Reimpresión de: Expert Rev. Neurotherapeutics 12(2), (2012)

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1 Optimización del tratamiento con levodopa para tratar los síntomas de deterioro de final de dosis (wearing-off) en la enfermedad de Parkinson: uso de levodopa/carbidopa/entacapona Heinz Reichmann y Murat Emre Reimpresión de: Expert Rev. Neurotherapeutics 12(2), (212)

2 A vda. Burgos, 9 Oficina Madrid Tel: (+34) Fax: (+34) admin@contentednet.com Título y publicación originales: Optimizing levodopa therapy to treat wearing-off symptoms in Parkinson s disease: focus on levodopa/carbidopa/entacapone. Heinz Reichmann y Murat Emre. Expert Rev. Neurother. 12(2), (212) 212 Expert Reviews Ltd Copyright de la traducción al castellano 212 Content Ed Net Communications S.L. Aunque se ha tenido el máximo cuidado al recopilar los contenidos de esta publicación, Expert Reviews Ltd, sus licenciatarios y sus empleados no son en modo alguno responsables del uso de la información, ni tampoco de cualquier posible error, omisión e inexactitud, o de las consecuencias derivadas de éstos. Sin embargo, la responsabilidad de la exactitud de la traducción es exclusivamente de Content Ed Net Communications S.L. Antes de la prescripción deberá revisarse la información sobre el producto aprobado. ES-NO-ER MF

3 Tratamiento con levodopa para tratar los síntomas de wearing-off en la enfermedad de Parkinson Para solicitar copias póngase en contacto con Drug Profile Optimización del tratamiento con levodopa para tratar los síntomas de deterioro de final de dosis (wearing-off) en la enfermedad de Parkinson: uso de levodopa/carbidopa/ entacapona Expert Rev. Neurother. 12(2), (212) Heinz Reichmann *1 y Murat Emre 2 1 Department of Neurology, University of Dresden, Dresden, Alemania 2 Department of Neurology, Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul University, Estambul, Turquía *Autor para la correspondencia: Tel.: Fax: heinz.reichmann@mailbox. tu-dresden.de La levodopa ha sido la base del tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) durante más de 4 años, y su eficacia supera a la de otras medicaciones antiparkinsonianas. En consecuencia, la mayor parte de los pacientes con EP acaban necesitando un tratamiento basado en la levodopa durante el curso de la enfermedad. Sin embargo, a pesar de su eficacia probada, el tratamiento con levodopa a largo plazo se asocia a complicaciones motoras, de las cuáles la más prevalente es el deterioro a final de dosis (wearing-off). El deterioro a final de dosis se produce, en parte, como resultado de la semivida corta de la levodopa, que conduce a la aparición de fluctuaciones en los niveles de fármaco en plasma. Se puede alcanzar un perfil farmacocinético caracterizado por una mayor concentración de levodopa mediante la combinación de levodopa/carbidopa con entacapona, que inhibe la degradación periférica de levodopa, con lo que se obtienen niveles plasmáticos más elevados de ésta. A continuación, se revisan las limitaciones de la levodopa convencional y los datos clínicos relativos al uso de levodopa/carbidopa/entacapona en el tratamiento de los pacientes con wearing-off. Palabras clave: entacapona levodopa levodopa/carbidopa/entacapona fluctuaciones motoras enfermedad de Parkinson deterioro de final de dosis (wearing-off) La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo progresivo del SNC que causa una importante discapacidad y disminución de calidad de vida (CdV). Los pacientes con EP presentan síntomas motores, como bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural, así como problemas no motores, como dolor, síntomas relacionados con problemas de autonomía y disfunción mental [1]. La prevalencia de la EP en los países industrializados se estima en aproximadamente un 1% de la población de edad igual o superior a 6 años, y aumenta con el avance de la edad [2,3]. La media de edad de inicio es de pocos años por encima de los 6 [4]; aproximadamente un 5%-1% de los casos se dan en individuos de 21-4 años, y se denomina entonces EP de inicio en jóvenes [5]. La lesión característica de la EP es la destrucción progresiva de las proyecciones dopaminérgicas que van desde la pars compacta de la sustancia negra al núcleo caudado y el putamen, dando lugar a un desequilibrio entre las acciones de activación e inhibición de los neurotransmisores dopamina, acetilcolina, ácido gammaaminobutírico y glutamato [6,7]. Los estudios realizados con PET han puesto de manifiesto que los individuos con EP presentan una reducción significativa en la captación de dopamina en el estriado, en comparación con los controles sanos, sobre todo en la parte posterior del putamen (en las determinaciones realizadas mediante [ 18 F]-dopa), confirmando la pérdida de inervación dopaminérgica negroestriada [8]. Hasta un 8% de la inervación del estriado y un 5% de /ERN Expert Reviews Ltd ISSN

