N04. ANTIPARKINSONIANOS

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1 N04. ANTIPARKINSONIANOS N ingún tratamiento actual es capaz de detener la progresiva degradación neuronal en los ganglios basales, característica de la enfermedad de Parkinson. El tratamiento farmacológico consigue únicamente aliviar la sintomatología y permitir una mejora importante de la calidad de vida del paciente. En general, los criterios clínicos de respuesta del tratamiento o variables de eficacia clínica utilizadas en ensayos clínicos con antiparkinsianos consisten mayoritariamente en: - Variación de la puntuación de las subescalas III (motriz) y II (actividades cotidianas) de la Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS) - Tasa de respondedores (% de pacientes que experimentan una mejora 30%) en la puntuación total o en alguna subescala de la UPDRS, o en la valoración clínica global (CGI, Clinical Global Impression). - Incremento medio de la duración diaria de los periodos ON, sin problemas de discinesia. Levodopa más inhibidor de dopa-descarboxilasa La terapia básica de la enfermedad desde hace años es la levodopa más inhibidor de dopa-descarboxilasa (carbidopa, benserazida). El efecto es altamente beneficioso durante los primeros cinco a siete años, pero a partir de ese momento comienzan a manifestarse problemas como las fluctuaciones en la respuesta motriz y exacerbación de los efectos secundarios de la levodopa, como discinesia Las fluctuaciones en la respuesta motriz se producen aproximadamente en el 50% de los pacientes tras 5 años de tratamiento con levodopa, alcanzando una proporción del 70% a los 15 años. Este tipo de fluctuaciones son más comunes entre los pacientes con inicio de la enfermedad en edades relativamente tempranas. Entre tales fluctuaciones se pueden incluir períodos "off", de inmovilidad o de mayor gravedad de otros síntomas parkinsonianos. Parte de estos períodos "off" son predecibles, en la medida que los efectos terapéuticos de la levodopa van disipándose (efecto "wearing off"), pero en otros casos no lo son, dando lugar al llamado efecto on/off (alternancia rápida de normalidad y acinesia), amén de otras formas de movimientos involuntarios anormales. Los períodos "off" pueden durar desde algunos minutos hasta varias horas. No se incluyen en los períodos "off" los episodios de "congelación" ("freeezing"), es decir bloqueos motrices, que impiden durante unos pocos segundos la iniciaciación o la continuación de un movimiento. Tampoco se incluye el temblor inducido por estrés. Estas manifestaciones son componentes de la propia enfermedad de Parkinson y ocurren incluso en ausencia de tratamiento. El efecto "wearing off" o de disipación de la dosis puede definirse como la percepción de la pérdida gradual de movilidad a lo largo de algunos minutos (hasta una hora), cuando queda poco para la siguiente dosis de fármacos antiparkinsoniano. Estas consecuencias de la terapia con levodopa han condicionado toda la estrategia terapéutica de la enfermedad. En cualquier caso, puede concluirse que: La levodopa continúa siendo el tratamiento más eficaz para los síntomas de la enfermedad de Parkinson, incrementando la esperanza de vida de los pacientes. Se ha demostrado que la supervivencia se reduce cuando la introducción de levodopa en el tratamiento se retrasa hasta la aparición de niveles significativos de discapacidad con alteración de los reflejos posturales. No hay evidencia de que el tratamiento crónico con levodopa contribuya a empeorar el estado neurodegenerativo de las lesiones parkinsonianas. Las complicaciones motrices inducidas por levodopa son consecuencia más de la degeneración de los sistemas dopaminérgicos cerebrales (que es imposible de prevenir) que de la administración repetida de levodopa (que sí puede ser modificada de acuerdo a la respuesta del paciente). No hay constancia de que ningún fármaco actual tenga propiedades neuroprotectoras y sea capaz de retrasar o detener la progresividad de la enfermedad de Parkinson. Tampoco existe un consenso universal sobre cuál es el fármaco que debe ser inicialmente utilizado, aunque la tendencia mayoritaria es comenzar mediante levodopa o agonistas dopaminérgicos. En el caso de que la prioridad sea mejorar la disfunción motriz, es preferible la levodopa; mientras que si el objetivo es retrasar la aparición de complicaciones motrices, son preferibles los agonistas dopaminérgicos. La estrategia de comenzar el tratamiento de forma temprana con la medicación más eficaz resulta en beneficio del paciente, sin que se acelere la aparición de la fase de efectos adversos intolerables. Por consiguiente, la opinión más común hoy en día es que: Fecha de revisión del texto octubre de

