Safinamida (Xadago, Zambón) en enfermedad de Parkinson

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1 Safinamida (Xadago, Zambón) en enfermedad de Parkinson RESUMEN La safinamida es un agente antiparkinsoniano que actúa fundamentalmente como inhibidor reversible y altamente selectivo (más de 1000 veces) de la MAO tipo B, lo que bloquea el metabolismo prematuro de la dopamina y provoca un aumento en sus niveles extracelulares en el cuerpo estriado. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. En definitiva, una nueva alternativa a considerar en los pacientes con Parkinson avanzado y con fluctuaciones motoras que no estén adecuadamente controlados con levodopa sola o asociada a otros antiparkinsonianos, pero sin que aporte ningún aspecto innovador. ENFERMEDAD DE PARKINSON La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra (SNpc). Esto condiciona una disminución muy importante del contenido de dopamina en el estriado (estructura a la que proyecta de forma preferente la SNpc), que es responsable de la aparición de los síntomas motores característicos de la enfermedad, como temblor, bradicinesia y rigidez muscular; y también de algunos no motores, como depresión, ansiedad y trastornos del sueño y autonómicos, que pueden preceder al desarrollo de la enfermedad en varios años. En estadios avanzados pueden existir también alteraciones de la postura y del equilibrio. No suele existir un deterioro cognitivo precoz y, cuando existe, generalmente se debe a otros motivos. Una manifestación clínica característica es el comienzo asimétrico de los síntomas, y esa asimetría se mantiene a lo largo de toda la evolución de la enfermedad. La forma más común de parkinsonismo degenerativo es la idiopática; sin embargo, el parkinsonismo farmacológico es también una causa frecuente de parkinsonismo: antipsicóticos y procinéticos con efectos antidopaminérgicos, antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo), sales de litio, ácido valproico, etc. (Luquin, 2012). El hallazgo histológico más característico es la presencia de cuerpos de Lewy en los núcleos pigmentados del encéfalo. Se trata de inclusiones hialinas eosinófilas con un núcleo esférico denso, sobre el que se acumulan neurofilamentos, enzimas (como fosfatasas y cinasas) y otras proteínas citosólicas, principalmente alfa-sinucleína, de ahí que algunos autores incluyan esta enfermedad dentro del grupo de las sinucleinopatías. La prevalencia de esta enfermedad está claramente relacionada con la edad y es de 3-4 casos por cada habitantes antes de los 40 años, mientras que en sujetos mayores de 70 años la prevalencia es de 500 casos por habitantes. La incidencia anual es de 4,9 casos por cada habitantes y el pico de incidencia ocurre entre los 60 y los 69 años. No se han descrito diferencias entre razas. Algunos estudios indican una incidencia mayor en varones que en mujeres, lo que se ha interpretado como un efecto neuroprotector de los estrógenos. La gran mayoría de los tratamientos farmacológicos disponibles están orientados a restablecer el contenido de dopamina estriatal. Otro abordaje terapéutico en continuo desarrollo consiste en el diseño de fármacos que bloqueen la cascada de eventos moleculares que tienen lugar en las neuronas dopaminérgicas de la SNpc, responsables de la muerte neuronal, con la finalidad de poder realizar un tratamiento neuroprotector que frene la evolución progresiva de la enfermedad. Sin embargo, La mayoría de las terapias ensayadas con un objetivo neuroprotector se basan en los resultados obtenidos en modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson y la mayoría de los estudios que han mostrado su eficacia en el laboratorio ha fallado cuando se ha aplicado a la clínica; actualmente, solo la rasagilina (1 mg/día) ha demostrado ser capaz de modificar el curso evolutivo de la enfermedad