4 Drug Profile Reichmann & Emre las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pueden perderse ya antes de que aparezcan los síntomas clínicos de la EP [9]. El diagnóstico de la EP suele basarse en la historia clínica y la exploración física del paciente [1]. En la actualidad no se dispone de ninguna prueba de laboratorio que permita confirmar el diagnóstico; sin embargo, las técnicas de imagen sobre el transportador de dopamina y los receptores de dopamina pueden aportar una herramienta de diferenciación entre la EP y otros trastornos como el temblor esencial o el parkinsonismo vascular en los casos problemáticos [11 13]. Consideraciones terapéuticas Se debería iniciar un tratamiento de potenciación dopaminérgica de forma temprana en cuanto se confirmara el diagnóstico, ya que los pacientes a los que se les administra un tratamiento sintomático eficaz de manera temprana obtienen más beneficios a largo plazo, mientras que los que no lo reciben tratamiento muestran un deterioro significativo de la CdV cuando asisten a la segunda visita [14]. Los mecanismos de compensación de los ganglios basales, que retrasan la aparición de los síntomas de la EP, pueden ser preservados si se tratan lo antes posible [1,14]. Además, el tratamiento temprano de la EP puede prevenir la mala adaptación irreversible de los mecanismos compensatorios que se produce como consecuencia de la amplia depleción de la dopamina [1]. Hay algunas evidencias experimentales y datos clínicos que sugieren que algunos tratamientos pueden tener efectos modificadores de la enfermedad; sin embargo, esto no se ha demostrado de manera inequívoca para ninguno de los fármacos antiparkinsonianos actualmente disponibles [1]. Desde su introducción hace más de 4 años, la levodopa se ha convertido en el tratamiento de referencia de las manifestaciones motoras de la EP [15 17]. Sin embargo, el tratamiento con levodopa a largo plazo se asocia con la aparición de complicaciones motoras, como discinesias y fluctuaciones motoras. Éstas últimas se caracterizan inicialmente como el fenómeno de final de dosis o wearing-off (desaparición gradual de final de dosis de la respuesta a la levodopa), que aparece en un plazo de 1-3 años tras el inicio del tratamiento [18], y que los pacientes con EP consideran como un problema más importante que la discinesia [19]. A medida que progresa la enfermedad, el deterioro de final de dosis puede llegar a provocar un retraso en los periodos ON, fallos terapéuticos de dosis o fluctuaciones impredecibles entre los estados ON y OFF [2]. Las discinesias, o movimientos involuntarios, suelen aparecer después del deterioro de final de dosis y con una tasa anual aproximada del 1%. Este tipo de complicación motora puede producirse durante el periodo en ON, cuando la concentración de levodopa se encuentra en su valor máximo (discinesias de dosis máxima). La discinesia bifásica aparece al inicio del efecto de la levodopa y durante el deterioro de final de dosis. El empleo de dosis altas de estimulación dopaminérgica para reducir el deterioro de final de dosis puede comportar un aumento de las discinesias y que sea necesario, como consecuencia, un ajuste adecuado de la dosis [1,16]. Los aspectos importantes a tener en cuenta en el tratamiento de la EP son, el retraso en la aparición de las complicaciones motoras, el reconocimiento temprano de esas complicaciones y la optimización del tratamiento para asegurar un efecto beneficioso continuado. El objetivo de esta revisión es presentar una visión general del uso de levodopa/carbidopa/entacapona en el tratamiento del deterioro a final de dosis en los pacientes con EP. Se describen los resultados de los estudios clave, evaluando la eficacia y la seguridad de levodopa/carbidopa/entacapona en pacientes con fluctuaciones motoras y analizando la posología y las consideraciones económicas del uso de esta terapia de combinación en el tratamiento del deterioro de final de dosis. Levodopa en el tratamiento de la EP Levodopa continúa siendo el producto farmacológico más eficaz en la EP, y antes o después pasa a constituir el tratamiento principal de los pacientes sintomáticos [15,21]. La eficacia de la levodopa se demostró por primera vez en la década de 196 [22,23]; desde entonces, se ha demostrado que levodopa es eficaz para reducir la discapacidad y la mortalidad asociadas a la EP [24]. Se administra de manera habitual junto con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa (IDDC), es decir, carbidopa o benserazida, para impedir la conversión periférica de levodopa en dopamina. Ello permite administrar una dosis inferior y reduce los efectos adversos dopaminérgicos periféricos, como náuseas e hipotensión [4]. En comparación con otros tratamientos dopaminérgicos existentes, el empleo de levodopa es el que se asocia a una mayor mejora de la función motora (según la evaluación realizada con las puntuaciones de la escala Unified Parkinson s Disease Rating Scale [UPDRS]) [25 31]. En el ensayo CALM-PD de 4 años de duración, los cambios medios respecto al valor basal de las puntuaciones de actividades de la vida diaria (AVD) y las puntuaciones motoras de la UPDRS (± desviación estándar [DE]) fueron mayores en los pacientes tratados con levodopa que en los tratados con pramipexol en monoterapia (-,5 ± 4,7 frente a -1,7 ± 5,4 puntos y 3,4 ± 12,3 frente a -1,3 ± 13,3 puntos; p =,2 y,1, respectivamente), mientras que los cambios medios de las puntuaciones de CdV no presentaron diferencias entre los grupos [26]. En el ensayo comparativo de levodopa con cabergolina, el tratamiento con levodopa resultó en una mejora de las puntuaciones medias en la escala de puntuación motora UPDRS respecto al valor basal de un 3% a los 4 años, en comparación con el 23% observado con cabergolina (complementada con levodopa en caso necesario) [25]. Asimismo, la levodopa mejoró significativamente la función motora a lo largo de un periodo de 5 años, en comparación con ropinirol (media [± DE] de disminución de 4,8 ± 8,3 frente a,8 ± 1,1; p =,8) (Figura 1), y también a lo largo de un periodo de 3 años en comparación con pergolida (-2,8 ± 7,8 frente a 2,8 ± 9,8; p <,1) [3,31]. Aunque en estos estudios los agonistas de dopamina retrasaron la aparición de discinesias y del deterioro de final de dosis en comparación con el uso de levodopa, la mayor parte de los pacientes acabaron necesitando suplementos de levodopa para mejorar el control de los síntomas, de tal manera que un 72% de los pacientes tratados con pramipexol en monoterapia y un 66% de los pacientes con ropinirol en 12 Expert Rev. Neurother. 12(2), (212)