2 1. Tan pronto como la sintomatología comienza a afectar significativamente la capacidad funcional, comenzar la terapia correctora usando una asociación de levodopa y agonista dopaminérgico con ajuste cuidadoso de la dosis de ambos. 2. La pérdida de efecto consecuencia del progresivo agravamiento de la enfermedad se compensa aumentando la dosis, o bien espaciando las mismas dosis de levodopa en más tomas diarias. 3. El aumento de dosis implica aumento de los efectos secundarios. Intentar minimizarlos disminuyendo las dosis del medicamento que cause más problemas y aumentando la del otro. Las fluctuaciones en la respuesta motriz a la levodopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden ser controladas mediante la administración en infusión continua de levodopa. Ésta puede ser administrada de forma continua mediante dispositivos intravenosos, intragástricos o intrayeyunales. Sin embargo, puede conseguirse una estimulación dopaminérgica continua de forma más sencilla mediante la administración subcutánea de agonistas dopaminérgicos, como la apomorfina, un producto con potente actividad dopaminérgica, conocido en Farmacología desde hace varias décadas. Las comidas con un alto contenido proteico disminuyen la absorción del fármaco por lo que se recomienda su administración de 30 a 60 minutos antes de las comidas o 1-2 horas después de ellas. Cuando sean necesarias 4 ó más dosis diarias de fármaco, es recomendable tomar la mayor cantidad de proteínas por la noche, que es cuando los requerimientos de actividad física son menores. La absorción del fármaco no tiene tanta interferencia en las formulaciones retardadas. También es recomendable la administración con abundante agua, para favorecer su absorción y minimizar las nauseas. Las formulaciones retardadas no se deben triturar ni masticar aunque pueden cortarse o partir. También es útil administrar 10 a 20 mg de domperidona (ver grupo A03FA Procinéticos) media hora antes de cada dosis de levodopa o de bromocriptina, pero no deben usarse otros bloqueantes dopaminérgicos que atraviesen la barrera hematorraquídea, como la metoclopramida. No deben suspenderse bruscamente ni utilizarse en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. TRATAMIENTOS ANTIPARKINSONIANOS DISPONIBLES DOPAMINÉRGICOS MEDICAMENTO MODO DE ACCIÓN COMENTARIOS Levodopa+inhibidor de la DOPAdescarboxilasa Apomorfina Bromocriptina Cabergolina Lisurida Pramipexol Ropinirol Rotigotina Selegilina Safinamida Rasagilina Entacapona Tolcapona Opicapona Se transforma en dopamina a nivel del S.N.C. por la acción de la DOPA-descarboxilasa. Se trata por tanto de un aporte exógeno de dopamina para compensar la deficiencia de este neurotransmisor. La estructura química se asemeja a la de la dopamina y actúa sustituyendo a ésta en los receptores postsinápticos. Impiden el metabolismo de la dopamina en el cerebro. El metabolismo se produce por oxidación catalizada por la monoaminooxidasa B (MAO- B) Iinhibidores del enzima catecol O-metil-transferasa (COMT). Es la medicación standard en el Parkinson. La asociación con un inhibidor de la DOPA-descarboxilasa periférica (carbidopa, benserazida) impide la transformación prematura en dopamina, lo cual permite dar dosis menores y minimizar los efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares provocados por la dopamina liberada antes de llegar al cerebro. La asociación ha desplazado prácticamente a la levodopa sola. El principal inconveniente de la levodopa es que pierde el efecto a los varios años (3-5) de tratamiento. Aparecen efectos secundarios como disquinesias o el llamado fenómeno on/off. La eficacia como medicamento de primera elección es inferior a la de la levodopa (sólo