los modelos fisiológicos, pero con simplificaciones. El modelo de un compartimento que se observa en la figura contiene un único volumen y un único aclaramiento, como si los humanos estuvieran hechos como depósitos. Para los fármacos anestésicos, los cuerpos humanos se asemejan a varios depósitos conectados por tuberías. Estos son habitualmente modelados por modelos de dos o tres compartimentos, también mostrados en la figura El volumen colocado a la derecha en el modelo de dos compartimentos y en el centro del modelo de tres compartimentos es el volumen central. Los otros volúmenes son volúmenes periféricos. La suma de todos los volúmenes es el volumen de distribución en estado estacionario (Vd ee ). El aclaramiento en el que el compartimento Figura Modelos mamilares de uno, dos y tres compartimentos. central se deja para el exterior es el aclaramiento central o metabólico. Los aclaramientos entre el compartimento central y los compartimentos periféricos son los aclaramientos intercompartimentales. Modelos multicompartimentales Con el tiempo, las concentraciones plasmáticas observadas después de una inyección intravenosa rápida se asemejan a la curva de la figura Esta curva tiene las características comunes a la mayoría de los fármacos cuando se administran mediante un bolo. En primer lugar, las concentraciones disminuyen de forma continua en el tiempo. En segundo lugar, la tasa de descenso es inicialmente pronunciada, pero de forma continua se hace menos inclinada, hasta que alcanza una parte que es semilogarítmica. Figura Modelo hidráulico de la farmacocinética del fentanilo. El fármaco se administra en el depósito central, desde el que puede distribuirse en dos depósitos periféricos o eliminarse. El volumen de los depósitos es proporcional a los volúmenes de distribución. El área de sección transversal de las tuberías es proporcional al aclaramiento 5.

8 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 597 Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Para muchos fármacos, se pueden distinguir tres fases distintas, como se ilustra en la figura Una fase de distribución rápida (línea azul) comienza inmediatamente después de la inyección intravenosa rápida. El movimiento muy veloz del fármaco desde el plasma a los tejidos rápidamente equilibrados caracteriza a esta fase. Con frecuencia, existe una segunda fase de distribución lenta (línea roja), que se caracteriza por el movimiento del fármaco a los tejidos equilibrados más lentamente y el regreso del fármaco al plasma desde los tejidos equilibrados más rápidamente. La fase terminal (línea verde) es una línea recta cuando se representa en un gráfico semilogarítmico. A menudo esta fase se denomina fase de eliminación, porque el principal mecanismo para la disminución de la concentración del fármaco durante la fase terminal es la eliminación de este del organismo. La característica distintiva de la fase de eliminación terminal es que la concentración plasmática es inferior a las concentraciones tisulares, y la proporción relativa del fármaco en el plasma y los volúmenes de distribución periféricos permanecen constantes. Durante esta fase terminal, el fármaco regresa de los volúmenes de distribución rápidos y lentos al plasma y es eliminado de este, de forma permanente, por metabolismo o excreción. La presencia de tres fases distintas tras la inyección intravenosa rápida es una característica definitoria de un modelo tricompartimental de los mamíferos 5. En este modelo, existen tres depósitos, que corresponden (de izquierda a derecha) al compartimento periférico lentamente equilibrado, al compartimento central (el plasma, en el que se inyecta el fármaco) y al compartimento periférico rápidamente equilibrado. Las tuberías horizontales representan el aclaramiento intercompartimental o aclaramiento metabólico (para la tubería que drena en la figura 24-13). Los volúmenes de cada depósito corresponden con los volúmenes de los compartimentos para el fentanilo. Las áreas de sección transversal de las tuberías se correlacionan con el aclaramiento sistémico del fentanilo y el intercompartimental. La altura del agua en cada depósito corresponde a la concentración del fármaco. Mediante la utilización de este modelo hidráulico, podemos seguir los procesos que disminuyen la concentración del fármaco con el tiempo tras la inyección intravenosa rápida. Inicialmente, el fármaco fluye desde el compartimento central a ambos compartimentos periféricos a través del aclaramiento intercompartimental y completamente fuera del modelo a través del aclaramiento metabólico. Dado que existen tres lugares a los que va el fármaco, la concentración en el compartimento central disminuye muy rápidamente. En la transición entre las líneas azul y roja, se produce un cambio en el papel del compartimento más rápidamente equilibrado. En esta transición, la concentración en el compartimento central cae por debajo de la concentración en el compartimento rápidamente equilibrado, y la dirección del flujo entre ellos se invierte. Después de esta transición (línea roja), el fármaco en el plasma solo tiene dos lugares donde ir: al compartimento lentamente equilibrado o hacia fuera a través de la tubería de drenaje. Estos procesos se compensan parcialmente por el retorno del fármaco al plasma desde el compartimento rápidamente equilibrado. El efecto neto es que una vez que el compartimento rápidamente equilibrado ha llegado al equilibrio, la concentración en el compartimento central cae mucho más lentamente que antes. Una vez que la concentración en el compartimento central cae por debajo de la de los compartimentos rápida y lentamente equilibrados (línea verde), el único método para disminuir la concentración plasmática es el aclaramiento metabólico, la tubería de drenaje. El regreso del fármaco desde ambos compartimentos periféricos al compartimento central frena en gran medida la velocidad de descenso de la concentración del fármaco en el plasma. Las curvas que disminuyen de manera continua con el tiempo, con una inclinación continuamente creciente (es decir, las curvas que se parecen a la fig ), pueden describirse por una suma de exponenciales negativos. En farmacocinética, una forma de indicar esta suma de exponenciales es decir que la concentración plasmática con el tiempo es t t t C(t) = Ae + Be + Ce donde t es el tiempo desde el bolo, C(t) es la concentración del fármaco después de una dosis intravenosa rápida, y A, a, B, b, C y g son parámetros de un modelo farmacocinético. A, B y C se denominan coeficientes, mientras que a, b y g se denominan exponentes. Tras una inyección intravenosa rápida, los seis parámetros de la ecuación 9 serán mayores de 0. La principal razón de que se utilicen las ecuaciones multiexponenciales es que describen las concentraciones plasmáticas observadas después de la inyección intravenosa rápida, a excepción de la especificación errónea en los primeros minutos mencionados previamente. Los modelos farmacocinéticos compartimentales son estrictamente empíricos. Los modelos no tienen correlatos anatómicos. Se basan únicamente en ecuaciones ajustadas a las concentraciones plasmáticas medidas después de una dosis conocida. Los modelos cinéticos se transforman en modelos que caracterizan los cambios de concentración con el tiempo en términos de volúmenes y aclaramientos. Aunque más intuitivos, estos modelos no tienen correlatos fisiológicos. A menudo se atribuye una especial importancia al exponente más pequeño. Este exponente determina la inclinación de la parte semilogarítmica final de la curva. Cuando la literatura médica se refiere a la vida media de un fármaco, a menos que se indique lo contrario, la vida media será la vida media terminal. Sin embargo, la vida media terminal para fármacos con más de un término exponencial es casi imposible de interpretar. La vida media terminal establece un límite superior en el tiempo requerido para que las concentraciones disminuyan el 50% tras la administración del fármaco. Por lo general, el tiempo necesario para una disminución del 50% será mucho más rápido que el límite superior. Parte de la continua popularidad de los modelos farmacocinéticos compartimentales es que se pueden transformar de una forma exponencial poco intuitiva a una forma compartimental más intuitiva, como se muestra en la figura Las constantes de microvelocidad, expresadas como k ij, definen la velocidad de la transferencia del fármaco desde el compartimento i al compartimento j. El compartimento 0 es el compartimento fuera del modelo, por lo que k 10 es la constante de microvelocidad para los procesos que actúan a través del metabolismo o la eliminación que de manera irreversible eliminan el fármaco del compartimento central (análogo a k para el modelo de un compartimento). Las constantes intercompartimentales de microvelocidad (k 12, k 21, etc.) describen el movimiento del fármaco entre los compartimentos central y periférico. Cada compartimento periférico tiene al menos dos constantes de microvelocidad, una para la entrada del fármaco y otra para la salida del fármaco. Las constantes de microvelocidad para los modelos de dos y tres compartimentos pueden verse en la figura α β γ [9] Cinética de back-end Utilizando estimaciones del volumen de distribución y del aclaramiento, la cinética de back-end es una herramienta útil para describir el comportamiento de los fármacos intravenosos cuando se administran como infusiones continuas. La cinética