5 Tratamiento con levodopa para tratar los síntomas de wearing-off en la enfermedad de Parkinson Drug Profile Puntuación de actividades de la vida diaria (media) Puntuación de motor función (media) 45 4 Ropinirol 35 Levodopa Curso del tratamiento (semanas) 45 4 Ropinirol 35 Levodopa Curso del tratamiento (semanas) Puntuación de actividades de la vida diaria (media) Puntuación de motor función (media) 45 4 Pramipexol 35 Levodopa Curso del tratamiento (semanas) 45 4 Pramipexol 35 Levodopa Curso del tratamiento (semanas) Figura 1. Levodopa proporciona un control sintomático mejor que el obtenido con los agonistas de dopamina. Media de puntuaciones de la Unified Parkinson s Disease Rating Scale para las actividades de la vida diaria (A & B) y de las puntuaciones motoras (C & D) durante el curso del tratamiento con levodopa en comparación con los agonistas de dopamina, ropinirol (A & C) y pramipexol (B & D). Datos tomados de [1,27,31]. Reproducido con permiso de [1] 29 AAN Enterprises, Inc. monoterapia necesitaron suplementos de levodopa en un plazo de 5 años [26,31]. Los efectos de un tratamiento temprano con levodopa en la EP se pusieron claramente de manifiesto en el estudio ELLDOPA. A lo largo de un periodo de 4 semanas, los pacientes con una EP inicial tratados con levodopa alcanzaron un control sintomático significativamente superior al obtenido con placebo. Se observó un claro beneficio dosis-respuesta para los grupos tratados con levodopa, aunque aquellos que recibieron dosis máxima experimentaron una mayor incidencia de efectos adversos (EAs), incluidas las complicaciones motoras [32]. Los resultados del ensayo ELLDOPA fueron también contrarios a la hipótesis de que levodopa pueda ser neurotóxica, puesto que observaron un efecto beneficioso sostenido en pacientes tratados con levodopa en comparación con los tratados con placebo, tras un periodo de lavado farmacológico de 2 semanas [32]. Aunque la breve semivida y la cinética periférica de la levodopa podrían sugerir que en la sangre no quedará fármaco en un plazo de 2 semanas tras la discontinuación del tratamiento, se ha sugerido que el periodo de lavado farmacológico del ensayo ELLDOPA puede no ser suficiente para indicar un beneficio sostenido real de levodopa versus placebo, debido a que los efectos beneficiosos a largo plazo de la levo do pa son poco conocidos [33,34]. Se requiere una investigación más a fondo para determinar si la levodopa retrasa la progresión de la enfermedad en pacientes con EP. Limitaciones del tratamiento de levodopa convencional En las fases iniciales de la EP, la respuesta a las pautas de tratamiento convencionales con levodopa (levodopa/iddc) es excelente. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo con estas formulaciones frecuentemente se complica debido a la aparición de fluctuaciones motoras y discinesias. Los pacientes experimentan inicialmente fe nómenos de deterioro de final de dosis: reaparición de los síntomas antes de la siguiente dosis de medicación [35]. Estos periodos en OFF pueden agravarse con el paso del tiempo y pasar a ser impredecibles, de tal manera que el efecto de algunas dosis es completamente nulo o actúa con retraso. En un estudio en el que se empleó el cuestionario de CdV de 39 ítems para la EP (PDQ-39), se observó que el deterioro de final de dosis causaba un deterioro significativo de la movilidad y las AVD [36]

6 Drug Profile Reichmann & Emre Además, cuando sufrían fluctuaciones motoras, los pacientes presentaban también un aumento de la estigmatización, las molestias corporales y las dificultades de comunicación. El tratamiento se puede complicar a causa de las discinesias, que pueden afectar a casi cualquier parte del cuerpo y pueden comportar una distonía, sobre todo en la manifestación temprana de las discinesias [37]. Las discinesias pueden ser leves, en cuyo caso generan más preocupación a la familia que al paciente, o bien graves y causar una considerable discapacidad al paciente. Sin embargo, es importante remarcar que tan solo alrededor de un 1% de las discinesias son consideradas gravemente incapacitantes. En general se piensa que las discinesias son un reflejo de un trastorno de la capacidad que tienen los ganglios basales de seleccionar y ejecutar automáticamente las tareas motoras normales [1]. Las complicaciones motoras, incluyendo el deterioro a final de dosis y las discinesias, pueden aparecer al poco tiempo del inicio el tratamiento con levodopa. El ensayo CALM-PD mostró que las complicaciones motoras dopaminérgicas (deterioro a final de dosis, discinesias o fluctuaciones ON OFF) se producían en más de la mitad de los pacientes en tan solo 2 años tras el inicio del tratamiento con levodopa, en comparación con tan solo un 28% de los pacientes tratados con pramipexol (p <,1). De los pacientes que continuaron en la extensión del ensayo, un 74% de los pacientes asignados inicialmente al tratamiento con levodopa presentaron complicaciones motoras a los 4 años, en compara - ción con el 52% de los pacientes asignados inicialmente a pramipexol (p <,1) [26]. Un análisis de seguimiento de 6 años de los datos del ensayo CALM-PD demostró que, a largo plazo, el riesgo de desarrollar discinesias no difirió significativamente entre los pacientes tratados inicialmente con pramipexol y luego con levodopa, y los tratados con levodopa desde el principio [38]. De manera similar, en un ensayo de seguimiento de 1 años que comparaba la bromocriptina con la levodopa, mostró que la reducción de la frecuencia de las complicaciones motoras que se observó inicialmente con bromocriptina no se mantuvo a largo plazo [39]. El estudio ELLDOPA también demostró que hasta un 3% de los pacientes presentaba un deterioro a final de dosis, mientras que hasta un 17% de los pacientes desarrollaban discinesias después de tan solo 4 semanas de tratamiento con una pauta convencional de levodopa [32]. Estas observaciones, al igual que la experiencia en la práctica clínica, han llevado a los médicos a retrasar el inicio del tratamiento con levodopa, dada la preocupación existente por la posible aparición de complicaciones motoras, y a buscar otras opciones de tratamiento de primera línea con un menor riesgo, como los agonistas de la dopamina. Aunque este planteamiento es viable en la mayor parte de los pacientes, puede tener repercusiones negativas en la funcionalidad del paciente o puede asociarse a otros EAs en algunos casos [26,31]. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, se cree que las complicaciones motoras asociadas a la levodopa están relacionadas con la semivida relativamente breve de las formulaciones convencionales de este fármaco (~1,5 h) [4], que comportan fluctuaciones de los niveles plasmáticos de levodopa [2]. Se ha recomendado un enfoque de empezar con poco, ir lento en la posología de la levodopa, con el objetivo de retrasar o tratar las complicaciones que induce por este fármaco. Para llevarlo a cabo, entre las estrategias empleadas se encuentran la modificación de la dosis o la pauta de administración de levodopa y el uso de formulaciones optimizadas [41]. El enfoque clásico para alcanzar concentraciones plasmáticas de dopamina más constantes con el tratamiento oral consiste en manipular el régimen de administración, ya sea aumentando la frecuencia de las dosis o fraccionándolas. Aunque inicialmente resultan eficaces, estas técnicas pueden no ser suficientes a largo plazo, puesto que no evitan las depresiones en las concentraciones plasmáticas de levodopa [2]. De forma similar, otros enfoques, como el de añadir agonistas de la dopamina, tienen también cierta utilidad; sin embargo, no abordan la cuestión de la breve semivida de levodopa en el plasma [2]. A pesar de que se han desarrollado formulaciones de liberación controlada de levodopa/iddc, con el objetivo de prolongar su biodisponibilidad de levodopa, no se ha demostrado que estos compuestos sean beneficiosos para el tratamiento de las fluctuaciones motoras, debido tal vez a su absorción errática [2,42]. Se observa un perfil farmacocinético de la levodopa en plasma más optimizado mediante tratamiento oral con una combinación de levodopa, carbidopa y el inhibidor de la catecol- O-metiltransferasa (COMT) entacapona (Stalevo ; Orion Pharma, Espoo, Finlandia,) (Figura 2) [43,11]. Se ha demostrado que el perfil farmacocinético que se consigue con levodopa/carbidopa/entacapona se traduce en un beneficio clínico en los pacientes con deterioro a final de dosis. Hay otros factores que también contribuyen a la aparición de fluctuaciones motoras inducidas por la levodopa. Entre ellos se encuentran la edad del paciente, la dosis y la duración del tratamiento con levodopa y la extensión de denervación dopaminérgica existente. El ensayo ELLDOPA mostró una relación dosisdependiente entre la levodopa y la aparición de complicaciones motoras después de 4 semanas, de tal manera que aproximadamente un 3% de los pacientes tratados con levodopa 6 mg/ día (administrada en forma de 2 mg tres veces al día) presentaron un deterioro de final de dosis, en comparación con el 18% y el 16% de los tratados con 3 (1 mg tres veces al día) y 15 mg/día (5 mg tres veces al día), respectivamente [32]. Esto sugiere que la dosis de levodopa desempeña un papel en el desarrollo de las complicaciones motoras. Otro factor importante es la pérdida progresiva de neuronas que se produce con el avance de la enfermedad. La degeneración de las terminaciones dopaminérgicas negroestriadas conduce a una pérdida de la capacidad de almacenamiento de la dopamina, que da lugar a una estimulación pulsátil del estriado y, por consiguiente, a oscilaciones de la respuesta motora. La estimulación pulsátil de los receptores de dopamina contribuye también a la aparición de las complicaciones motoras en los pacientes tratados con otros fármacos antiparkinsonianos, como los agonistas de la dopamina en monoterapia, sobre todo si tienen una semivida plasmática más breve. Levodopa/carbidopa/entacapona en el tratamiento del deterioro de final de dosis Perfil farmacocinético La inhibición de la descarboxilación periférica de la levodopa por parte de IDDC prolonga la semivida plasmática de la levo dopa, 122 Expert Rev. Neurother. 12(2), (212)

7 Tratamiento con levodopa para tratar los síntomas de wearing-off en la enfermedad de Parkinson Drug Profile Concentración plasmática de levodopa (ng/ml) Voluntarios sanos, grupo I LCE 1 LC Tiempo (h) Concentración plasmática de levodopa (ng/ml) LCE 1 LC 1 Pacientes con EP, grupo I Tiempo (h) Concentración plasmática de levodopa (ng/ml) Voluntarios sanos, grupo II LCE 15 LC Tiempo (h) Concentración plasmática de levodopa (ng/ml) LCE 15 LC 15 Pacientes con EP, grupo II Tiempo (h) Media de AUC (h μg/ml) Voluntarios sanos, grupo I LCE 1 LC 1 1ª dosis 2ª dosis 3ª dosis 4ª dosis Media de AUC (h μg/ml) Pacientes con EP, grupo I LCE 1 LC 1 1ª dosis 2ª dosis 3ª dosis 4ª dosis Media de AUC (h μg/ml) Voluntarios sanos, grupo II LCE 15 LC 15 1ª dosis 2ª dosis 3ª dosis 4ª dosis Media de AUC (h μg/ml) Pacientes con EP, grupo II LCE 15 LC 15 1ª dosis 2ª dosis 3ª dosis 4ª dosis Figura 2. En comparación con levodopa/carbidopa, el tratamiento con levodopa/carbidopa/entacapona eleva las concentraciones mínima y máxima de levodopa y aumenta su biodisponibilidad. (A D) Comparación de los niveles plasmáticos de levodopa en voluntarios sanos y en pacientes con EP tratados con LC 1 o 15 mg, o LCE 1 o 15 mg. (E H) Media (± desviación estándar) de valores de AUC de levodopa tras la administración de LCE en comparación con LC en voluntarios sanos y en pacientes con EP [51]. AUC: área bajo la curva; LC: Levodopa/carbidopa; LCE: Levodopa/carbidopa/entacapona; EP: enfermedad de Parkinson. Reproducido con permiso de [43] 29 Kuoppamäki M, Korpela K, Marttila R y cols