un tercio de los pacientes responde satisfactoriamente) y suelen requerir más tiempo para ajustar la posología óptima. Se suelen usar en tratamientos combinados con levodopa. La apomorfina, en administración subcutánea, se emplea en el tratamiento de las fluctuaciones motoras incapacitantes que persisten en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La cabergolina únicamente deberá de utilizarse como tratamiento de segunda línea, en caso de que el paciente no tolere o no responda a agonistas dopaminérgicos no ergóticos y con control mediante ecocardiograma. La rotigotina por su parte se administra en forma de parches transdérmicos, a fin de soslayar el intenso metabolismo de primer paso que experimenta tras su administración oral. Se emplea en las etapas iniciales de la enfermedad sin asociar con levodopa, o combinado con levodopa en los estadíos finales, cuando se reducen sus efectos o cuando se producen las fluctuaciones). Son inhibidores selectivos de la MAO-B (las dosis terapéuticas no tienen la típica acción antidepresiva de los IMAO, que son inhibidores de la MAO-A). La acción directa sobre la sintomatología es mínima. La utilidad en Parkinson deriva de: la capacidad de potenciar la acción de la levodopa al inhibir su catabolismo por la vía de la dopamina. Disminuye los requerimientos de levodopa hasta un 30% y aumenta el período de eficacia. Inicialmente se pensó, con la selegilina, que podía retrasar la degradación neuronal característica de la enfermedad, pero esto no ha sido confirmado por ensayos posteriores. Cuando la levodopa se administra conjuntamente con un inhibidor periférico de la DOPA-descarboxilasa, la principal vía metetabólica periférica es precisamente la COMT, que transforma la levodopa en 3-O-metildopa. Esta es capaz de competir con la levodopa en el sistema de transporte activo de la barrera hematoencefálica (astrocitos), reduciendo la penetración de levodopa en el sistema nervioso central y, con ello, su capacidad de transformarse en dopamina. Se estima que la adición de entacapona al tratamiento con levodopa/carbidopa incrementa un 25-75% la biodis- 2

3 Amantadina Biperideno Triexifenidilo Prociclidina Posiblemente favorezca la liberación de dopamina y/o inhiba la recaptación de la misma por las neuronas de la sustancia negra. Antagonizan la actividad colinérgica cerebral, exacerbada por la deficiencia de acción dopaminérgica. Posiblemente inhiban también la recaptación de dopamina por las neuronas presinápticas. ponibilidad de la levodopa, prolongando los efectos antiparkinsonianos de ésta y permitiendo una reducción del 30-50% en la dosis diaria de levodopa. El medicamento de referencia ha sido hasta ahora la entacapona, cuya administración asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1-1,5 horas. Ha demostrado ser eficaz también en pacientes con fluctuaciones motoras (fenómenos on/off) leves, con una eficacia similar a la rasagilina. Opicapona presenta la potencial ventaja de requerir una única administración oral diaria (la entacapona debe administrarse conjuntamente con cada dosis de levodopa/inhibidor de DOPA descarboxilasa). Sin embargo, esta supuesta ventaja es más teórica que práctica, dado que la dosificación de la levodopa/inhibidor de DOPA descarboxilasa no varía con la opicapona y, dado que actualmente hay disponibles formulaciones conjuntas de entacapona/levodopa/carbidopa, no parece que la opicapona aporte ninguna novedad tampoco en este terreno Inicialmente usado como antiviral, la amantadina es un antiparkinsoniano menos potente que los anteriores y con el inconveniente de perder rápidamente eficacia si se usa sola (en menos de seis meses). A su favor tiene una incidencia escasa de efectos secundarios y no ser necesario un laborioso ajuste individual de la dosis. Se suele emplear en los primeros estadios de la enfermedad o en combinación con levodopa o amantadina en fases avanzadas. ANTICOLINERGICOS La rigidez y la bradicinesia son los síntomas que mejoran más. El trihexifenidilo, el biperideno y la prociclidina son fármacos anticolinérgicos muy poco utilizados actualmente por su escaso efecto antiparkinsoniano y el número importante de efectos secundarios que producen, entre