9 598 PARTE III: Farmacología anestésica Figura Simulación de los tiempos de decremento para una infusión controlada por objetivo fijada para mantener un objetivo de concentración de propofol de 4 m/ml durante 30, 60 y 120 min. Una vez que se termina, el tiempo requerido para alcanzar 0,5 mg/ml fue de 30, 40 y 65 min para cada infusión, respectivamente. Las simulaciones de los tiempos de decremento utilizaron un modelo farmacocinético publicado 1. de back-end proporciona descriptores de cómo las concentraciones plasmáticas del fármaco disminuyen una vez que se termina una infusión continua. Un ejemplo es el tiempo de decremento, que predice el tiempo requerido para alcanzar una cierta concentración plasmática una vez que se termina la infusión. Los tiempos de decremento son una función de la duración de la infusión. Considere el ejemplo de los tiempos de decremento para un conjunto de infusiones continuas controladas por objetivo (fig ). En esta simulación, la infusión de propofol controlada por objetivo se fija para mantener una concentración de 4 mg/ml durante 30, 60 y 120 min. Una vez que se detiene la infusión, se estima el tiempo necesario para alcanzar 0,5 mg/ml. Como se ilustra, cuanto más duradera sea la infusión, mayor será el tiempo necesario para alcanzar 0,5 mg/ml. Este ejemplo demuestra cómo los fármacos se acumulan en los tejidos periféricos con infusiones prolongadas. Esta acumulación prolonga el tiempo de decremento. Otro uso de los tiempos de decremento es una herramienta para comparar fármacos dentro de una clase de fármacos (p. ej., opioides). Como un comparador, se presentan gráficos de los tiempos de decremento como una función de la duración de la infusión. Cuando se utiliza esta vía, los tiempos de decremento se determinan como el tiempo requerido para alcanzar un porcentaje del objetivo de la concentración justo antes de la terminación de una infusión continua. En la figura se presentan ejemplos Figura Tiempos de decremento del 50 y del 80% para sedantes (lado izquierdo) y opioides (lado derecho) seleccionados. El eje vertical se refiere al tiempo requerido para alcanzar el tiempo de decremento deseado. Los ejes horizontales se refieren a la duración de la infusión. Las simulaciones de los tiempos de decremento utilizaron modelos farmacocinéticos publicados para cada sedante y analgésico 1,6-10.

10 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 599 de tiempos de decremento del 50 y del 80% para opioides y sedantes seleccionados. Debemos señalar que, para las infusiones más cortas, los tiempos de decremento son similares para ambas clases de anestésicos. Una vez que la duración de la infusión sobrepasa las 2 h, los tiempos de decremento varían considerablemente. Un tiempo de decremento popular es el tiempo de decremento del 50%, también conocido como la vida media sensible al contexto 6. El término sensible al contexto se refiere a la duración de la infusión. El término vida media se refiere al tiempo de decremento del 50%. Biofase La biofase se refiere al retardo de tiempo entre los cambios en la concentración plasmática y el efecto del fármaco. La biofase explica el tiempo requerido por el fármaco para difundir desde el plasma al lugar de acción más el tiempo requerido (una vez que el fármaco se encuentra en el lugar de acción) para provocar un efecto del fármaco. En la figura se presenta una simulación de varias dosis de bolos de propofol y sus efectos predichos sobre el índice biespectral. Es digno de mención que el tiempo hasta el efecto máximo para cada dosis es idéntico (aproximadamente 1,5 min después de la concentración plasmática máxima). La diferencia entre cada dosis es la magnitud y duración del efecto. Un principio clave aquí es que cuando las concentraciones del fármaco varían (p. ej., durante la inducción y el despertar), los cambios en el efecto del fármaco irán por detrás de los cambios que se producen en la concentración de este. Este retraso entre la concentración plasmática y el efecto habitualmente produce el fenómeno denominado histéresis, en el que dos concentraciones plasmáticas diferentes corresponden al efecto de un fármaco, o una concentración plasmática corresponde a dos efectos del fármaco. La figura muestra que las diferentes concentraciones, C y c, corresponden a la misma puntuación de la escala de imagen biespectral (BIS, del inglés bispectral image scale). Para plegar la histéresis entre la concentración plasmática y el efecto, y combinar una concentración plasmática con el efecto de un fármaco, a menudo este retraso se modela con un compartimento del sitio del efecto añadido al compartimento central. Las constantes cinéticas de microvelocidad utilizadas para describir la biofase son k 1e y k e0. La k 1e describe el movimiento del fármaco desde el compartimento central al lugar del efecto, y k e0 describe la eliminación del fármaco desde el compartimento del sitio del efecto. Dos importantes supuestos deben entenderse con el compartimento del sitio del efecto: 1) la cantidad de fármaco que se mueve desde el compartimento central al compartimento del sitio del efecto es insignificante, y viceversa, y 2) no existe ninguna estimación del volumen para el compartimento del sitio del efecto. Típicamente, la relación entre el plasma y el sitio del efecto del fármaco se modela con un modelo de sitio del efecto, como se muestra en la figura El sitio del efecto del fármaco está conectado al plasma por una cinética de primer orden. La ecuación que relaciona la concentración del sitio del efecto con la concentración plasmática es dce = ke0 ( Cp Ce) [10] dt donde Ce es la concentración en el sitio del efecto, Cp es la concentración plasmática del fármaco y k e0 es la constante de velocidad para la eliminación del fármaco. La constante k e0 describe la velocidad de subida y compensación del efecto del fármaco (fig ). En resumen, aunque de interés para muchos médicos, el término farmacocinético convencional de vida media tiene un significado limitado para la práctica anestésica, ya que el comportamiento clínico de los fármacos utilizados en anestesia no está bien descrito por la vida media. En cambio, los principios farmacocinéticos examinados en esta sección (como el volumen de distribución, el aclaramiento, Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura Ejemplo de biofase. El gráfico de la parte superior presenta una simulación de tres dosis de propofol y las concentraciones plasmáticas resultantes. El gráfico de la parte inferior presenta una simulación del efecto predicho en la escala de índice biespectral (BIS). Estas simulaciones suponen cinética lineal: con independencia de la dosis, los efectos alcanzan el máximo al mismo tiempo (línea A), al igual que la concentración plasmática. El tiempo hasta el efecto máximo es de 1,5 min. Incluso las concentraciones plasmáticas de los puntos C y c son diferentes; las BIS de los dos puntos son las mismas. Muestra la histéresis entre la concentración plasmática y la BIS. Las simulaciones utilizaron modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos publicados 1,11. Figura Modelo de tres compartimentos con un sitio de efecto añadido para explicar el retraso en el equilibrio entre el ascenso y la reducción en las concentraciones arteriales de los fármacos, y el inicio y la compensación del efecto del fármaco. Se supone que el sitio de efecto tiene un volumen insignificante.