8 Drug Profile Reichmann & Emre de 5 minutos a 1,5 horas, con lo que se incrementa la cantidad de dopamina disponible en el encéfalo. Otra enzima, la COMT, convierte la levodopa periférica en 3-O-metildopa, con lo que reduce la cantidad de levodopa existente que puede entrar en el encéfalo; este producto derivado también puede acumularse y existe la posibilidad de que interfiera en la penetración de la levodopa en el encéfalo [1,44,45]. Así pues, la inhibición periférica del metabolismo de la levodopa por la acción de la COMT puede prolongar en mayor medida los niveles plasmáticos de levodopa, ampliando la semivida de eliminación hasta las 2,4 horas, y reduciendo las diferencias entre valores máximos y mínimos hasta en un 3% (Figura 2A D) [46 51]. Los estudios de PET de [ 18 F]-dopa han puesto de manifiesto que la doble inhibición con dopa-descarboxilasa/comt aumenta significativamente la disponibilidad central de la dopamina en comparación con la inhibición con tan sólo dopa-descarboxilasa [52]. Los datos de farmacocinética sugieren que el uso de levodopa/ carbidopa/entacapona pueden elevar la concentración de levodopa disponible para el cerebro, con lo que aumenta el control sintomático, en comparación con las formulaciones convencionales de levodopa [15]. En un reciente estudio de farmacocinética aleatorizado, de diseño abierto, en el que participaron tanto voluntarios sanos (n = 41) como pacientes con EP (n = 19), se demostró que, en ambos grupos, los individuos tratados con levodopa/carbidopa/ entacapona presentaron un área bajo la curva significativamente superior a los de los pacientes tratados con levodopa/iddc (Figura 2E H) [43]. Además, la media de los valores de C mín y C máx fue significativamente superior tras la administración repetida de levodopa/carbidopa/entacapona en comparación con lo observado con levodopa/carbidopa, y estos valores acumulados a lo largo del día. Se ha sugerido que el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas de levodopa por encima de un umbral antiparkinsoniano mínimo evitando las concentraciones mínimas (C mín ) bajas puede ser un factor clave para la reducción de las complicaciones motoras. Sin embargo, el aumento de los valores C máx de levodopa incrementará el riesgo de discinesias. En cambio, las diferencias entre los grupos en cuanto a la variabilidad media de las concentraciones plasmáticas de levodopa (C máx C mín ) no fueron significativas, y el tiempo hasta alcanzar la C máx (T máx ) de levodopa tras la primera dosis en general aumentó en,5 1, h aproximadamente después de la primera administración en los grupos de levodopa/ carbidopa/entacapona en comparación con los grupos de levodopa/ carbidopa [43]. En un segundo estudio de farmacocinética, aleatorizado, llevado a cabo con voluntarios sanos (n = 23), se observó que una única administración por la noche de la dosis máxima de levodopa/carbidopa/entacapona (2/5/2 mg) proporcionaba una biodisponibilidad de levodopa significativamente superior que la obtenida con levodopa/carbidopa de liberación controlada (2/5 mg) [53]. Las concentraciones de levodopa a las 6 horas de la administración fueron superiores en un 39% superiores con levodopa/carbidopa/entacapona en comparación con la formulación de liberación controlada, lo cual sugiere que puede constituir una opción eficaz para el tratamiento de los síntomas nocturnos de la EP. Experiencia clínica en pacientes con deterioro de final de dosis El empleo de levodopa/iddc junto con entacapona ha demostrado ser eficaz en pacientes que presentan un deterioro de final de dosis en cuatro estudios clínicos prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo y de diseño doble ciego [54 57]. En los cuatro estudios, el empleo de entacapona aumentó el tiempo en ON diario hasta en 1,7 horas (media = 1,1 h en los cuatro estudios [IC del 95%:,62 1,39] [58]) en los pacientes con deterioro de final de dosis, siendo este efecto significativamente superior al observado con levodopa/iddc y placebo. Tal como se preveía, el tiempo en OFF disminuyó también en los pacientes tratados con levodopa/iddc y entacapona en comparación con los tratados con levodopa/iddc y placebo (media = 41 min en los cuatro estudios [IC del 95%:,22 1,13]) (Figura 3) [58]. El tratamiento con levodopa/iddc y entacapona tuvo también una influencia significativa en las puntuaciones funcionales (Figura 3) [54,55,57]. En el ensayo NOMECOMT, los pacientes con deterioro de final de dosis tratados con levodopa/iddc y entacapona presentaron una mejoría significativa respecto al valor basal en la escala UPDRS (Parte II) (que pasó de 11,2 a 9,5 puntos con entacapona en comparación con un cambio de 11, a 1,6 puntos con placebo; p <,1 frente a placebo), Sucedió lo mismo con las puntuaciones de la Parte III de la escala UPDRS (de 25,5 a 22,5 puntos con entacapona y de 24,6 a 23,8 puntos con placebo; p <,5, respectivamente) [54]. Además, las puntuaciones de la escala Clinical Global Impression evaluadas por el investigador o por el paciente mostraron una mejora en el grupo de entacapona en comparación con el de placebo. La media del efecto beneficioso aportado por una sola dosis de levodopa durante el día, según la evaluación del paciente, aumentó en,4 h con entacapona, mientras que no se observaron