los que cabe destacar: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, alteraciones cognitivas (pérdida de memoria, confusión, alucinaciones que pueden llegar a confundirse con un cuadro demencial) y retención urinaria (sobre todo en los varones). Es importante señalar que, una vez que se introducen, es muy difícil retirarlos por la reaparición de los síntomas (temblor) y que, si se eliminan bruscamente, puede aparecer un incremento de los síntomas, sobre todo del temblor (efecto rebote). Por otro lado, el tratamiento prolongado con anticolinérgicos puede favorecer el desarrollo de patologías de tipo Alzheimer en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Dopaminérgicos Son medicamentos de estructura química parecida a la dopamina y que ejercen la misma acción que ésta sobre los receptores postsinápticos. Su efectividad sobre el control de los síntomas motores es menor que con levodopa, especialmente en lo que respecta a la rigidez y a la bradicinesia. En asociación con levodopa, acortan los periodos off en torno al 10-30%, aumentando los periodos on en un 30-60%, permitiendo reducir la dosis de levodopa en un 10-30%. Sin embargo, presentan algunas de ventajas: Al no ser necesaria la conversión enzimática a DA, la eficacia de los agonistas dopaminérgicos no depende de la capacidad funcional de las neuronas supervivientes del haz nigroestriado, y así pueden ser más eficaces que levodopa en estadios tardíos de la EP. Mientras que levodopa, previa transformación en DA, activará todos los receptores dopaminérgicos cerebrales, los agonistas dopaminérgicos pueden tener una cierta selectividad por distintos subtipos de receptores implicados específicamente en el control de los movimientos. Los agonistas dopaminérgicos utilizados en la EP tienen una duración de acción mayor que levodopa y, por ello, son útiles en el tratamiento de las fluctuaciones en el estado motor del paciente relacionadas con la dosis de levodopa, siendo menos probable que induzcan los fenómenos on/off y discinesias. Si es correcta la hipótesis patogénica de la formación de radicales libres derivados del metabolismo de la DA, los agonistas dopaminérgicos reducirán la liberación endógena de DA, así como la necesidad de levodopa exógena, y frenarían la evolución de la enfermedad. Existen diferencias entre los distintos agonistas dopaminérgicos en base a su afinidad por los diferentes subtipos de receptores (D1, D2 o D3), su estructura química (ergóticos y no ergóticos) y semivida plasmática Estructuralmente se dividen en dos grupos, los derivados del núcleo ergoloide y los no ergoloides. Entre los primeros, todos son derivados semisintéticos de alcaloides del cornezuelo, salvo la quinagolida que es totalmente sintético. La bromocriptina fue el primer fármaco con esta acción y el que ha servido de patrón para desarrollar el grupo. Los no ergóticos (ropinirol, pramipexol, rotigotina y apomorfina) son más utilizados que los anteriores. Todos ellos han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las primeras fases de la enfermedad de Parkinson, sin que haya ningu- 3

4 na superioridad de uno frente a otro con respecto a la mejoría de los síntomas parkinsonianos o la menor incidencia de discinesias, aunque el pramipexol tiene una cierta acción antidepresiva y mejora la apatía, mientras que la rotigotina mejora las escalas de sueño, la acinesia matutina y también el humor, por lo que estaría indicado en pacientes con problemas nocturnos. Los agonistas dopaminérgicos raramente conducen a la aparición de fluctuaciones en la respuesta y discinesia. Se ha alegado que esto podría deberse a su mayor duración de acción, con relación a levodopa, lo cual permitiría mimetizar la liberación fisiológica de dopamina a partir de las neuronas de los ganglios basales, frente a la estimulación pulsante de los receptores provocada por las dosis intermitentes de levodopa. Acción sobre los receptores: Se han identificado varias familias o subclases diferentes de receptores de dopamina. Las más importantes son designadas como D 1 y D 2. La familia D1 incluye a los receptores D 1 y D 5, en tanto que la familia D2 incluye a los D 2 y D 3. Todos los medicamentos de este grupo son agonistas