11 600 PARTE III: Farmacología anestésica Figura Efecto de los cambios de k e0. A medida que k e0 disminuye, el tiempo hasta el efecto máximo se prolonga 1,11,12. la eliminación, la cinética de la interfaz, la cinética de backend, la vida media sensible al contexto y la biofase) describen cómo se comportarán los fármacos utilizados en anestesia. PRINCIPIOS FARMACODINÁMICOS En pocas palabras, la farmacocinética describe lo que el cuerpo le hace al fármaco, mientras que la farmacodinámica describe lo que el fármaco le hace al cuerpo. En particular, la farmacodinámica describe la relación entre la concentración del fármaco y el efecto farmacológico. Los modelos utilizados para describir las relaciones concentración-efecto se crean de la misma manera como modelos farmacocinéticos; se basan en las observaciones y se utilizan para crear un modelo matemático. Para crear un modelo farmacodinámico, los niveles plasmáticos del fármaco y un efecto farmacológico seleccionado se miden de forma simultánea. Por ejemplo, considere las concentraciones plasmáticas medidas de un fármaco después de una dosis en inyección intravenosa rápida y los cambios asociados en el índice espectral de un individuo presentado en la figura Figura Representación esquemática de las concentraciones plasmáticas de fármacos (círculos azules) después de una inyección intravenosa rápida y los cambios asociados en el límite espectral del electroencefalograma (línea roja) medido en un individuo. Tenga en cuenta que los cambios en el límite espectral van a la zaga de los cambios en las concentraciones plasmáticas. Figura Representación esquemática de las concentraciones plasmáticas frente a las mediciones normalizadas del límite espectral (presentadas como un porcentaje del efecto máximo) de varios individuos (círculos azules). Las flechas negras indican las ramas ascendentes y descendentes de un asa de histéresis que coincide con el aumento y el descenso de las concentraciones de fármacos. La línea roja representa el modelo farmacodinámico desarrollado a partir del colapso del asa de histéresis. El índice espectral es una cifra calculada fácilmente y utilizada para cuantificar el electroencefalograma (EEG). Poco tiempo después de los picos de concentración plasmática, el índice espectral comienza a bajar, alcanza un nadir y luego regresa de nuevo a la línea de referencia a medida que las concentraciones plasmáticas caen a cerca de 0. Combinando los datos de varios individuos y trazando las concentraciones medidas en comparación con el efecto observado (modificado para ser un porcentaje del efecto máximo en todos los individuos), los datos conforman un asa de histéresis (fig ). La porción ascendente del asa representa el aumento de las concentraciones del fármaco (v. flecha). Mientras sube, el aumento en el efecto del fármaco se queda detrás del incremento en la concentración del fármaco. Para el asa descendente, la disminución en el efecto del fármaco va a la zaga del descenso en la concentración del fármaco. Para crear un modelo farmacodinámico, se pliega el asa de histéresis utilizando técnicas de modelado que explican el tiempo de retardo entre las concentraciones plasmáticas y el efecto observado 13. Estas técnicas de modelado proporcionan una estimación del tiempo de retardo, conocida como el t1/2ke0, y una estimación de la concentración en el sitio del efecto (Ce) asociada con un 50% de probabilidad del efecto del fármaco (C 50 ). La mayoría de las relaciones de efecto de concentración en anestesia se describen con una curva sigmoidea. La ecuación estándar para esta relación es la «ecuación de Hill», también conocida como la relación E máx. sigmoidea: ( ) ( ( )) γ γ Efecto = E + E E *C/C + C v [11] 0 máx donde E 0 es el efecto de referencia, E máx. es el efecto máximo, C es la concentración del fármaco y g representa la pendiente de la relación concentración-efecto. Gamma (g) también es conocida como el «coeficiente de Hill». Para valores de g < 1, la curva es hiperbólica; para valores de g > 1, la curva es sigmoidea. La figura presenta un ejemplo de esta relación: una curva del efecto del fentanilo-concentración en el sitio del efecto para la analgesia. Este ejemplo ilustra cómo C 50 y g caracterizan la relación concentración-efecto.

12 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 601 Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura Modelo farmacodinámico para el efecto analgésico del fentanilo. El área gris representa el rango dinámico, el rango de concentración donde los cambios en la concentración llevan a un cambio en el efecto. Las concentraciones por encima o por debajo del rango dinámico también conducen a cambios en el efecto del fármaco. El C 50 representa la concentración asociada con el 50% de probabilidad de analgesia, y g, la pendiente de la curva en el rango dinámico. POTENCIA Y EFICACIA Figura Modelos farmacodinámicos para los derivados del fentanilo. El C 50 para cada fármaco es diferente, pero la pendiente y el efecto máximo son similares 14. Figura Modelos farmacodinámicos para varios efectos del fentanilo 14. Dos conceptos importantes son pertinentes para esta relación: la potencia y la eficacia. La potencia describe la cantidad de fármaco que se necesita para provocar un efecto. El C 50 es un parámetro común utilizado para describir la potencia. Para fármacos que tienen una relación de concentración en comparación con el efecto que se desplaza hacia la izquierda (C 50 pequeño), se considera que el fármaco es más potente; lo contrario es cierto para fármacos que tienen una relación de concentración frente a efecto desplazada hacia la derecha. Por ejemplo, como se ilustra en la figura 24-22, la analgesia C 50 para alguno de los congéneres del fentanilo varía de pequeña para el sufentanilo (0,04 ng/ml) a grande para el alfentanilo (75 ng/ml). Por tanto, el sufentanilo es más potente que el alfentanilo. La eficacia es una medida de la efectividad del fármaco en la producción de un efecto una vez que ocupa un receptor. Fármacos similares que trabajan a través del mismo receptor pueden tener diversos grados de efecto a pesar de tener la misma ocupación del receptor. Por ejemplo, en los receptores acoplados con la proteína G, algunos fármacos pueden unirse al receptor de tal manera que generen una activación más pronunciada de segundos mensajeros que produzcan más de un efecto que otros. Los fármacos que consiguen el efecto máximo se conocen como agonistas completos, y los que tienen un efecto menor que el máximo se conocen como agonistas parciales. DOSIS EFICACES FRENTE A DOSIS LETALES Un solo fármaco puede tener efectos múltiples. El concepto C 50 se utiliza para comparar varios efectos del fármaco para un solo medicamento. Por ejemplo, como se ilustra en la figura 24-23, el fentanilo tiene un C 50 diferente para la analgesia (2 ng/ml), la depresión respiratoria (4 ng/ml), la pérdida de respuesta a la laringoscopia (15 ng/ml) y los cambios en el electroencefalograma (20 ng/ml) 14. El intervalo de concentración donde se producen los cambios en el efecto del fármaco se conoce como rango dinámico. En la figura 24-21, el rango dinámico es de 0,6 a 3,9 ng/ml para cubrir una probabilidad de analgesia que oscila del 2 al 97%. Las concentraciones fuera del rango dinámico no producen muchos cambios en el efecto del fármaco. Los niveles por debajo del rango dinámico son ineficaces, y aquellos por encima de él no proporcionan un efecto adicional. Como otros efectos, la relación de concentración para la muerte también se describe con una curva E máx. sigmoidea. La relación entre el fármaco y el efecto se expresa de forma diferente en que el eje horizontal utiliza la dosis en lugar de la concentración. Similar al C 50, la ED50 (del inglés effective dose) es la dosis a la que existe un 50% de probabilidad del efecto, y la LD50 (del inglés lethal dose) es la dosis con un 50% de probabilidad de muerte. El índice terapéutico de un fármaco se define como el cociente entre la LD50 y la ED50 (fig ). Cuanto mayor sea el cociente, más seguro será el fármaco para su uso clínico. INTERACCIONES DE LOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS Rara vez las anestesias se componen de un solo medicamento, sino más bien de una combinación de fármacos

13 602 PARTE III: Farmacología anestésica Figura Dosis eficaz media (ED 50 ), dosis letal media (LD 50 ) e índice terapéutico. La curva azul representa la relación dosis-efecto de un hipnótico sedante para conseguir la inconsciencia. La curva roja representa la relación dosis-efecto del mismo hipnótico sedante para ocasionar la muerte. El índice terapéutico es el cociente LD 50 /ED 50, que en este ejemplo es 400. También son de interés la ED 99 y la LD 1. La ED 99 es la dosis con un 99% de probabilidad de producir la inconsciencia, y la LD 1 es la dosis con un 1% de probabilidad de ocasionar la muerte. En este ejemplo, la LD 1 es menor que la ED 99, lo que es clínicamente inaceptable. Figura Influencia del fentanilo sobre la concentración alveolar mínima (MAC) de isoflurano asociada con un 50% de probabilidad de movimiento con una incisión en la piel. (Modificado de McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al: Isoflurane minimum alveolar concentration reduction by fentanyl, Anesthesiology 78: , 1993.) para conseguir los niveles deseados de hipnosis, analgesia y relajación muscular. Los hipnóticos, los analgésicos y los relajantes musculares interactúan entre ellos de tal manera que pocas veces un fármaco, cuando se administra en presencia de otros fármacos, se comporta como si se administrara solo. Por ejemplo, cuando se administra un analgésico en presencia de un hipnótico, la analgesia es más profunda con el hipnótico que por sí misma, y la hipnosis es más profunda con el analgésico que por sí misma. Por tanto, la anestesia es la práctica de las interacciones de los fármacos administrados. Este fenómeno es, probablemente, una función de cada clase de fármaco que ejerce un efecto sobre diferentes receptores. Los primeros trabajos de McEwan et al. describieron las interacciones entre dos fármacos, y se ilustran en la figura Presenta la interacción entre el isoflurano, un probable agonista del ácido g-aminobutírico (GABA), y el fentanilo, un agonista de los receptores opioides. Este diagrama ilustra dos puntos clave: en primer lugar, con una concentración relativamente baja de fentanilo (< 2 ng/ml), se produce una considerable disminución (> 50%) en la concentración de isoflurano al final de la espiración requerida para alcanzar la concentración alveolar mínima (CAM) necesaria para impedir el movimiento con una incisión en la piel. En segundo lugar, con concentraciones de fentanilo por encima de 3 ng/ml, la concentración de isoflurano al final de la espiración para mantener la CAM, aunque baja, no cambia mucho. Por tanto, existe un efecto techo, lo que indica que para mantener una CAM de anestesia es necesario algo de isoflurano, con independencia de la concentración de fentanilo. Se ha trabajado para explorar cómo los fármacos anestésicos interactúan entre sí. Como se ilustra en la figura 24-26, las interacciones se han caracterizado como antagonistas, aditivas y sinérgicas. Cuando los fármacos que tienen una Figura Interacciones de fármacos. Para dos fármacos, X e Y, el panel A representa interacciones aditivas, el panel B, sinérgicas, y el panel C, antagonistas. interacción aditiva se administran de forma conjunta, su efecto total es la suma de los dos efectos individuales. Con las interacciones antagonistas, el efecto total es menor que si la combinación de fármacos fuera aditiva; con las interacciones sinérgicas, el efecto total es mayor que si la combinación de fármacos fuera aditiva. Un término utilizado para caracterizar el continuo de las concentraciones del fármaco en todas las combinaciones de parejas de fármaco (X en combinación con Y) es isobola. La isobola es una línea de isoefecto para una probabilidad seleccionada del efecto. Una isobola común es la línea de isobolograma del 50%. Representa todas las posibles combinaciones de las concentraciones en el sitio del efecto de dos fármacos que conduciría a la probabilidad del 50% de un efecto dado. Otras isobolas son de mayor interés clínico. Por ejemplo, la isobola del 95% para la pérdida del grado de reacción representa los pares de concentración necesarios para asegurar una probabilidad del 95% de inconsciencia. De forma similar, la isobola del 5% representa los pares de concentración en los que la probabilidad de que el efecto sea bajo (es decir, la mayoría de los pacientes serían receptivos). Al formular un tratamiento de dosificación anestésica, es ideal dosificar un anestésico para conseguir una probabilidad del efecto justo por encima, pero no mucho más allá, de la isobola del 95% (fig ). Los estudios realizados tanto en seres humanos como en modelos animales han descrito las interacciones de los fármacos anestésicos con los opioides, los hipnóticos sedantes