cambios con placebo (p <,1) [54]. En el ensayo CELOMEN, las puntuaciones en las AVD y las motoras de la escala UPDRS en los pacientes que presentaron un deterioro de final de dosis mejoraron en 1,1 frente a,2 puntos (p <,5) y en 3,3 frente a,1 puntos (p <,1) en el grupo de entacapona en comparación con el grupo placebo, respectivamente [55]. De forma análoga, en el ensayo SEESAW, las puntuaciones totales, motora y de AVD de la UPDRS a las 24 semanas mejoraron en 3,5 (p =,6), 2,4 (p =,2) y 1,1 (p =,3) puntos, respectivamente, en el grupo de entacapona en comparación con el grupo placebo [57]. La observación realizada en los cuatro ensayos de que el empleo de un tratamiento con levodopa/carbidopa más entacapona aporta una mejora significativa en las puntuaciones de la UPDRS sugiere que la adición de entacapona no solo reduce el tiempo OFF en los pacientes que presentan un deterioro de final de dosis, sino que puede mejorar también la calidad del tiempo ON de estos pacientes, al mejorar su función motora (puntuaciones de la Parte III de la UPDRS) y sus AVD (puntuaciones de la Parte II de la UPDRS). En todos los estudios, el efecto de levodopa/carbidopa junto con entacapona utilizada como adyuvante, por lo que respecta al tiempo ON, la puntuación de la Parte II de la UPDRS y la puntuación de la Parte III de la UPDRS, desapareció casi por completo al suspender la administración de entacapona [54 57]. 124 Expert Rev. Neurother. 12(2), (212)

9 Tratamiento con levodopa para tratar los síntomas de wearing-off en la enfermedad de Parkinson Drug Profile Mejoría Tiempo ON (h) Le Le Basal p <,1 p <, Retirada Tiempo (semanas) Mejoría Tiempo OFF (h) Le Le *p <, Tiempo (meses) * Mejoría Cambio en puntuación UPDRS III (motora) p <,5 Puntuaciones motoras Levodopa/IDDC y placebo Levodopa/IDDC y entacapona Mejoría Cambio en puntuación UPDRS III (AVD) -1,4-1,2-1, -,8 -,6 -,4 -,2,2,4 p <,5 Puntuaciones de AVD Levodopa/IDDC y placebo Levodopa/IDDC y entacapona Figura 3. Mejoría de los síntomas motores con el tratamiento de levodopa/inhibidor de la dopa-descarboxilasa y entacapona en comparación con el empleo de levodopa convencional (levodopa/inhibidor de la dopa-descarboxilasa). (A & B) La media (± error estándar de la media) de los tiempos ON OFF, determinados mediante diarios domiciliarios, fue significativamente mejor en los pacientes tratados con levodopa/iddc y entacapona que en los que recibieron el tratamiento de levodopa convencional (levodopa/iddc). (C & D) De igual modo, el cambio respecto a la situación basal en cuanto a las puntuaciones de la Parte III (motora) y la Parte II (AVD) de la UPDRS mejoró significativamente con el tratamiento de levodopa/iddc y entacapona en comparación con el de levodopa/iddc [53,54,66]. AVD: actividades de la vida diaria; IDDC: Inhibidor de la dopa-descarboxilasa; UPDRS: Unified Parkinson s Disease Rating Scale. Adaptado con permiso de [54] 1998 AAN Enterprises, Inc. y [55] 22 Blackwell Munksgaard. La tolerabilidad y eficacia a largo plazo de entacapona se han investigado en la fase de extensión abierta, a largo plazo, del ensayo NOMECOMT, el estudio NOMESAFE. En este estudio se incluyó a pacientes que habían sido tratados anteriormente con entacapona o con placebo, y se les prescribió entacapona 2 mg con cada dosis de levodopa/iddc, tras un periodo de lavado farmacológico de 2 76 días. Se observó que el periodo durante el que se producía un efecto beneficioso tras la primera dosis de la mañana de levodopa/iddc y entacapona aumentó de una media de 2,1 h en la situación basal (sin entacapona) a 2,8 h a los 3 meses y se mantuvo luego significativamente aumentado por encima del valor basal (entre 2,5 y 2,8 h; p <,1) a lo largo de un periodo de 3 años [59]. Además, las puntuaciones de la escala UPDRS a los 3 años no mostraron diferencias significativas respecto al valor basal. Considerados conjuntamente, estos datos indican que el efecto beneficioso obtenido al tratar a pacientes que sufren un deterioro de final de dosis con entacapona se mantiene a lo largo del tiempo, lo cual tiene consecuencias importantes por lo que respecta a la capacidad funcional y la CdV del paciente y los costes del tratamiento. Tal como se ha mencionado antes, los pacientes con complicaciones motoras sufren un deterioro de la CdV [36]. En los pacientes con un deterioro de final de dosis, se ha demostrado que el empleo de levodopa/carbidopa con entacapona adyuvante aporta una mejora de la CdV, evaluada con el cuestionario PDQ-8 (1,8 puntos; IC del 95%: 1,5 2) [6]. Esto sugiere que, en los pacientes con un deterioro de final de dosis, la adición de entacapona al tratamiento de levodopa/carbidopa puede aportar una mejora de la CdV, además de una mejora clínicamente relevante de la función de los pacientes. Se ha realizado un análisis retrospectivo combinado de tres estudios controlados con placebo y de diseño doble ciego, de 6 meses de duración, y de sus fases de extensión en diseño abierto, en que los pacientes con deterioro de final de dosis y tra