potentes de los receptores de la familia D 2. En los otros, la acción sobre receptores D 1 varía entre débilmente antagonista (bromocriptina) y débilmente agonista. La significación clínica de las diferencias relativas de acción no está clara, aunque existe la impresión de que puede tener cierta importancia, sobre todo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En este sentido, pramipexol es especialmente activo frente a los receptores D 3. Duración de la acción: La mayor parte de estos medicamentos tienen una semivida plasmática de entre 2,5 y 7 horas, que puede presentar diferencias en la acción, pero no lo suficiente como para influir en la pauta posológica en la enfermedad de Parkinson, que termina siendo en la mayoría de los casos de tres tomas diarias. Algunos medicamentos tienen semividas más largas, sobre todo cabergolina, que se traducen en pautas de administración de una vez al día o incluso 1-2 veces a la semana en el tratamiento de hiperprolactinemia. Los alimentos no interfieren en la absorción de estos fármacos. Deben administrarse con mucha precaución en pacientes que conduzcan o que manejen maquinaria peligrosa. La instauración de la terapia y su retirada deben hacerse de forma gradual. Es preferible introducirlos en el tratamiento antes de la aparición del fenómeno de wearing-off para retrasar el inicio de las fluctuaciones motoras. EFECTOS CLÍNICOS DE LOS ANTIPARKINSONIANOS DOPAMINÉRGICOS EN PACIENTES CON FLUCTUACIONES MOTRICES Levodopa (retard) Bromocriptina Entacapona Selegilina Dosis diaria de levodopa (30%) (10%) (15%) (10%) Frecuencia de dosis Fase "on" Discinesia Inhibidores irreversibles de la monoamino oxidasa tipo B (MAO B). Su acción antiparkinsoniana está asociada al bloqueo de una de las vías de metabolización de la dopamina, lo que se traduce en un aumento de los niveles de dopamina en el estriado. Ambas moléculas (selegilina y la rasagilina), y en especial la rasagilina, tienen una actividad antiapoptótica, al estabilizar la permeabilidad del poro mitocondrial, lo que les confiere propiedades neuroprotectoras en modelos animales de enfermedad de Parkinson, aunque tal propiedad no es tan evidente en pacientes humanos. Este tipo de fármacos pueden producir un efecto queso (ataques de cefalea y crisis hipertensivas en relación a la ingesta de alimentos ricos en tiramina, como queso, vino, etc.) si se utilizan dosis altas, ya que pierden su selectividad por la isoforma B y producen un incremento de los niveles plasmáticos de tiramina. No se deben utilizar cuando el paciente esté tomando inhibidores de la recaptación de serotonina, ya que estos fármacos pueden favorecer el desarrollo de un síndrome serotoninérgico caracterizado por hipertensión arterial, sudoración excesiva, mioclonías generalizadas y disminución del nivel de conciencia. Ambos IMAO pueden producirlo, pero no se han descrito casos con el uso de rasagilina. La rasagilina es un fármaco muy utilizado en pacientes de reciente diagnóstico y síntomas parkinsonianos leves, aunque su acción antiparkinsoniana es también leve. En general, se tolera bien sin grandes efectos secundarios y, a diferencia de la selegilina, en su metabolización no se generan compuestos con actividad anfetamínica, por lo que no produce insomnio. La rasagilina ha demostrado ser eficaz también en pacientes con fluctuaciones motoras (fenómenos on/off) leves, con una eficacia similar a la entacapona, un inhibidor de la catecol-o-metil-transferasa (COMT). Su administración asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1-1,5 horas. Algunos estudios han demostrado que la selegilina a dosis de 10 mg/día mejora el freezing (episodios de congelación) de la marcha en pacientes parkinsonianos. 4