14 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 603 Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura Ilustración esquemática de las líneas de isoefecto (isobola). Las líneas roja, verde y azul representan las isobolas del 50 y del 95% de una interacción sinérgica entre los fármacos X e Y. Las isobolas representan pares de concentración con un efecto equivalente. Para describir el rango dinámico de las concentraciones de los fármacos X e Y para un efecto dado, se puede utilizar un conjunto de isobolas del 5, 50 y 95%. Como con las curvas individuales de efecto de concentración, la dosificación ideal lleva a pares de concentración que están cerca de la isobola del 95%. y los fármacos inhalados para dos efectos anestésicos: 1) la pérdida del grado de reacción (seres humanos) y la pérdida del reflejo de enderezamiento (animales), y 2) la inmovilidad definida como pérdida de respuesta de movimiento a un estímulo nocivo en un sujeto no paralizado 16. En primer lugar, según estos hallazgos, los fármacos inhalados, cuando se combinan, son estrictamente aditivos, lo que sugiere un mecanismo de acción común excepto para el óxido nitroso, que presenta una interacción por debajo de la aditiva con otros fármacos inhalados. En segundo lugar, las interacciones entre diversos fármacos intravenosos y medicamentos inhalados son sinérgicas, excepto para el óxido nitroso y los hipnóticos sedantes GABA. En tercer lugar, las interacciones entre diferentes clases de fármacos intravenosos (p. ej., opioides e hipnóticos sedantes) son también fundamentalmente sinérgicas, excepto para la ketamina y las benzodiacepinas (fig ). Varios investigadores han desarrollado modelos matemáticos que caracterizan las interacciones de fármacos anestésicos en tres dimensiones. Estos modelos se conocen como modelos de superficie de respuesta e incluyen concentraciones en el sitio del efecto para cada fármaco, así como una estimación de la probabilidad del efecto total. Como ejemplo, la figura presenta la interacción propofol-remifentanilo para la pérdida del grado de reacción según fue publicada por Bouillon et al. 17. La superficie de respuesta presenta la gama completa de las isobolas de remifentanilo-propofol (0 al 100%) para la pérdida del grado de reacción. Existen dos representaciones comunes del modelo de superficie de respuesta: el plano tridimensional y el plano topográfico. Este último representa una vista de arriba abajo de la superficie de respuesta con las concentraciones del fármaco en los ejes vertical y horizontal. El efecto del fármaco se representa con líneas de isobolas seleccionadas (es decir, 5, 50 y 95%). Los modelos de superficie de respuesta se han desarrollado para una variedad de efectos anestésicos con el objetivo de incluir respuestas a estímulos verbales y táctiles, estímulos dolorosos, efectos hemodinámicos o respiratorios y cambios en la actividad eléctrica del cerebro. Por ejemplo, con la instrumentación de la vía respiratoria, los modelos de superficie de respuesta se han desarrollado para la pérdida de la respuesta a la colocación de una mascarilla laríngea 18, a la laringoscopia 19,20, a la intubación traqueal 21 y a la instrumentación esofágica 22, en combinaciones seleccionadas de fármacos anestésicos. Aunque existen muchos modelos de superficie de respuesta, hay varias lagunas en los modelos disponibles, que cubren todas las combinaciones comunes de los fármacos anestésicos y diversas formas de estímulos presentes en el entorno perioperatorio. La interacción entre el sevoflurano y el remifentanilo se ha caracterizado por una variedad de efectos de los fármacos como la pérdida del grado de reacción, la pérdida de la respuesta a varios sustitutos del dolor quirúrgico como la tetania eléctrica (hasta 50 ma), la algometría de presión (presión de 50 PSI sobre el tibial anterior), la pérdida de respuesta a la laringoscopia y la temperatura 20. La medición de sevoflurano al final de la espiración fue inexacta bajo condiciones de estado no estacionario (es decir, con un cambio en la configuración del vaporizador). Las concentraciones al final de la espiración no explicaron la histéresis (o retraso de tiempo) entre las concentraciones al final de la espiración y en el sitio del efecto. Cuando se utilizaron concentraciones estimadas en el sitio del efecto, se consiguieron mejoras en las predicciones del modelo. En general, para las interacciones sevoflurano-opioides, los efectos analgésicos son notablemente sinérgicos, mientras que los efectos sedantes son sinérgicos en menor medida. Distintos trabajos preliminares han explorado la adaptabilidad de las interacciones sevoflurano-remifentanilo a otras combinaciones potentes de opioides y de agentes inhalatorios usando la CAM y las equivalencias de opioides 23. Las predicciones de modelos sevoflurano-remifentanilo adaptadas a isoflurano-fentanilo se correlacionaron bien con los efectos observados en pacientes sometidos a técnicas de cirugía general programada. También, se han construido modelos que caracterizan las interacciones entre tres o más fármacos 24, como un modelo que representa óxido nitroso, sevoflurano y remifentanilo 25. Esto tiene importancia clínica, porque la mayoría de las anestesias se componen de más de dos fármacos anestésicos. En línea con esto, los trabajos han explorado las interacciones entre hipnóticos sedantes y opioides, principalmente propofol con alfentanilo 26 o remifentanilo 17,19,22,27,28 para una variedad de efectos. Como con los potentes anestésicos inhalatorios y los opioides, las interacciones entre los hipnóticos sedantes y los opioides para los efectos analgésicos son notablemente sinérgicas, mientras que los efectos hipnóticos sedantes son sinérgicos en menor medida. Los estudios de interacciones de diferentes tipos de hipnóticos sedantes como midazolam combinado con propofol 29,30, y propofol combinado con un anestésico volátil revelan que las interacciones son fundamentalmente aditivas. MONITORES DE FÁRMACOS La principal desventaja de los modelos de superficie de respuesta es que son complejos y difíciles de utilizar en un entorno clínico. Estos modelos han sido adaptados a los monitores de fármacos que permiten a los médicos usarlos en centros de atención al paciente en tiempo real. Estos monitores proporcionan estimaciones no solo de las concentraciones de los fármacos (tanto en el plasma como en el sitio del efecto) sino también de diversos efectos del fármaco con el tiempo, como la pérdida del grado de

