TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS

Transcripción

1 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMED DE PARKINSON FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS

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3 Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson La lesión fundamental: degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriatal. Las manifestaciones clínicas aparecen tras la destrucción de más del 80% de neuronas dopaminérgicas de la sustancia Negra La hipofunción dopaminérgica temblor, rigidez, acinesia y alteraciones posturales. MPTP (n-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) (drogodependientes): Cuadro neurológico similar a la enfermedad de Parkinson Metabolismo MAO B radicales libres (peróxidos ERO) lesión tisular Trastorno del movimiento más frecuente (1-2% de mayores de 65 años) Segunda patología neurodegenerativa más frecuente después de la E. de Alzheimer. Lesiones principales en S. Negra; también en LC., N. motor del Vago, Hipotálamo, C cerebral, Bulbo olfatorio y SNV. (Afecta a las neuronas muy raro a las células de glía) Síntomas secundarios: Depresión; Disfagia; Trastornos del Lenguaje; Problemas Urinarios; Estreñimiento; Trastornos del Sueño.

4 ENFERMED DE PARKINSON (PARÁLISIS AGITANTE) Tetráda sintomatológica: Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural. Origen: Enfermedad de Parkinson idiopática Parkinsonismos secundarios. Accidentes vasculares; contusiones y lesiones cerebrales; Parkinsonismo farmacológico: Antipsicóticos (Bloqueantes R-) Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central Reducción de la concentración de dopamina en los ganglios basales S. Nigra N. Estriado S. Nigra N. Estriado Dopa Dopa Ach GABA Ach GABA Normal Parkinson

5 PARKINSONISMO FARMACOLÓGICO

6 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA ACh

7 L-Dopa (I) La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido aromático-descarboxilasa (LAAD). Esta enzima es relativamente ubicua y se encuentra en células de naturaleza y localización diversas. Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas. La levodopa se convierte en dopamina; esta es liberada de acuerdo con la actividad neuronal correspondiente y activa los receptores dopaminérgicos, postsinápticos o presinápticos, que se encuentren a su alrededor. Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial relevancia en los efectos antiparkinsonianos. En la enfermedad de parkinson, las neuronas dopaminérgicas que aún sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los niveles de dopamina llegan a normalizarse.

8 Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina) Es el precursor de la ya que esta no cruza la BHE. L-DOPA (Neuronas (LAAD) inespecífica; Noradrenérgicas, serotoninérgicas). L-DOPA (Hígado en un 95%). No atraviesa BHE; E. Adversos periféricos. Inhibidores periféricos de LAAD (intestino, hígado) carbidopa y benserazida: Disminuye la cantidad de periférica y los E. Adversos. Se necesita menos L-DOPA y la t ½. LEVODOPA SOLA Encéfalo 100% 30% Sangre 1 a 3% Intestino L-Dopa + IP-LAAD 100% 60% Intestin o Sangre Encéfalo 10% 70% Met. en el tracto GI 27 a 29% Tejidos. Periféricos (toxicidad) 40% Met. en el tracto GI 50% Tejidos. Periféricos (toxicidad)

9 Metabolismo de Levodopa e inhibidores. CARBIDOPA LAAD Entacapona Tolcapona BHE SELEGILINA Tolcapona SELEGILINA

10 L-DOPA: Acciones farmacológicas 75% DE PACIENTES EXPERIMENTAN MEJORÍA Mejora la bradicinesia y mejora la rigidez; en menor medida el temblor. La levodopa NO frena el curso de la enfermedad A los 5 años, en el 50% de los pacientes pierde la eficacia terapéutica. Aumento de Hipotensión postural y supina Disminuye la actividad Simpática: bradicardia y vasodilatación. Estimula receptores Beta cardiacos: provoca Taquicardias y arritmias Estimula ZQ Bulbo: Náuseas y Vómitos. Hipófisis: Aumenta Hormona del crecimiento SNC: Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, cuadros psicóticos), discinesias, alteraciones del sueño, (más frecuentes en ancianos). Fluctuaciones en la respuesta a L-DOPA (2º o 3º año de tratamiento) De un estado motor aceptable a cambios bruscos o bloqueo motor (off-on)