2 y ello de forma muy leve. Por todo ello, el tratamiento farmacológico actual de la enfermedad de Parkinson tiene un carácter fundamentalmente sintomático. En el momento actual se suele iniciar el tratamiento tan pronto como se establezca el diagnóstico, ya que ello da lugar a una mejor evolución clínica. La elección del fármaco depende, en cada caso individual, de la demanda funcional, la limitación del sujeto para las actividades de la vida diaria, la presencia de comorbilidad o la necesidad de otros tratamientos. La levodopa es un precursor de la dopamina y, administrada en asociación con carbidopa o cualquier otro inhibidor de la dopa-descarboxilasa periférica (IDD), es el fármaco más eficaz para controlar los síntomas motores de la enfermedad. Atraviesa la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina en las terminales dopaminérgicas nigroestriadas, donde se almacena en las vesículas presinápticas hasta su liberación. La asociación de levodopa e IDD resulta eficaz en cualquier estadio de la enfermedad de Parkinson. La rigidez y la bradicinesia son los síntomas que mejoran más, mientras que el temblor y los síntomas axiales (trastornos posturales y del equilibrio, disfagia, freezing, etc.) responden en menor medida. Aunque todos los pacientes mantienen una respuesta favorable de sus síntomas a la levodopa, no todos ellos mantienen una respuesta estable. Al cabo de 2-5 años de tratamiento, alrededor de un 80% de los pacientes desarrolla complicaciones motoras en forma de fluctuaciones y movimientos involuntarios o discinesias (sobre todo en pacientes que inician su enfermedad antes de los 60 años), que tienen un impacto negativo en su calidad de vida. Las fluctuaciones motoras, referidas habitualmente como fenómenos on-off, son una sucesión de respuestas de corta duración que aparecen con cada una de las dosis de levodopa; en este sentido, cabe indicar que una fase off se define como la lentitud (bradicinesia) o falta de movilidad (acinesia), mientras que la fase on se caracteriza porque el paciente siente que su movilidad es adecuada, con independencia de que presente alguna discinesia. Las fluctuaciones motoras mejoran inicialmente cuando se administra el medicamento fuera de las comidas, lo que sugiere que la mayoría de estas fluctuaciones tiene un origen farmacocinético, hipótesis que es avalada por la práctica desparición de las fluctuaciones motoras en sujetos tratados con infusiones duodenales de levodopa (Duodopa ), que un aporte constante de levodopa. La gran cantidad de radicales libres que se generan en el metabolismo de la dopamina hizo pensar a algunos investigadores que la levodopa podría acelerar el curso progresivo de la enfermedad. Ello hizo que, durante muchos años, el tratamiento con levodopa se retrasara hasta que el paciente desarrollara un cierto grado de incapacidad motora. Sin embargo, hoy en día no existe ninguna evidencia sobre la toxicidad de la levodopa y, de hecho, la mayoría de las guías terapéuticas indican que la levodopa con IDD ( mg, repartidos en 3 o 4 dosis) debe ser el tratamiento de inicio en pacientes con enfermedad de Parkinson y edad superior a 70 años. En menores de 70 años deben utilizarse agonistas dopaminérgicos como primera opción de tratamiento y añadir la combinación de levodopa e IDD cuando los síntomas no estén bien controlados. Deben utilizarse las dosis más bajas posibles de agonistas dopaminérgicos que proporcionen una eficacia terapéutica. Los efectos secundarios más importantes de la levodopa son náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, somnolencia, discinesias y alucinaciones; en este sentido, la utilización de domperidona 30 minutos antes de las comidas conjuntamente con la levodopa controla de forma eficaz las manifestaciones gastrointestinales. Los agonistas dopaminérgicos actúan estimulando directamente los receptores dopaminérgicos que se encuentran en la membrana celular de las neuronas de proyección estriatales. Existen diferencias entre los distintos agonistas dopaminérgicos en base a su afinidad por los diferentes subtipos de receptores (D1, D2 o D3), su estructura química (ergóticos y no ergóticos) y semivida plasmática. Los agonistas de