5 La safinamida ha sido el último agente antiparkinsoniano comercializado en España (febrero 2016) y actúa como un inhibidor reversible (a diferencia de la selegilina y la rasagilina) y altamente selectivo (más de 1000 veces) de la MAO tipo B, lo que provoca un aumento en los niveles extracelulares de la dopamina en el cuerpo estriado. Asimismo, es capaz de reducir la liberación inducida de glutamato en los ganglios basales, sin afectar a los niveles basales de glutamato; también facilita el control de la excitabilidad neuronal mediante el bloqueo de los canales de sodio (Na + ) dependientes del voltaje de forma dependiente del estado y modula los canales de calcio (Ca 2+ ), aunque se ignora en qué medida estos mecanismos no dopaminérgicos contribuyen a su efecto antiparkinsoniano global. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. No parece que presente una mayor eficacia que los otros IMAO-B. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEMDAD DE PÁRKINSON Actualmente, el tratamiento farmacológico inicial de la enfermedad de Parkinson se fundamenta en la fisioterapia para reducir el deterioro del tono y la coordinación muscular y en el tratamiento de los síntomas motores cuando estos comienzan a afectar significativamente al estilo y calidad de la vida del paciente; adicionalmente, puede ser preciso actuar frente a otros síntomas asociados de naturaleza no motriz, mediante tratamientos específicos. No hay un consenso generalizado sobre cuál es el mejor fármaco para iniciar el tratamiento, ni tampoco cuándo el momento preciso para realizarlo. Posiblemente, si los síntomas son leves, algunos expertos consideran que podría evitarse el tratamiento farmacológico durante las primeras fases de la enfermedad; en cualquier caso, esta decisión debe hacerse de forma individualizada, atendiendo a la gravedad de los síntomas, la afectación de la mano dominante, la presencia de bradicinesia y de trastornos de la marcha, la interferencia con las actividades laborales o de ocio, el riesgo de complicaciones motoras y neuropsiquiátricas e incluso en no menor medida las preferencias del paciente. En general, la levodopa es el fármaco más eficaz en el control de los síntomas motores, por lo que puede utilizarse en monoterapia (siempre asociada a un inhibidor de la dopa descarboxilasa) en los estadios iniciales de la enfermedad; no obstante, muchos autores consideran que los agonistas dopaminérgicos son los fármacos de elección en monoterapia en el tratamiento inicial de los pacientes de inicio anterior a los 70 años, ya que producen menos complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias) que la levodopa, reservándose ésta como terapia inicial para los mayores de 70 años. La gran mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan al cabo de una media de 5 años de tratamiento, complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias, que en algunos casos son de difícil control. Algunos pacientes mejoran al llevar a cabo una redistribución proteica de los alimentos y al ingerir la medicación fuera de las comidas. Sin embargo, si estas medidas fallan, es preciso proceder a un reajuste farmacológico; para ello, en pacientes con fluctuaciones leves puede utilizarse selegilina, rasagilina o safinamida en asociación a las dosis habituales de levodopa e IDD. Ambos fármacos proporcionan un incremento de 1-1,5 horas del tiempo en on al día y no intensifican de manera significativa las discinesias. La sustitución de los preparados de levodopa/carbidopa por preparados que contengan además entacapona, aumentar el número diario de dosis de levodopa o asociar agonistas dopaminérgicos, en el caso de que el paciente no los esté tomando, puede ser de utilidad en algunos casos. Se recomienda la administración de agonistas dopaminérgicos de semivida larga, no ergóticos, para reducir las fluctuaciones y discinesias, ya que proporcionan una estimulación dopaminérgica más mantenida y fisiológica. No existen estudios que hayan demostrado mayor eficacia de un agonista dopaminérgico sobre otro con respecto al control de las fluctuaciones motoras. La apomorfina es un agonista dopaminérgico no ergótico que mejora los síntomas motores, considerándosele como fármaco de rescate de los periodos off. Los efectos secundarios más frecuentes son las náuseas y los vómitos. Otras alternativas para el tratamiento de las fluctuaciones motoras graves consisten en la administración de apomorfina subcutánea en infusión continua o de levodopa duodenal (Duodopa ), aunque esta última requiere la realización de una gastrostomía para permitir que la levodopa alcance directamente el duodeno evitando así el vaciamiento gástrico. Ambas formas de