11 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: ACH tirosina tirosina ANTICOLINÉRGICOS L-Dopa LEVODOPA Neurona lesionada Dopamina () Degradación MAO-B SELEGELINA (Inhibe MAO-B) AMANTIDINA Liberación Estimula liberación Inhibe recaptación Recaptación Degradación AGONISTAS Unión COMT INHIBIDORES COMT

12 Agonistas dopaminérgicos Derivados ergóticos: Bromocroptina, pergolida, lisurida, cabergolina Agonistas de los receptores dopaminérgicos D2: N Estriado: mejoría acinesia (n. estriado). Eje hipotalamo-hipofisiario: reducción de la liberación de prolactina. Corteza cerebral: fenómenos psicóticos. Activación noradrenégica central: efecto hipotensor. Bloqueo -adrenoceptores periféricos: hipotensión postural. La bromocriptina requiere la presencia de dopamina en la terminación sináptica. Intensa metabolización hepática: baja biodisponibilidad (6% para la bromocriptina). T ½ = 3 horas (bromocriptina). Dificultad para atravesar la BHC. Alteraciones psiquiátricas más frecuentes que con levodopa, (+ Lisurida). Uso clínico asociado a L-DOPA para disminuir dosis de L-dopa, retrasar la aparición de fluctuaciones y paliar fenómenos de fluctuacion y on - off:

13 AGONISTAS DE LOS R NO ERGÓTICOS Los dopaminérgicos más recientes no derivados del cornezuelo. Pramiprexol: Agonista D3 Eficaz para pakinsonismo moderado y avanzado, así la dosis de levodopa. Posible efecto neuroprotector. Absorción, metabolismo y excreción. Ajustar dosis en isuficiencia renal. Ropinirol: Agonista D2. Además es eficaz como monoterapia en E.P. leve Dosis de inicio y a intérvalos

14 Agonistas dopaminérgicos Amantadina Fármaco antivírico útil para prevenir epidemias de gripe, con moderada actividad antiparkinsoniana. Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir su recaptación en las terminaciones sinápticas; tiene también ligeros efectos anticolinérgicos. Se absorbe por vía oral con un Tmáx entre 1 a 4 horas y una semivida de 2-10 horas. Uso clínico: Menos potente que la levodopa. Efecto solo dura pocas semanas Efectos adversos: SNC: inquietud, depresión, irritabilidad, insomnio Contraindicaciones: Pctes. Con historia de ICC o convulsiones.

15 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: ACH tirosina tirosina ANTICOLINÉRGICOS L-Dopa LEVODOPA Neurona lesionada Dopamina () Degradación MAO-B SELEGELINA (Inhibe MAO-B) AMANTIDINA Liberación Estimula liberación Inhibe recaptación Recaptación Degradación AGONISTAS Unión COMT INHIBIDORES COMT

16 Inhibidores de la MAO-B: selegilina o deprenilo Inhibición de la MAO-B, aumenta los niveles de. Retarda la progresión clínica y la sintomatología incapacitante. Efecto neuroprotector: Inhibe la oxidación, al disminuir la formación de radicales libres u otros productos de oxidación tóxicos. A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B, náuseas; sudoración; midriasis; confusión; alucinaciones; insomnio. Permite reducción de la dosis de levodopa entre 10 y 20 %. La eficacia clínica se reduce 1 2 años después. Inhibidores de la COMT: Entacapona y tolcapona Inhiben la degradación de catecolaminas a nivel periférico. Tolcapona también inhibe la degradación a nivel cerebral.

17 S. Nigra N. Estriado S. Nigra N. Estriado Dopa Ach GABA Dopa Ach GABA Normal Parkinson

18 Antimuscarínicos de Acción Central (Anticolinérgicos) Trihexifenidilo, Biperideno, Benzotropina El bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas. El temblor y la rigidez son los más beneficiados. No son afectadas la acinesia y la pérdida de reflejos posturales. Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y prociclidina. Anticolinérgicos con actividad antihistaminica: Benzotropina también inhibe la recaptación de, aumentando la. utilidad restringida, pero bien delimitada en parkinsonismo iatrogénico secundario al bloqueo de receptores dopaminérgicos (Antipsicóticos) Efectos adversos: etc. SNC: somnolencia torpeza mental, falta de atención, inquietud, Sequedad bucal, visión borrosa, Retención urinaria, tqcardia, etc. Contraindicaciones: Hipertrofia prostática. Enfs. Intestinales obstructivas.