estructura ergótica (bromocriptina, lisurida, pergolida y cabergolina) pueden producir reacciones fibróticas serosas o valvulares cardiacas, por lo que su utilización en la clínica es muy escasa y son siempre fármacos de segunda elección. Cuando se utilizan, es necesario realizar una ecografía cardiaca cada 3 meses. Los no ergóticos (ropinirol, pramipexol, rotigotina y apomorfina) son más utilizados que los anteriores. Todos ellos han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las primeras fases de la enfermedad de Parkinson, sin que haya ninguna superioridad de uno frente a otro con respecto a la mejoría de los síntomas parkinsonianos o la menor incidencia de discinesias, aunque el pramipexol tiene

3 una cierta acción antidepresiva y mejora la apatía, mientras que la rotigotina mejora las escalas de sueño, la acinesia matutina y también el humor, por lo que estaría indicado en pacientes con problemas nocturnos. Los agonistas dopaminérgicos producen más efectos secundarios que la levodopa; los más frecuentes son: náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, edemas maleolares, alucinaciones, ataques de sueño y trastornos del control de los impulsos (ludopatía, conductas de hipersexualidad, comidas compulsivas en forma de atracones, etc.). El trastorno del control de los impulsos es más frecuente en varones jóvenes y su aparición obliga a disminuir o interrumpir el tratamiento con estos fármacos. Algunos casos mejoran con amantadina. Como ya se ha indicado, los agonistas dopaminérgicos son los fármacos de elección en monoterapia en el tratamiento inicial de los pacientes de inicio anterior a los 70 años, ya que producen menos complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias) que la levodopa, sin que ello ningún efecto neuroprotector como inicialmente se había sugerido. Los fármacos anticolinérgicos son históricamente los primeros utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson; en general, la rigidez y la bradicinesia son los síntomas que mejoran más. Su mecanismo de acción está asociado a la hiperactividad colinérgica que se crea en los ganglios basales como consecuencia de la pérdida del tono dopaminérgico estriatal. El trihexifenidilo, el biperideno y la prociclidina son fármacos anticolinérgicos muy poco utilizados actualmente por su escaso efecto antiparkinsoniano y el número importante de efectos secundarios que producen, entre los que cabe destacar: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, alteraciones cognitivas (pérdida de memoria, confusión, alucinaciones que pueden llegar a confundirse con un cuadro demencial) y retención urinaria (sobre todo en los varones). Es importante señalar que, una vez que se introducen, es muy difícil retirarlos por la reaparición de los síntomas (temblor) y que, si se eliminan bruscamente, puede aparecer un incremento de los síntomas, sobre todo del temblor (efecto rebote). Por otro lado, el tratamiento prolongado con anticolinérgicos puede favorecer el desarrollo de patologías de tipo Alzheimer en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La selegilina y la rasagilina son inhibidores irreversibles de la monoamino oxidasa tipo B (MAO B) y su acción antiparkinsoniana está asociada al bloqueo de una de las vías de metabolización de la dopamina, lo que se traduce en un aumento de los niveles de dopamina en el estriado. Ambas moléculas, y en especial la rasagilina, tienen una actividad antiapoptótica, al estabilizar la permeabilidad del poro mitocondrial, lo que les confiere propiedades neuroprotectoras en modelos animales de enfermedad de Parkinson, aunque tal propiedad no es tan evidente en pacientes humanos. Ambas moléculas pueden producir un efecto queso (ataques de cefalea y crisis hipertensivas en relación a la ingesta de alimentos ricos en tiramina, como queso, vino, etc.) si se utilizan dosis altas, ya que pierden su selectividad por la isoforma B y producen un incremento de los niveles plasmáticos de tiramina. Este efecto es más frecuente con selegilina que con