15 604 PARTE III: Farmacología anestésica Figura Resumen de las interacciones entre fármacos en seres humanos y animales para la hipnosis (pérdida de la respuesta en humanos, pérdida del reflejo de enderezamiento en animales) e inmovilidad (pérdida del movimiento en respuesta a un estímulo nocivo). Los números en cada celda se refieren al número de artículos que apoyan el hallazgo. Los agonistas a 2 son la dexmedetomidina y la clonidina. Los agonistas opioides son la morfina, el remifentanilo, el fentanilo, el sufentanilo y el alfentanilo. Los agonistas de la dopamina son el droperidol y la metoclopramida. Los antagonistas de los canales del sodio (NA + ) son la lidocaína y la bupivacaína. La letra a indica la interacción que fue caracterizada en un modelo animal. La línea diagonal gruesa separa los estudios que caracterizan las interacciones fármaco-fármaco de la hipnosis (mitad inferior) y la inmovilidad (mitad superior). GABA, ácido g-aminobutírico (los fármacos agonistas del GABA son el propofol, el tiopental, el metohexital y el etomidato); GABA BDZ, fármacos agonistas que trabajan a través del sitio de unión a la benzodiacepina, como el midazolam y el diacepam; NMDA, N-metil-d-aspartato (entre los antagonistas del receptor NMDA está la ketamina). (Tomado de Hendrickx JFA, Eger EI, Sonner JM, et al: Is synergy the rule? A review of anesthetic interactions producing hypnosis and immobility, Anesth Analg 107: , 2008.) reacción, la analgesia y la reducción en la respuesta a la estimulación periférica «tren de cuatro» (es decir, el control de la acción relajante del músculo), entre otras. Con la entrada manual de los datos demográficos del paciente (edad, sexo, altura y peso) y los fármacos administrados por jeringa, bien por inyección intravenosa rápida o por infusión continua, junto con la recogida automatizada de datos de una máquina de anestesia (concentraciones de potentes anestésicos inhalados al final de la espiración y, en algunos casos, información de la bomba de infusión), los monitores de fármacos proporcionan predicciones de la concentración y los efectos del fármaco. Los monitores de fármacos (Navigator Suite y SmartPilot View) están actualmente disponibles de varios fabricantes de equipos de anestesia. Un ejemplo de un monitor de fármacos se presenta en la figura Todos los ejemplos de monitores de fármacos se basan en los modelos de interacción de superficie de respuesta. Una característica única de los monitores es que un régimen de dosificación dado puede ser simulado antes de su administración, lo que puede resultar útil en la identificación de la dosis óptima en pacientes difíciles, sobre todo cuando se utiliza más de un fármaco. Los monitores de fármacos utilizan modelos poblacionales que, aunque generalizables, puede que no proporcionen un buen «ajuste» para cada paciente. En algunos sistemas de monitores de fármacos, se utilizan las respuestas observadas en el paciente para calibrar las predicciones del efecto del fármaco (fig ). Por ejemplo, con adultos mayores o pacientes debilitados, a menudo se requieren dosis más pequeñas para lograr un efecto deseado (v. también capítulo 80). Los monitores de fármacos permiten a los médicos identificar las concentraciones que producen una respuesta deseada y pueden utilizarse para ajustar la dosis de un anestésico adicional.

16 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 605 Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura Simulación de un anestésico total intravenoso de 90 min que consta de una inyección intravenosa rápida (2 mg/kg) y una infusión (100 mg/kg/min) de propofol, remifentanilo (0,2 mg/kg/min) e inyecciones intravenosas rápidas intermitentes de fentanilo (1,5 mg/kg). A. Se presentan las concentraciones resultantes en el sitio del efecto (Ce). B. Se presentan las predicciones de la pérdida del grado de reacción en una vista topográfica (de arriba abajo). C. Se muestra un gráfico tridimensional de superficie de respuesta. Las líneas azul claro, morada y verde representan las isobolas del 5, 50 y 95%. Cada isobola presenta los pares propofol-remifentanilo que producen el mismo efecto. El arco hacia dentro de las isobolas indica que la interacción es sinérgica. Las isobolas están en estrecha proximidad unas de otras, lo que indica una transición empinada del estado de alerta al de inconsciencia. El uso de los monitores de fármacos proporciona otras diversas ventajas. Cuando se ajusta la dosis de un anestésico, a menudo es difícil apreciar cuándo las concentraciones en el sitio del efecto están próximas al estado estacionario. Los médicos pueden verse tentados a administrar un fármaco adicional, suponiendo que las concentraciones de los fármacos han alcanzado su punto máximo (con la dosis en inyección intravenosa rápida) o están cerca de las condiciones de estado estacionario (con las infusiones continuas de potentes fármacos inhalados). Los médicos también pueden impacientarse, suponiendo que las concentraciones de los fármacos están cerca de cero cuando de hecho están todavía aumentadas, incluso después de finalizar la administración (p. ej., la concentración del potente fármaco inhalado al final de la espiración es 0 mmhg, pero persiste la inconsciencia). Una segunda ventaja es que los monitores de fármacos proporcionan un medio de aporte de infusiones pasivas controladas por objetivo (TCI, del inglés target-controlled infusions). Aunque ampliamente utilizadas en el resto del mundo, la TCI no se usa en EE. UU. debido a barreras reguladoras 34. La TCI utiliza modelos farmacocinéticos poblacionales para activar las bombas de infusión. Tras

17 606 PARTE III: Farmacología anestésica Figura Ejemplo de un monitor de fármacos. Este ejemplo presenta las predicciones de las concentraciones en el sitio del efecto (A) y los efectos de los fármacos (B) de una técnica combinada que utiliza inyecciones intravenosas rápidas de fentanilo (2 mg/kg), propofol (2 mg/kg) y rocuronio (0,6 mg/kg), y mantenimiento con sevoflurano (2%) y bolo de fentanilo (1 mg/kg). Esta simulación supone a un hombre de 30 años, 100 kg de peso y 183 cm de altura, con gasto cardíaco y ventilación pulmonar normales. A. Concentraciones predichas en el sitio de concentración para propofol (línea amarilla), sevoflurano (línea naranja), fentanilo (línea azul) y rocuronio (línea roja). Las dosis en inyección intravenosa rápida se presentan como líneas verticales, con la dosis marcada al lado de la línea. Las predicciones pasadas son líneas continuas, y las predicciones futuras son líneas discontinuas. La línea negra vertical representa una predicción futura de las concentraciones en el sitio del efecto a las 15:55 h. Se informa de las concentraciones.(tomado de Applied Medical Visualizations, Salt Lake City, Utah.) introducir el objetivo de la concentración plasmática o en el sitio del efecto, un ordenador identifica la velocidad de infusión óptima para alcanzar esa concentración. Con la TCI pasiva, los modelos poblacionales se utilizan para visualizar las concentraciones predichas en el sitio del efecto y los efectos asociados con el tiempo, pero los modelos no entregan información para activar las bombas de infusión como con la TCI. Con este enfoque, los médicos pueden probar regímenes de dosificación (dosis en bolo y velocidades de infusión) antes de administrarlos, permitiendo de este modo la confirmación de que conseguirán un efecto deseado. Estas características proporcionan un enfoque más coherente a la administración de fármacos. Una tercera ventaja de la utilización de los monitores de fármacos es que proporcionan una mejor aproximación a los anestésicos dosificados. En lugar de considerar un anestésico en términos de CAM, donde el 50% de los pacientes pueden responder a estímulos quirúrgicos, los monitores de fármacos proporcionan una caracterización más refinada del efecto anestésico. Los médicos no ajustan la dosis de un anestésico para lograr un 50% de probabilidad del efecto, sino que más bien pretenden conseguir del 95 al 99% de probabilidad del efecto. Con las superficies de respuesta, los regímenes de dosificación anestésica necesarios para lograr este nivel de efecto se visualizan fácilmente. En segundo lugar, el concepto de CAM no encarna plenamente los tres elementos de una anestesia: analgesia, sedación e hipnosis y relajación muscular. Los monitores de fármacos proporcionan un medio de visualización de los tres efectos de forma simultánea en un rango completo de probabilidad del 0 al 100%.