10 Drug Profile Reichmann & Emre tados inicialmente con levodopa/iddc o levodopa/iddc y entacapona durante 6 meses pasaron todos ellos a un tratamiento con levodopa/iddc y entacapona durante un periodo de hasta 5 años. Los resultados del análisis sugieren que un inicio temprano del tratamiento con levodopa/iddc y entacapona proporciona un efecto beneficioso significativo en los pacientes con deterioro de final de dosis en comparación con los que inician el tratamiento más tarde, en los que no se alcanza el mismo nivel de mejora que se observa con el inicio temprano. Después de 1 año de tratamiento, hubo una mejoría estadísticamente significativa en las puntuaciones de la Parte III de la UPDRS de -1,33 puntos en el grupo de inicio temprano, en comparación con el grupo de inicio tardío (p <,5). La mayor eficacia del tratamiento de inicio temprano en comparación con el de inicio tardío se mantuvo a lo largo de 5 años, con una diferencia media de las puntuaciones de la Parte III de la UPDRS de -1,66 puntos (p <,5) [61]. En este estudio, la mayoría de los AA registrados fueron de tipo dopaminérgico, y consistieron en un agravamiento del parkinsonismo y la discinesia, sin que hubiera diferencias entre los grupos. La incidencia de discinesias (calculada mediante las notificaciones de AA) no fue mayor en el grupo de inicio temprano (36,4%) que en el de grupo de inicio tardío (4,2%) durante el periodo de seguimiento de 5 años. Esto sugiere que, a pesar del aporte de un nivel superior de levodopa al encéfalo, un inicio más temprano del tratamiento con entacapona puede mejorar los efectos antiparkinsonianos de levodopa/iddc sin aumentar el riesgo de discinesias a largo plazo. La eficacia y seguridad de un paso directo de la levodopa convencional a la combinación de levodopa/carbidopa/entacapona se ha examinado en dos estudios abiertos. Los resultados del estudio SENSE pusieron de manifiesto que los pacientes con un deterioro de final de dosis mostraban mejoras de la CdV (4,7 mm en la escala analógica visual de CdV, IC del 95%: 1,6 7,8; p =,3), la media (± DE) de las puntuaciones de la UPDRS (-2,8 ±,3 y -7,4 ±,6 puntos para las puntuaciones de AVD y motoras, respectivamente; p <,1 en ambos casos), y la Clinical Global Impression of Change (CGI-C) evaluada tanto por los pacientes como por los investigadores (77% frente a 84%, respectivamente; p <,1) al pasar directamente del tratamiento con levodopa convencional al de levodopa/carbidopa/entacapona [62]. De igual modo, en el ensayo SELECT-TC, el 68,1% de los investigadores y el 68,6% de los pacientes describieron una mejora de las puntuaciones de CGI-C en los pacientes con deterioro de final de dosis. Se observaron también mejoras significativas en las puntuaciones de la UPDRS (de AVD y motoras), así como en las puntaciones del cuestionario PDQ-39 (p <,1 en ambos casos) [63]. Experiencia clínica en las fases iniciales de la EP Aunque la eficacia de levodopa/carbidopa/entacapona se ha establecido claramente en pacientes con deterioro de final de dosis, dos estudios independientes han investigado también la eficacia de levodopa/carbidopa/entacapona en pacientes con una EP inicial que no sufrían un deterioro de final de dosis. En el primero de estos estudios, levodopa/carbidopa/entacapona mostró una eficacia superior a la de levodopa/carbidopa, según las determinaciones efectuadas con la escala UPDRS y con la Clinical Global Impression (CGI) evaluada por el paciente [64]. Levodopa/carbidopa/entacapona se asoció también a una incidencia inferior de deterioro de final de dosis y no se observó aumento alguno de las discinesias en este grupo de pacientes. Sin embargo, los resultados de un segundo estudio a largo plazo, el ensayo STRIDE-PD, pusieron de manifiesto que 1 mg de levodopa/carbidopa/entacapona, administrados cuatro veces al día, no son superiores al tratamiento de levodopa convencional para retrasar la aparición de las discinesias en pacientes con una EP inicial que no están sufriendo un deterioro de final de dosis [65]. En este estudio, los pacientes que recibieron levodopa/carbidopa/entacapona, a diferencia de los tratados con levodopa/carbidopa sola, en dosis nominalmente equivalentes, presentaron discinesias de manera más temprana. Esto se debió probablemente al hecho de que, aunque las dosis diarias nominales de levodopa fueran equivalentes en los dos grupos, los pacientes tratados con levodopa/carbidopa/entacapona alcanzaron unas concentraciones de levodopa aproximadamente un 35% superiores, debido a la inhibición de la enzima COMT. En consecuencia, levodopa/carbidopa/entacapona continúa estando indicada específicamente para el tratamiento de los pacientes con EP que están experimentando un deterioro de final de dosis. Tolerabilidad Levodopa/carbidopa/entacapona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos del producto o a cualquiera de los excipientes; en los que están siendo tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa no selectivos; y en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, feocromocitoma, deterioro grave de la función hepática, así como en los que tienen antecedentes de síndrome neuroléptico maligno o de rabdomiólisis no traumática [11]. La combinación de levodopa/iddc y entacapona es generalmente bien tolerada en los ensayos clínicos. La experiencia clínica existente con levodopa/iddc y entacapona incluye la de ensayos clínicos de larga duración realizados en pacientes con deterioro de final de dosis de hasta 5 años [66]. Los resultados obtenidos indican que los efectos secundarios más frecuentes son los dopaminérgicos, incluidos los de discinesia, náuseas y mareo. En el estudio STRIDE-PD, el tratamiento con levodopa/carbidopa/entacapona se asoció a un aumento del riesgo de discinesia en comparación con el tratamiento de levo dopa/carbidopa (razón de riesgos = 1,29; p =,4) y la frecuencia de la discinesia a las 134 semanas fue del 42% en comparación con el 32% en el grupo de levodopa/carbidopa [65]. Con levo dopa/carbidopa/entacapona se han descrito muy pocos casos de aumento de los niveles de enzimas hepáticas [1], que ha sido en cambio motivo de especial preocupación con otro inhibidor de la COMT, tolcapona [66]. Por consiguiente, la determinación sistemática de las enzimas hepáticas se considera innecesaria con el uso de entacapona. El perfil de seguridad y tolerabilidad a largo plazo del tratamiento con levodopa/iddc y entacapona se puso de relieve en el ensayo NOMESAFE. A lo largo de un periodo de 3 años de exposición a entacapona, los AA más frecuentes consistieron en insomnio (3%), mareo (2%), náuseas (2%) y agravamiento del parkinsonismo (17%) [59]. En total, el 94% de la población 126 Expert Rev. Neurother. 12(2), (212)