rasagilina. No se debe utilizar selegilina ni rasagilina cuando el paciente esté tomando inhibidores de la recaptación de serotonina, ya que estos fármacos pueden favorecer el desarrollo de un síndrome serotoninérgico caracterizado por hipertensión arterial, sudoración excesiva, mioclonías generalizadas y disminución del nivel de conciencia. Ambos IMAO pueden producirlo, pero no se han descrito casos con el uso de rasagilina. La rasagilina es un fármaco muy utilizado en pacientes de reciente diagnóstico y síntomas parkinsonianos leves, aunque su acción antiparkinsoniana es también leve. En general, se tolera bien sin grandes efectos secundarios y, a diferencia de la selegilina, en su metabolización no se generan compuestos con actividad anfetamínica, por lo que no produce insomnio. La rasagilina ha demostrado ser eficaz también en pacientes con fluctuaciones motoras (fenómenos on/off) leves, con una eficacia similar a la entacapona, un inhibidor de la catecol-o-metil-transferasa (COMT). Su administración asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1-1,5 horas. Algunos estudios han demostrado que la selegilina a dosis de 10 mg/día mejora el freezing (episodios de congelación) de la marcha en pacientes parkinsonianos. La gran mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan al cabo de una media de 5 años de tratamiento, complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias, que en algunos casos son de difícil control. Algunos pacientes mejoran al llevar a cabo una redistribución

4 proteica de los alimentos y al ingerir la medicación fuera de las comidas. Sin embargo, si estas medidas fallan, es preciso proceder a un reajuste farmacológico; para ello, en pacientes con fluctuaciones leves puede utilizarse selegilina o rasagilina en asociación a las dosis habituales de levodopa e IDD. Ambos fármacos proporcionan un incremento de 1-1,5 horas del tiempo en on al día y no intensifican de manera significativa las discinesias. La sustitución de los preparados de levodopa/carbidopa por preparados que contengan además entacapona, aumentar el número diario de dosis de levodopa o asociar agonistas dopaminérgicos, en el caso de que el paciente no los esté tomando, puede ser de utilidad en algunos casos. Se recomienda la administración de agonistas dopaminérgicos de semivida larga, no ergóticos, para reducir las fluctuaciones y discinesias, ya que proporcionan una estimulación dopaminérgica más mantenida y fisiológica. No existen estudios que hayan demostrado mayor eficacia de un agonista dopaminérgico sobre otro con respecto al control de las fluctuaciones motoras. La apomorfina es un agonista dopaminérgico no ergótico que mejora los síntomas motores, considerándosele como fármaco de rescate de los periodos off. Los efectos secundarios más frecuentes son las náuseas y los vómitos. Otras alternativas para el tratamiento de las fluctuaciones motoras graves consisten en la administración de apomorfina subcutánea en infusión continua o de levodopa duodenal (Duodopa ), aunque esta última requiere la realización de una gastrostomía para permitir que la levodopa alcance directamente el duodeno evitando así el vaciamiento gástrico. Ambas formas de administración reducen de forma significativa las fluctuaciones motoras y, en menor grado, las discinesias. Finalmente, cabe citar a la amantadina, un fármaco con actividad antiglutamatérgica, entre otras, que reduce de forma significativa la intensidad de las discinesias; sin embargo, puede producir edemas maleolares, confusión e insomnio. Debe administrarse con precaución en sujetos con insuficiencia renal. El tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parlinson está indicado en aquellos pacientes en los que no puede realizarse un buen control de los síntomas parkinsonianos con las terapias convencionales. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (NST) es la única aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación. Esta técnica se fundamenta en el hecho de que los patrones de descarga del NST son anómalos en los sujetos con enfermedad de Parkinson y pueden ser revertidos hacia la normalidad mediante la estimulación eléctrica. La estimulación del NST reduce de forma significativa las fluctuaciones motoras y las discinesias inducidas por la levodopa, y su efecto se mantiene durante muchos años (10-20 años). Sin embargo, no mejora los síntomas axiales (marcha, freezing, etc.) y tampoco los que no responden a la levodopa; además, lleva asociados efectos secundarios ligados a la cirugía (hemorragias, infecciones, etc.) y al dispositivo que se coloca. En algunos pacientes puede empeorar la fluencia verbal y la apatía. La cirugía solo está indicada en pacientes con al menos 5 años de evolución de la enfermedad, sin deterioro cognitivo, menores de 70 años, con buena respuesta a la levodopa y sin síntomas axiales (caídas, freezing). ACCIÓN Y MECANISMO La safinamida es un agente antiparkinsoniano que actúa como inhibidor reversible y altamente selectivo (más de 1000 veces) de la MAO tipo B, lo que provoca un aumento en los niveles extracelulares de la dopamina en el cuerpo estriado. Asimismo, es capaz de reducir la liberación inducida de glutamato en los ganglios basales, sin afectar a los niveles basales de glutamato; también facilita el control de la excitabilidad neuronal mediante el bloqueo de los canales de sodio (Na + ) dependientes del voltaje de forma dependiente del estado y modula los canales de calcio (Ca 2+ ), aunque se ignora en qué medida estos mecanismo no dopaminérgicos contribuyen a su efecto antiparkinsoniano global. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. ASPECTOS MOLECULARES El mecanismo IMAO-B aproxima la safinamida a la selegilina y a la rasagilina, mientras que el efecto sobre los canales de membranas neuronales lo hace con relación a lacosamida y rufinamida, dos

5 fármacos antiepilépticos. En ambos casos, se aprecia una relativa familiaridad química que sugiere una obvia relación estructura-actividad. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la safinamida han sido adecuadamente contrastadas en las dos indicaciones autorizadas mediante un ensayos clínicos principales de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, multinacionales, doblemente ciegos y controlados con placebo; dos de ellos (015 y MOTION; tabla 1) en terapia aditiva sobre fármacos agonistas dopaminérgicos (solo recibían inicialmente este tratamiento) y otros dos (016 y SETTLE; tabla 2) en adición a levodopa. Tabla 1. Estudios clínicos de fase 3 con safinamida controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Parkinson, en adición a fármacos agonistas dopaminérgicos, en pacientes sin fluctuaciones motoras Indicación estudiada Tratamientos comparados Terapia aditiva sobre AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS * ; pacientes SIN fluctuaciones motoras Safinamida mg/24 h Safinamida mg/24 h Placebo Safinamida 50 mg/24 h Safinamida 100 mg/24 h Pacientes aleatorizados Placebo Duración estudio 24 semanas 24 semanas Edad (mediana) 58,0 años 60,7 años Tiempo medio desde el diagnóstico (máximo) N D ( 5 años) 1,8 ( 3 años) Puntuación basal UPDRS III 19,3-22,0 18,9-21,0 Pacientes con alteraciones cardiacas (%) 6,7-12,4% 4,0-7,0% Pacientes con hipertensión (%) 30,3-32,2% 34,4-47,1% Determinación de las variables 24 semanas 24 semanas Variación de la puntuación UPDRS III (motora) Variación de la puntuación UPDRS II (actividades cotidianas) % Respondedores (mejora 30%) UPDRS II Safinamida (50/100): -6,0 Safinamida (150/200): -3,9 (ns) Placebo: -3,6 Safinamida (50/100): -2,2 Safinamida (150/200): -1,4 (ns) Placebo: -1,2 Safinamida (50/100): 38,2% (ns) Safinamida (150/200): 36,8% (ns) Placebo: 24,7% % Respondedores (mejora 20%) UPDRS II Safinamida (50/100): 49,4% - Safinamida (50): -1,6 (ns) Safinamida (100): -2,1 Placebo: -0,9 Safinamida (50): -0,44 (ns) Safinamida (100): -0,50 (ns) Placebo: -0,05 Safinamida (50): 26,9% (ns) Safinamida (100): 24,7% (ns) Placebo: 20,4% * Solo un fármaco agonista dopaminérgico, en sus dosis máximas. El más utilizado en el estudio 015 fue el ropinirol (45% de los pacientes), mientras que en el MOTION fue el pramipexol (55%) UPDRS (Unified Parkinson s Disease Rating Scale). Escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson; incluye cuatro apartados, divididos en 199 cuestiones: I (estado mental, conducta y humor), II (actividades cotidianas), III (actividad motora) y IV (complicaciones del tratamiento)