18 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 607 Figura (Cont.) B. Efectos predichos de los fármacos. Probabilidad de inconsciencia (línea amarilla), probabilidad de ausencia de respuesta a la laringoscopia (línea azul) y probabilidad de pérdida de tren de cuatro (línea roja) de esta técnica combinada. Las líneas horizontales blancas representan la probabilidad del efecto del 5, 50, 95 y 98%. La línea negra vertical representa una predicción futura de los efectos de los fármacos a las 15:55 h. NR laringoscopia, ausencia de respuesta a la laringoscopia; TOF, tren de cuatro. Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. POBLACIONES ESPECIALES Al realizar una anestesia, es necesario considerar muchos aspectos de la demografía y de la historia clínica del paciente para encontrar la dosis correcta: edad; constitución corporal; sexo; exposición crónica a opioides, benzodiacepinas o alcohol; la presencia de enfermedad cardíaca, renal, pulmonar o hepática, y el grado de hemorragia o de deshidratación. Cualquiera de estos factores puede afectar radicalmente a la cinética y la dinámica de los fármacos anestésicos. Desafortunadamente, la mayoría de los estudios que caracterizan el comportamiento del fármaco anestésico se han realizado en voluntarios sanos que raras veces representan a la población general que debe someterse a una intervención quirúrgica. Un amplio trabajo ha explorado cómo algunas características del paciente (p. ej., obesidad) influyen en el comportamiento del fármaco anestésico, mientras que otras siguen siendo difíciles de evaluar (exposición crónica a opioides). Además, no se han estudiado todos los anestésicos. La mayoría del trabajo se ha centrado principalmente en los fármacos anestésicos más recientes, como el propofol y el remifentanilo, mientras que se ha dedicado el mínimo esfuerzo a muchos de los fármacos más antiguos, comúnmente utilizados, como la morfina. Esta sección resumirá brevemente el trabajo realizado para caracterizar la farmacocinética y la farmacodinámica en unas pocas poblaciones especiales únicas. INFLUENCIA DE LA OBESIDAD SOBRE LOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS La obesidad es una epidemia mundial, y los pacientes con sobrepeso con frecuencia son sometidos a anestesia y cirugía (v. también capítulo 71). Además, en individuos obesos se producen alteraciones farmacológicas de los anestésicos. En general, las recomendaciones de dosificación del fabricante se realizan sobre una base por kg de acuerdo con el peso corporal total (PCT) real. Los anestesiólogos rara vez utilizan la dosificación de mg/kg en pacientes obesos por

19 608 PARTE III: Farmacología anestésica temor a administrar una dosis excesiva (p. ej., un paciente de 136 kg no requiere el doble de un fármaco que un paciente de la misma altura que pesa 68 kg). Para resolver este problema, se han desarrollado varios escalares de peso en un intento de evitar una dosificación excesiva o insuficiente en esta población de pacientes. Algunos de estos incluyen la masa corporal magra (MCM), el peso corporal ideal (PCI) y la masa libre de grasa (MLG). La tabla 24-1 presenta las fórmulas utilizadas para estimar estos escalares de peso. La tabla 24-2 muestra ejemplos del peso modificado en escala resultante para un individuo delgado y uno obeso. En general, el objetivo de los escalares de peso es hacer coincidir los regímenes de dosificación de pacientes obesos con los que se requiere para pacientes de tamaño normal. Estos pesos modificados en escala son habitualmente más pequeños que el PCT en pacientes obesos y así ayudan a prevenir una dosificación excesiva del fármaco (fig ). Los pesos modificados en escala se han utilizado en lugar del PCT tanto para la dosificación de la inyección intravenosa rápida (mg/kg) como para la infusión (mg/kg/h) y también para la TCI. En esta sección se presentarán las alteraciones farmacológicas (principalmente farmacocinéticas) de fármacos anestésicos intravenosos seleccionados (propofol, remifentanilo y fentanilo) en pacientes obesos, se revisarán ejemplos de escalares de peso y sus limitaciones cuando se utilizan en dosificación de bolo e infusión continua, y, cuando se disponga de los datos, se describirán brevemente los modelos farmacológicos utilizados para activar la TCI. Propofol La dosificación del propofol en pacientes obesos puede ser un reto (v. también capítulo 71). Para la dosificación en bolos e infusiones continuas, la elección del escalar de peso es específica para la técnica de dosificación que se está utilizando (es decir, una es mejor para la dosificación por inyección intravenosa rápida y otra para las infusiones continuas). Además, de los modelos farmacocinéticos de TABLA 24-1 ESCALARES COMUNES DE PESO Nombre Peso corporal ideal Masa corporal magra Masa libre de grasa 35 Ecuaciones Hombre: 50 kg + 2,3 kg para cada 2,54 cm en 152 cm Mujer: 45,5 kg + 2,3 kg para cada 2,54 cm en 152 cm Hombre: 1,1 PCT 128 (PCT Al.) 2 Mujer: 1,07 PCT 148 (PCT Al.) 2 Hombre: (9, PCT) (6, IMC) Mujer: (9, PCT) (8, IMC) Masa 52 [1 + (196,4 e 0,025 PCT 53,66) farmacocinética 36,37 100] (solo fentanilo) Peso corporal PCI + 0,4* (PCI MLG) corregido 38,39 Al., altura en cm; IMC, índice de masa corporal; MCM, masa corporal magra; MLG, masa libre de grasa; PCI, peso corporal ideal; PCT, peso corporal total en kilogramos. *Las dosis/kg que utilizan el PCI, el PCT o la MLG en una persona obesa son todas menores que la dosis/kg que utiliza el PCT en un paciente no obeso. TABLA 24-2 PESOS DE DOSIFICACIÓN BASADOS EN VARIOS ESCALARES DE DOSIFICACIÓN Escalar de dosificación Peso corporal total (PCT) Peso corporal ideal (PCI) Masa corporal magra (MCM) Masa libre de grasa (MLG) Peso corporal corregido (PCC) Hombre de 176 cm 68 kg (IMC = 22) 185 kg (IMC = 66) Peso de dosificación (kg) IMC, índice de masa corporal (kg/m 2 ). Peso de dosificación (kg) Figura Pesos modificados en escala como una función del peso corporal total (PCT). Los puntos clave en este gráfico son: el PCI permanece igual con independencia del PCT, y la MCM empieza a descender para pesos que aumentan por encima de 127 kg. MCM, masa corporal magra (para un hombre de 40 años y de 176 cm de altura); MLG, masa libre de grasa; PCC, peso corporal corregido; PCI, peso corporal ideal. propofol disponibles, el construido a partir de observaciones de pacientes obesos puede ser el mejor para la TCI. La influencia de la obesidad sobre la farmacocinética del propofol no está del todo clara. En general, en pacientes obesos, la sangre se distribuye más a los tejidos no adiposos que a los adiposos. Esto puede dar lugar a mayores concentraciones plasmáticas del fármaco en pacientes obesos con la dosificación en mg/kg que en pacientes normales con menos masa adiposa. Además, el aclaramiento de propofol se incrementa debido al aumento del volumen hepático y/o al flujo sanguíneo hepático asociados con la obesidad (y al aumento en el gasto cardíaco). La distribución probablemente influye en los picos de concentración con la dosis en bolos, y el aclaramiento presumiblemente influye en las concentraciones durante las infusiones y después de ellas. Escalares de dosificación para propofol. En la figura se presentan simulaciones de una infusión usando diversos escalares de peso. Las simulaciones predicen concentraciones