administración reducen de forma significativa las fluctuaciones motoras y, en menor grado, las discinesias. Los IMAO-B se emplean para el tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. Igualmente, la administración de entacapona asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1-1,5 horas. Los agentes anticolinérgicos se consideran de segunda línea y pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes menores de 70 años con temblor predominante sin deterioro cognitivo ni enfermedades neuropsiquiátricas; también pueden ser útiles cuando persiste el temblor tras el inicio de levodopa. Tampoco la amantadina es un fármaco de primera elección, pero puede usarse durante un periodo corto de tiempo en cuadros leves en pacientes en los que sea fundamental el control de la acinesia, la rigidez y el temblor. 5

6 Nota sobre cabergolina En abril de 2007 (referencia 2007/06), la AEMPS informa sobre nuevos datos de seguridad de cabergolina en relación al riesgo de valvulopatía cardiaca. En junio de 2008 (referencia 2008/11) se actualizó esta información. Tanto para la cabergolina como para la pergolida (no comercializa en España), las valvulopatías observadas se producen como consecuencia de una reacción fibrótica que produce una restricción en el movimiento normal de las válvulas, generando regurgitación que en algunos casos requiere el recambio valvular. Esta reacción fibrótica se podría producir como respuesta a la afinidad que presentan estos fármacos por los receptores serotoninérgicos 5-HT2b. La información disponible sobre la reversibilidad de las valvulopatías tras la interrupción del tratamiento con cabergolina, así como sobre la asociación de este riesgo con el uso de cabergolina para el tratamiento de la hiperprolactinemia e inhibición de la lactancia, es limitada. En consecuencia, la AEMPS recomienda las siguiente medidas: El uso de cabergolina y bromocriptina en tratamientos prolongados como la enfermedad de Parkinson, trastornos hiperprolactinémicos o acromegalia, está contraindicado en pacientes con antecedentes de trastornos fibróticos o evidencia de valvulopatía cardiaca determinada mediante ecocardiografía, antes de iniciar el tratamiento. Adicionalmente, para cabergolina en condiciones que suponen un uso a largo plazo, se debe llevar a cabo una monitorización cardiaca del paciente, realizando un ecocardiograma entre los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, y cada 6-12 meses posteriormente, realizándose una evaluación clínica individualizada. Estas restricciones y recomendaciones de uso no serían aplicables a tratamientos a corto plazo con bromocriptina y cabergolina para la inhibición/supresión de la lactancia. Estas restricciones tampoco son aplicables al tratamiento con lisurida, con independencia de su indicación. No obstante, el riesgo de trastornos fibróticos no se descarta y como para el resto de derivados, se recomienda prestar atención especial a la detección de los síntomas que puedan sugerir fibrosis pleural, pulmonar, retroperitoneal, pericarditis o valvulopatía cardiaca. Nota sobre bromocriptina y lisurida: En junio de 2008, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, ha informado sobre nuevas advertencias y contraindicaciones de los derivados ergóticos con actividad dopaminérgica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En cuanto a la bromocriptina y lisurida, la AEMPS informa: No es posible estimar el riesgo de fibrosis valvular cardiaca asociada al uso de ambos medicamentos. Pero tampoco se puede descartar una relación, por lo que se advierte sobre el posible riesgo de fibrosis, especialmente en pacientes en tratamiento con estos medicamentos a dosis altas durante largos periodos de tiempo. En cuanto a la bromocriptina se contraindica su uso en pacientes con antecedentes de valvulopatías cardiacas y se reduce la dosis máxima diaria recomendada a 30 mg/día. La fibrosis puede establecerse antes de la aparición de los síntomas, por ello debe evaluarse el desarrollo de fibrosis, tanto en válvulas cardiacas como en otras localizaciones a lo largo del tratamiento con derivados ergóticos, particularmente en pacientes que utilicen altas dosis durante largos periodos de tiempo. 6