6 % Respondedores CGI Safinamida (150/200): 47,1% (ns) Placebo: 33,7% Safinamida (50/100): 62,2% (ns) Safinamida (150/200): 59,3% (ns) Placebo: 48,97% Safinamida (50): 48,0% (ns) Safinamida (100): 45,8% (ns) Placebo: 40,4% Referencia Estudio 015 (Stocchi, 2012) MOTION (EMA, 2015) Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos de la safinamida y los del placebo fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns). El estudio 015 fue continuado en una extensión de 12 meses, aleatorizada, doblemente ciega y controlada con placebo, administrando safinamida (100 o 200 mg/24 h) o placebo al tratamiento con un único agente agonista dopaminérgico (Estudio 017; Schapira, 2013). La variable primaria de eficacia utilizada en este caso fue el tiempo medio transcurrido desde el inicio del estudio anterior (015) hasta una intervención, definida como una de las siguientes: incremento de la dosis de fármaco dopaminérgico, adición de otro fármaco de este tipo o de levodopa, o suspensión del tratamiento por falta de eficacia. La mediana de tiempo de intervención fue de 559 días para el conjunto de todos los pacientes tratados con safinamida y de 466 para los que recibieron placebo, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,3342), aunque en un análisis post hoc de los resultados, los pacientes que recibieron la dosis de 100 mg de safinamida experimentaron una significativa menor tasa de intervenciones, en comparación con placebo (25 vs. 51%) y una diferencia mediana de 9 días en el tiempo de intervención (p<0,05). Asimismo, la tasa de respondedores con 30% reducción de la puntuación UPDRS III fue significativamente superior con la dosis de 100 mg vs. placebo (41,3 vs. 24,4%; p=0,0249), pero no así con la dosis de 200 mg (26,1 vs. 24,1; p>0,05); en cuanto a la tasa de respondedores con 20%, las diferencias no fueron en ningún caso estadísticamente significativas (39,1% con la dosis de 200 mg, 55,0% con la de 100 y 44,9% con placebo). Tabla 2. Estudios clínicos de fase 3 con safinamida controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Parkinson, en adición a fármacos a levodopa ± otros fármacos antiparkinsonianos, en pacientes con fluctuaciones motoras Indicación estudiada Tratamientos comparados Terapia aditiva sobre LEVODOPA ± OTROS FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS ; pacientes CON fluctuaciones motoras ** Safinamida 100 mg/24 h Safinamida 50 mg/24 h Placebo Safinamida mg/24 h Placebo Pacientes aleatorizados Duración estudio 24 semanas 24 semanas Edad (media) 60 años 62 años Sexo (% varones) 72% 61% Tiempo medio desde el diagnóstico 8,1 años 9,0 años Puntuación basal UPDRS III 28,0 22,8 Tiempo medio (diario) fase ON 9,4 h 9,2 h Dosis media diaria de Levodopa 605 mg 777 mg % pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos 61% 74% % pacientes tratados con anticolinérgicos 37% 17% % pacientes tratados con otros antiparkinsonianos 12% 30% Determinación de las variables 24 semanas 24 semanas Incremento medio de la duración diaria de los periodos ON, sin problemas de discinesia Safinamida (100): 1,28 h Safinamida (50 ): 1,23 h Safinamida (50/100): 1,52 h CGI (Clinical Global Impression): Valoración clínica global dosis de levodopa al día ± agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos, amantadina o entocapona. ** Con más de 1,5 h de periodos OFF durante el día. Una fase OFF se define como la lentitud (bradicinesia) o falta de movilidad (acinesia), mientras que la fase ON se caracteriza porque el paciente siente que su movilidad es adecuada, con independencia de que presente alguna discinesia.