20 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 609 Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. de propofol en el sitio del efecto de una infusión de 60 min (167 mg/kg/min) en hombres de 176 cm, obesos (185 kg) y delgados (68 kg). Si se dosifica según el PCT, las concentraciones plasmáticas máximas en un individuo delgado y obeso son diferentes; sus respectivas concentraciones máximas de propofol son aproximadamente 4,4 y 5,4 mg/ml, respectivamente. Si el individuo obeso se dosifica al peso corporal corregido (PCC), la concentración máxima está cerca de 3,4 mg/ml. Los otros escalares de peso conducen a concentraciones mucho más bajas con la infusión. De los muchos escalares de dosificación disponibles, los autores recomiendan la MCM para la dosificación en bolos (es decir, durante la inducción), y el peso corporal total PCT o el PCC para las infusiones 38,39. Para las infusiones continuas, otros escalares de peso son probablemente inadecuados (el más preocupante es la MCM). Cuando se dosifica al PCC, las concentraciones plasmáticas pueden ser inferiores a las concentraciones cuando se dosifica al PCT. Un problema cuando se utiliza el PCT para dosificar infusiones continuas es la acumulación del fármaco. Los trabajos previos, sin embargo, no apoyan esta suposición. Servin et al. 38 realizaron análisis farmacocinéticos de la administración de propofol a pacientes normales y obesos usando PCT y PCC. El PCC se definió como PCI + 0,4 (PCT PCI) 40. Encontraron concentraciones similares en la apertura de ojos en ambos grupos y ausencia de acumulación de propofol en los pacientes obesos; de hecho, estos mostraron consciencia más temprana después de la terminación de las infusiones de propofol que los sujetos normales. Los datos sugieren que dosificar infusiones según el PCC de Servin puede suponer Figura Simulaciones de las concentraciones de propofol en el sitio del efecto que resultan de una infusión de 60 min (10 mg/kg/h- 167 mg/kg/min) a un hombre de 40 años que mide 176 cm de altura. Las simulaciones comprenden los siguientes pesos de dosificación: pesos corporales totales (PCT) de 68 y 185 kg (índices de masa corporal de 22 y 60, respectivamente) y pesos modificados en escala para que el peso de 185 kg incluya el peso corporal corregido (PCC) de Servin, la masa corporal magra (MCM), el peso corporal ideal (PCI) y la masa libre de grasa (MLG). Puntos clave: en el peso de 185 kg, cuando se ajusta la dosis según el PCT, la infusión conduce a concentraciones de propofol altas, mientras que cuando se dosifica según el PCI o la MCM la infusión conduce a concentraciones de propofol bajas. Cuando al individuo de 185 kg se le administra la dosis en función del PCC, se aproxima mejor a las concentraciones de propofol que resultan del PCT en un individuo delgado. Las predicciones de las concentraciones de propofol en el sitio del efecto se hicieron utilizando el modelo de Cortinez. la administración de una dosis notablemente más baja en los pacientes obesos 41. Modelos cinéticos de propofol para infusiones controladas por objetivo. De los muchos modelos disponibles, los dos modelos cinéticos de propofol más ampliamente utilizados para las TCI son aquellos publicados por Marsh et al. 42, y Schnider et al. 1. Además de la selección del modelo, como con la dosificación en bolo e infusión continua, es importante la identificación del escalar de peso ideal a utilizar. El modelo de Marsh, aunque útil en general, fue construido a partir de datos recogidos en una población pediátrica. Los investigadores han explorado diferentes pesos de dosificación utilizando este modelo en pacientes con obesidad mórbida cuando se administra de forma conjunta con remifentanilo, con resultados variados. Albertin et al. 40 utilizaron el PCC para dosificar una TCI de propofol usando el modelo de Marsh. Encontraron concentraciones predichas de propofol medido considerablemente sobrestimadas y expresaron su preocupación por el despertar intraoperatorio cuando se usaba el PCC con el modelo de TCI de Marsh. El mismo grupo 43 comparó el rendimiento predictivo de la TCI usando el PCC frente al PCT y encontró que el PCC se comportó peor que el PCT. Concluyeron que el PCT, no el PCC, debería utilizarse para administrar el propofol a través de la TCI a pacientes con obesidad mórbida y luego ajustar la dosis con cuidado a los valores electroencefalográficos procesados dirigidos. El modelo de Schnider, aunque construido a partir de datos recogidos en adultos en un rango de pesos, alturas y edad, no incluye específicamente a pacientes obesos. Este modelo utiliza el escalar de peso MCM, que tiene una aplicación limitada en pacientes obesos mórbidos 1. Para comparación, el modelo de Marsh o el de Schnider se han aplicado a pacientes obesos mórbidos. Echevarría et al. 44 comunicaron diferencias en las concentraciones de propofol en el sitio del efecto con un BIS < 60 entre los dos modelos farmacocinéticos cuando se utilizó para la inducción en pacientes obesos mórbidos. Para conseguir un 95% de probabilidad de efecto, se requirieron objetivos de concentraciones de 4,2 y 5,5 mg/ml para los modelos de Marsh y de Schnider, respectivamente. Esta diferencia se produjo a causa de los posibles errores de predicción en cada modelo farmacocinético utilizado (se desconocen las concentraciones reales de los fármacos en cada paciente). Cortinez et al. utilizaron un repositorio internacional de datos llamado Open TCI ( para construir un modelo usando concentraciones de propofol a partir de un amplio rango de pesos corporales 39. Construyeron un modelo cinético de propofol que modifica la escala de individuos de tamaño normal a obesos usando una fórmula derivada empíricamente. En esta fórmula, el PCT explica las diferencias en la distribución y los aclaramientos en los pacientes obesos. El PCT se divide por un tamaño estándar de paciente (70 kg) y se eleva a la potencia de 1 para los volúmenes de distribución y a la potencia de 0,75 para los aclaramientos. Van Kralingen et al. 45 modificaron aún más este enfoque y comunicaron un mejor rendimiento del modelo con exponentes de 0,72 para el aclaramiento. La figura presenta una simulación de las velocidades de infusión de propofol y las concentraciones plasmáticas asociadas usando los modelos de Marsh, Schnider y Cortinez para activar la TCI hasta alcanzar una concentración de 3 mg/ml. Los puntos clave de esta simulación son los siguientes: las infusiones de TCI basadas en el modelo de

21 610 PARTE III: Farmacología anestésica Marsh son lineales al PCT, de forma que las velocidades de infusión y las concentraciones plasmáticas son idénticas en todos los pesos. Con un aumento en los pesos corporales, el grado de aumento en las cantidades totales de propofol para las administraciones de TCI es más pequeño con el modelo de Cortinez que con los modelos de Marsh y Schnider. Para el propofol, el modelo de Cortinez puede ser el más adecuado para la TCI en pacientes obesos y obesos mórbidos. Desafortunadamente, este modelo todavía no está disponible en muchas bombas comerciales de TCI. Una advertencia que es importante considerar es que las diferencias de los modelos están probablemente ensombrecidas por la variabilidad entre los individuos. En suma, cualquiera de los tres modelos probablemente producirá resultados clínicos similares si se ajusta la dosis al efecto en conjunción con el control EEG procesado. Para explorar cómo se comportarán estos nuevos modelos cuando se usen en las TCI, se justifica una validación externa prospectiva. Otros hipnóticos sedantes Solo se dispone de información limitada sobre el comportamiento de otros sedantes (es decir, midazolam, ketamina, etomidato y barbitúricos) en pacientes obesos 46. En este estudio realizado por Greenblatt et al., el volumen de distribución, incluso cuando se normalizó con el peso (p. ej., l/kg), fue mayor en pacientes obesos, lo que sugiere que el tejido magro puede absorber menos midazolam que el tejido adiposo. Por lo tanto, el volumen de distribución del midazolam sigue al PCT: a medida que aumenta el tamaño del paciente, aumenta el volumen de distribución. Además, Figura Simulaciones de una infusión de 90 min de propofol controlada por objetivo fijada para conseguir y mantener la concentración plasmática (Cp) de 3 mg/ml utilizando tres modelos farmacocinéticos de propofol publicados diferentes: Marsh et al. 42, Schnider et al. 1 y Cortinez et al. 39. Las simulaciones supusieron a hombres de 40 años, 176 cm de altura y 68, 136 y 204 kg de peso. A. Tasas de infusión de propofol para cada modelo a cada peso. B. Concentraciones plasmáticas de propofol predichas por cada modelo para cada peso.