7 Reducción media de la duración diaria de los periodos OFF Variación media de la puntuación UPDRS III (motora) (ON) Variación media de tasa de discinesia DRS Variación de la puntuación UPDRS II (actividades cotidianas) (ON) Tasa media de mejoría clínica global (CGI) % Respondedores (mejora 30 minutos fase ON y reducción 30 minutos fase OFF y mejora la puntuación UPDRS III 30%) Placebo: 0,72 h Safinamida (100): 1,3 h Safinamida (50 ): 1,3 h Placebo: 0,7 h Safinamida (100): -6,9 Safinamida (50 ): -6,1 Placebo: -4,3 Safinamida (100): -0,3 (ns) Safinamida (50 ): -0,3 (ns) Placebo: -0,2 Safinamida (100): -2,2 Safinamida (50 ): -1,7 (ns) Placebo: -1,2 Safinamida (100): +64,3% Safinamida (50 ): +66,4% Placebo: +55,4% Safinamida (100): 28,6% Safinamida (50 ): 26,5% Placebo: 19,0% Placebo: 0,56 h Safinamida (50/100): 1,65 h Placebo: 0,62 h Safinamida (50/100): -3,5 Placebo: -1,7 Safinamida (50/100): -0,1 (ns) Placebo: -0,3 Safinamida (50/100): -1,2 (ns) Placebo: -0,8 Safinamida (50/100): +57,7% Placebo: +41,8% Safinamida (50/100): 14,6% (ns) Placebo: 9,5% Referencia Estudio 016 (Borgohain, 2014a) SETTLE (EMA, 2015) Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos de la safinamida y los del placebo fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns). Asimismo, el estudio 018 consistió en una extensión de 18 meses de duración sobre los mismos pacientes incluidos en el estudio 016, manteniendo la posología y el doble ciego (Borgohain, 2014b). En este caso, la variable primaria de eficacia fue la variación experimentada en el índice de valoración de la discinesia al final del estudio (24 meses, en total, contando con los primeros seis meses del estudio 016); en este sentido, fueron de -0,28 (100 mg), -0,19 (50 mg) y +0,32 (placebo), sin que las diferencias entre ambas dosis de safinamida y placebo fueran estadísticamente significativas. Por el contrario, sí fueron significativas las diferencias registradas en el incremento medio de la duración diaria de la fase ON (+0,83 h con 100 mg y +0,67 h con 50 mg, vs. placebo) y en la reducción de los periodos OFF (-0,75 y 0,62 h, respectivamente). Desde el punto de vista de la seguridad, la safinamida presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de otros IMAO-B autorizados actualmente (selegilina, rasagilina), con preponderancia de los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, aunque en general de intensidad (severidad) leve a moderada. Los eventos adversos más comunes que aparecieron durante el tratamiento en los pacientes con Parkinson avanzado (con fluctuaciones motoras) y bajo tratamiento al menos con levodopa, fueron discinesia (31% con la dosis de 50 mg/24 h de safinamida, 20,7% con la de 100 mg y 12,9% con placebo; si bien solo fue de intensidad moderada a elevada en el 12,4% con safinamida y 6,4% con placebo, dando lugar a caídas en el 8,3 vs. 6,0%), cefalea (8,6; 6,7 y 6,2%), hipertensión (8,2; 4,8 y 3,8%), estreñimiento (8,2; 6,1 y 5,0%), cataratas (14,0; 6,3 y 6,4%) y náusea (4,1; 6,5 y 4,8%). Las respectivas frecuencias de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento en pacientes con Parkinson avanzado fue del 14,0% (50 mg/24 h), 12,3% (100 mg/24 h) y 11,5% (placebo) y las de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 3,7 entre los usuarios de safinamida y del 2,4% con placebo. La mortalidad durante el tratamiento fue del 2,5% entre los tratados con safinamida y el 2,0% con placebo. ASPECTOS INNOVADORES La safinamida es un agente antiparkinsoniano que actúa fundamentalmente como inhibidor reversible y altamente selectivo (más de 1000 veces) de la MAO tipo B, lo que bloquea el metabolismo DRS: Diskinesia Rating Scale.

8 prematuro de la dopamina y provoca un aumento en sus niveles extracelulares en el cuerpo estriado. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. Los datos procedentes de los estudios clínicos controlados con placebo indican que los resultados obtenidos en los pacientes con Parkinson en sus fases iniciales (sin fluctuaciones motoras) son poco relevantes y, en diversas variables, indiferenciables del placebo; por este motivo, la EMA no ha autorizado esta indicación para la safinamida. En lo que respecta a los resultados en pacientes con Parkinson avanzado, con flutuaciones motoras y bajo tratamiento al menos con levodopa, son algo mejores que los anteriores. En este sentido, el porcentaje de respondedores (mejora 30 minutos fase ON y reducción 30 minutos fase OFF y mejora la puntuación UPDRS III 30%) es significativamente mejor que con placebo (28,6% con 100 mg, 26,5% con 50 mg y 19,0% con placebo); asimismo, las diferencias en la puntuación UPDRS III (función motora) fue de 6,9 y 6,1 puntos vs. 4,3 con placebo, lo que sugiere una cierto grado de eficacia ya que se estima (AEMPS, 2015) que la diferencia con placebo en este parámetro deben ser de al menos 2,5 puntos para tener relevancia clínica. También en estos pacientes se han encontrado diferencias favorables aunque muy discretas en cuanto al incremento de la duración diaria de la fase ON y reducción de la OFF. La safinamida presenta una buena tolerabilidad, con una incidencia de eventos adversos solo ligeramente superior a la del placebo, con cierta preponderancia de los digestivos. Se ha registrado un significativo aumento de la discinesia en los pacientes tratados con la safinamida, aunque generalmente asociado al incremento de los periodos ON obtenido. Se trata de un nuevo agente dentro del grupo de los inhibidores de la MAO-B y, por ello, se echa de menos algún estudio clínico directamente comparativo con alguno de ellos, sobre todo teniendo en cuenta que la selegilina (el cabeza de la serie) lleva cerca de 30 años en el mercado farmacéutico. En cualquier caso, la simple comparación indirecta no sugiere más bien todo lo contrario una mayor eficacia de la safinamida. Se ha sugerido que, además de este mecanismo, la safinamida es capaz de reducir la liberación inducida de glutamato en los ganglios basales, bloquear los canales de sodio (Na + ) dependientes del voltaje de forma dependiente del estado y modular los canales de calcio (Ca 2+ ); sin embargo, se ignora en qué medida estos mecanismos no dopaminérgicos contribuyen a su efecto antiparkinsoniano global. En definitiva, una nueva alternativa a considerar en los pacientes con Parkinson avanzado y con fluctuaciones motoras que no estén adecuadamente controlados con levodopa sola o asociada a otros antiparkinsonianos, pero sin que aporte ningún aspecto innovador. VALORACIÓN SAFINAMIDA XADAGO (Zambón) Grupo Terapéutico (ATC): N04BD. SISTEMA NERVIOSO. Antiparkinsonianos. Agentes dopaminérgicos: inhibidores de la monoaminooxidasa B Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS EN ESPAÑA Fármaco Medicamento Laboratorio Año Selegilina Plurimen Orion 1989 Rasagilina Azilect Teva 2005

9 BIBLIOGRAFÍA Safinamida Xadago Zambón 2016 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe de Posicionamiento Terapéutico de safinamida (Xadago ). 21 de enero de Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, Meshram C, Bhatt M, Chirilineau D, et al; Study 016 Investigators. Randomized trial of safinamide addon to levodopa in Parkinson's disease with motor fluctuations. Mov Disord. 2014; 29(2): doi: /mds Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, Meshram C, Bhatt MH, Chirilineau D, et al; Study 018 Investigators. Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson's disease. Mov Disord. 2014; 29(10): doi: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. European Medicines Agency (EMA). Xadago. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/231/2015; EMEA/H/C/ Luquin Piudo MR. Tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos del sistema nervioso. Programa de Actualización en Farmacología y Farmacoterapia. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; pp Rascol O, Perez-Lloret S, Ferreira JJ. New treatments for levodopa-induced motor complications. Mov Disord. 2015; 30(11): doi: /mds Schapira AH, Stocchi F, Borgohain R, Onofrj M, Bhatt M, Lorenzana P, et al; Study 017 Investigators. Long-term efficacy and safety of safinamide as add-on therapy in early Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013; 20(2): doi: /j x. Stocchi F, Borgohain R, Onofrj M, Schapira AH, Bhatt M, Lucini V, Giuliani R, Anand R; Study 015 Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of safinamide as add-on therapy in early Parkinson's disease patients. Mov Disord. 2012; 27(1): doi: /mds