22 Capítulo 24: Principios básicos de farmacología 611 la eliminación de midazolam fue la misma en todos los sujetos del estudio (delgados u obesos). Esto sugiere que, con independencia de la dosis, el metabolismo hepático del midazolam es fijo y la eliminación requerirá más tiempo en pacientes obesos. Otro hallazgo interesante fue que el tiempo hasta la concentración máxima y las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco fue el mismo cuando se administró de una forma normalizada con el peso sin tener en cuenta el hábito corporal (v. también capítulo 30). Aunque no validadas clínicamente en pacientes obesos, las dosis en bolo probablemente deberían modificar la escala al PCT y otros escalares de dosificación pueden llevar a un efecto insuficiente. Por otra parte, con una eliminación fija, las velocidades de infusión continua deberían dosificarse al PCI 46. Opioides Con la excepción del remifentanilo, muy pocos trabajos han explorado la implicación de la obesidad sobre el comportamiento cinético y dinámico de los opioides. Remifentanilo. En pacientes obesos, en gran parte debido a su rápido metabolismo por esterasas inespecíficas, el volumen de distribución y el aclaramiento del remifentanilo son similares en los pacientes delgados y obesos 47. Al igual que con el propofol, los investigadores han explorado varios pesos con escala modificada en un esfuerzo por optimizar la dosificación en inyección intravenosa rápida, las infusiones continuas y las TCI. Escalares de dosificación. Al igual que con el propofol, se utiliza la simulación para presentar las concentraciones predichas de remifentanilo en el sitio del efecto y el efecto analgésico para una variedad de pesos con escala modificada en individuos de 176 cm de altura, algunos obesos (185 kg, IMC de 60) y algunos delgados (68 kg, IMC de 22) (fig ). En estas simulaciones se ilustran varios puntos clave: 1. Para un paciente obeso, la dosificación con escala modificada a la MLG o al PCI produjo concentraciones de remifentanilo en el sitio del efecto casi idénticas a las del paciente delgado dosificado según el PCT. A diferencia del propofol, la dosificación de remifentanilo en relación con el PCC (línea roja) lleva a mayores concentraciones plasmáticas en comparación con los niveles conseguidos cuando se hace en relación con el PCT en un individuo delgado. 2. La dosificación con escala modificada a la MCM en el individuo obeso produjo menores concentraciones en el sitio del efecto que las de un individuo delgado dosificado según el PCT. 3. La dosificación del individuo obeso al PCT fue excesiva. 4. Todos los escalares de dosificación, excepto la MCM, proporcionaron concentraciones en el sitio del efecto asociadas con una alta probabilidad de analgesia. Como se puede apreciar en la figura 24-34, la MCM tiene deficiencias considerables en los pacientes con obesidad mórbida 43. En primer lugar, la dosificación de remifentanilo a la MCM conduce a concentraciones plasmáticas con una baja probabilidad de efecto en comparación con otros escalares de dosificación. En segundo lugar, con un peso excesivo (IMC superior a 40), la MCM en realidad se hace más pequeña, con un aumento del PCT, por lo que es poco práctica de utilizar (v. fig ). Una MCM modificada 40, la MLG elimina el problema del peso con una dosis extremadamente pequeña 48. En esta simulación, el PCI también proporciona concentraciones adecuadas en el sitio del efecto, pero esto puede que no siempre sea el caso cuando se utiliza un escalar de peso que se basa solo en la altura del paciente y no en el hábito corporal, como con la MLG. Modelos cinéticos de remifentanilo para las infusiones controladas por objetivo. Para la TCI de remifentanilo, se dispone en la actualidad de un modelo publicado por Minto et al. 50. Aunque construido a partir de los datos recogidos en adultos en una gama de pesos, alturas y edad, los pacientes obesos y con obesidad mórbida no fueron incluidos. Muchos de los parámetros del modelo modifican su escala a la MCM. Como se mencionó anteriormente, esto puede limitar la aplicación de este modelo en los obesos mórbidos. La Colla et al. proponen utilizar una altura ajustada al peso para participar cuando se programa una bomba de TCI de aporte de remifentanilo a obesos mórbidos 48. Esta altura ajustada, basada en la Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura Simulaciones de las concentraciones de remifentanilo en el sitio del efecto (A) y efecto analgésico (B) que resulta de una inyección intravenosa rápida de 1 mg/kg y una infusión de 60 min a una velocidad de 0,15 mg/kg/min a un hombre de 40 años y 176 cm de altura. Las simulaciones comprenden los siguientes pesos de dosificación: pesos corporales totales (PCT) de 68 y 185 kg (índices de masa corporal de 22 y 60, respectivamente) y pesos modificados en escala para que el peso de 185 kg incluya el peso corporal corregido (PCC) de Servin, la masa corporal magra (MCM), el peso corporal ideal (PCI) y la masa libre de grasa (MLG). Las concentraciones de remifentanilo en el sitio del efecto y las estimaciones del efecto analgésico fueron calculadas utilizando modelos farmacocinéticos publicados 27,48. La analgesia se definió como una pérdida de respuesta a 30 PSI de presión sobre el borde anterior de la tibia.

23 612 PARTE III: Farmacología anestésica MLG 51, está diseñada para compensar la influencia inexacta de la MCM sobre las predicciones de los modelos utilizadas para activar la bomba de infusión. La altura ficticia ajustada por peso utiliza la altura y el peso reales para calcular una nueva altura (más alta) que modificará el modelo de Minto para proporcionar más remifentanilo a través de la TCI en pacientes con sobrepeso. Por ejemplo, con un hombre de años, 176 cm y 185 kg, la altura ficticia ajustada es de 254 cm. Para ilustrar el impacto de la modificación de La Colla, la figura presenta una simulación de las concentraciones plasmáticas predichas de remifentanilo basadas en el modelo de Minto y la corrección de La Colla del modelo de Minto. Este modelo sobrestima las concentraciones de remifentanilo con el aumento del peso. Esto, probablemente, es debido a la utilización de la MCM en la estimación de los parámetros farmacocinéticos. Un enfoque más razonable sería construir un nuevo modelo farmacocinético basado en datos medidos en pacientes obesos en lugar de modificar un modelo existente que no incluía específicamente a esta población de pacientes cuando se construyó. Un posible enfoque a la construcción de un nuevo modelo es utilizar escalas alométricas de masa corporal como se describió para el propofol 44,46. En resumen, los modelos disponibles (modelo de Minto o modelo de Minto modificado por La Colla) son adecuados para la TCI en este grupo de pacientes, pero administrarán diferentes cantidades de remifentanilo y requerirán ajuste de dosis para conseguir los efectos clínicos deseados y además evitar los efectos adversos. Fentanilo A pesar de su uso generalizado en el ámbito clínico, relativamente pocos trabajos han explorado cómo afecta la obesidad en la farmacocinética del fentanilo (v. también capítulo 31). Los modelos farmacocinéticos de fentanilo publicados 52 tienden a sobrestimar las concentraciones de fentanilo a medida que el PCT aumenta. No se ha publicado (todavía) un modelo cinético de fentanilo basado en los datos recogidos en sujetos obesos. Como con el trabajo de La Colla et al. con el remifentanilo, Shibutani et al. 36,37 exploraron formas de mejorar las predicciones utilizando modelos publicados mediante la modificación de los datos demográficos (p. ej., bien la altura o el peso). Caracterizaron una relación no lineal entre el aclaramiento del fentanilo y el PCT y recomendaron el uso de un peso modificado, llamado masa farmacocinética, para mejorar el rendimiento predictivo de uno de los muchos modelos cinéticos de fentanilo disponibles, un modelo publicado por Shafer et al. y Shibutani et al., y exploraron a continuación el uso de la masa farmacocinética al administrar la dosis a los pacientes obesos con fentanilo en un entorno postoperatorio. Encontraron que la dosificación basada en el PCT puede ser excesiva 39. Otros opioides Se dispone aún de menos información sobre el impacto de la obesidad en el comportamiento de los fármacos para los opioides diferentes del remifentanilo y el fentanilo. Se ha estudiado el sufentanilo en pacientes obesos, en los que su volumen de distribución aumenta de forma lineal con el PCT 53 y el aclaramiento fue similar entre los individuos delgados y obesos. Se recomendó que la dosificación en bolo utilizara el PCT y «se redujera de forma prudente» la dosificación para las infusiones continuas. Para la TCI, Slepchenko et al. encontraron estimaciones del modelo de las concentraciones de sufentanilo que predijeron de forma precisa las concentraciones medidas en pacientes obesos mórbidos 54 utilizando un modelo publicado previamente por Gepts et al. 55 de cinética del sufentanilo. Esto es, probablemente, debido al hecho de que el modelo cinético fue construido a partir de concentraciones medidas en pacientes con un rango de peso de 47 a 94 kg. Anestésicos inhalatorios La imagen que se tiene de los anestésicos volátiles es que se acumulan más en los pacientes obesos que en los delgados y que esto conduce a un despertar más prolongado. Los estudios con anestésicos inhalatorios en individuos obesos, sin embargo, no han confirmado esta percepción 56. Dos fenómenos contribuyen a esta observación: el primero, el flujo sanguíneo al tejido adiposo disminuye con el aumento de la obesidad 57, y segundo, el tiempo requerido para llenar el tejido adiposo con anestésicos volátiles es largo. Los tiempos requeridos para lograr el 63% del equilibrio final dentro del tejido adiposo para desflurano e isoflurano son mayores de 22 y 35 h, respectivamente 58,59. Figura Simulaciones de las concentraciones plasmáticas de remifentanilo que resultan de una infusión de 60 min (0,5 mg/kg/min) en un hombre de 40 años y 176 cm de altura. Las simulaciones comprenden tres pesos corporales totales: 68, 136 y 204 kg, con índices de masa corporal de 22, 44 y 66, respectivamente. Las simulaciones se realizaron utilizando parámetros farmacocinéticos publicados por Minto et al. 39 (líneas discontinuas) y con la modificación de La Colla del modelo de Minto 38 (líneas continuas). En un individuo extremadamente obeso (204 kg), el modelo de Minto predice concentraciones de remifentanilo muy altas. INFLUENCIA DEL AUMENTO DE LA EDAD SOBRE LA FARMACOLOGÍA DE LOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS Los médicos tratan a menudo a pacientes adultos mayores anestesiados que, según han reconocido desde hace tiempo, generalmente requieren una dosis más pequeña de la mayoría de los anestésicos para producir el efecto terapéutico deseado y reducir al mínimo los efectos adversos. La edad es una de las covariables más determinantes en el desarrollo de un plan anestésico (v. también capítulo 80). La influencia de la edad sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de muchos anestésicos ha sido bien descrita. Al igual que con la obesidad, tanto el remifentanilo como el propofol pueden servir como prototipos para entender cómo influye la edad en el comportamiento de los fármacos anestésicos. Los estudios específicamente diseñados para evaluar la influencia