11 Tratamiento con levodopa para tratar los síntomas de wearing-off en la enfermedad de Parkinson Drug Profile en estudio presentó algún AA; sin embargo, tan solo un 14% de los pacientes abandonaron el tratamiento en estudio a causa de AA, siendo la diarrea, las alucinaciones y el dolor abdominal las causas mencionadas con mayor frecuencia. No hubo observaciones clínicamente relevantes en cuanto a la presión arterial o la frecuencia cardiaca, ni hubo motivos de preocupación respecto a reacciones ortostáticas posturales ni signos de anomalías electrocardiográficas con el tratamiento de entacapona durante el pe - riodo de 3 años del estudio [59]. En la comparación de levodopa/ IDDC/entacapona frente a levodopa/iddc en combinación con cabergolina, la incidencia de náuseas y de somnolencia fue superior en los pacientes tratados con el agonista de dopamina [67]. La incidencia de discinesias, náuseas y mareo puede aumentar como consecuencia del aumento de la biodisponibilidad de dopamina que se produce al añadir entacapona [68]. Sin embargo, estos efectos secundarios pueden controlarse de manera eficaz mediante la reducción de la dosis diaria de levodopa. Además de los efectos adversos dopaminérgicos, son efectos secundarios no dopaminérgicos frecuentes de entacapona la diarrea y la coloración de la orina. Los ensayos clínicos han puesto de manifiesto que se produce diarrea en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con entacapona, en comparación con el 4% de los tratados con placebo. La mayoría de estos casos se consideran de gravedad leve o moderada [11], y conducen al abandono del tratamiento en aproximadamente el 1% 4% de los casos. A pesar de que se trata de un efecto secundario indeseable, la coloración de la orina es inocua [68]. El estudio Simcom ha demostrado que el paso del tratamiento convencional de levodopa/iddc más entacapona adyuvante a la combinación de levodopa/carbidopa/entacapona en un solo comprimido es bien tolerado [69]. La mayoría de los pacientes prefirieron el uso de levodopa/carbidopa/entacapona al de su tratamiento previo, al considerarlo más fácil de tomar (94%) y de un uso más cómodo (84%) [69]. Un estudio llevado a cabo en 39 pacientes con deterioro de final de dosis, con o sin discinesias leves, evidenció que el paso de levodopa/carbidopa a levodopa/ carbidopa/entacapona puede realizarse de forma segura, con o sin una reducción de la dosis de levodopa [7]. Los autores llegaron a la conclusión de que, al hacer este cambio en el ámbito clínico, sería práctico mantener la dosis de levodopa inalterada a no ser que hubiera discinesias [7]. Flexibilidad de dosis con levodopa/carbidopa/entacapona Existen seis intensidades de dosis diferentes de la formula ción combinada de levodopa/carbidopa/entacapona: 5 mg (5/12,5/ 2 mg, respectivamente), 75 mg (75/18,75/2 mg, respectivamente), 1 mg (1/25/2 mg, respectivamente), 125 mg (125/31,25/2 mg, respectivamente), 15 mg (15/37,5/2 mg, respectivamente) y 2 mg (2/5/2 mg, respectivamente) [11]. Esta amplia variedad de dosis permite emplear una posología flexible, en función de la evolución de los síntomas de los pacientes, y la reducción del número de comprimidos a tomar puede aumentar, además, la adherencia al tratamiento [71]. Es importante señalar que la amplia gama de dosis disponibles permite utilizar la dosis más baja posible para mantener un control óptimo de los síntomas, al tiempo que pueden realizarse pequeños ajustes de dosis para reducir el riesgo de AA dopaminérgicos. Dado que es deseable utilizar dosis más bajas de levodopa para reducir al mínimo el riesgo de discinesias, pueden emplearse dosis incrementales de levodopa/carbidopa/entacapona para realizar pequeñas reducciones de la exposición a levodopa, con objeto de controlar las discinesias sin reducir de manera significativa la dosis de levodopa por debajo del umbral requerido para un control efectivo de los síntomas. Así pues, la flexibilidad de dosis que aporta la disponibilidad de múltiples dosis incrementales de levodopa/carbidopa/entacapona puede ser útil para optimizar el tratamiento. Con el empleo de dosis flexibles y, más exactamente, con el ajuste del tratamiento según las necesidades individuales, puede reducirse la frecuencia y la gravedad de las complicaciones motoras, como el deterioro de final de dosis y las discinesias. Los resultados de un reciente estudio de farmacocinética llevado a cabo en voluntarios sanos sugieren que la reducción de la dosis de levodopa/carbidopa/entacapona a última hora del día puede evitar la acumulación de concentraciones plasmáticas de levodopa que puede producirse al aproximarse a la noche [72]. Además, la evidencia reciente obtenida en una serie de casos pequeña ha puesto de manifiesto que la dosis de levodopa/carbidopa/entacapona de 2 mg, que es la formulación de mayor dosis del fármaco, es bien tolerada y puede aportar un mejor control de los síntomas nocturnos así como de la acinesia matinal [73]. Sin embargo, debe señalarse que estos resultados fueron meramente descriptivos y no pueden considerarse concluyentes. Consideraciones económicas Además de la carga que supone para los individuos y los sistemas sociales, la carga económica que comporta la EP para la sociedad es elevada, sobre todo por lo que respecta a los pacientes con una enfermedad inestable. En un análisis prospectivo de una muestra de pacientes con EP procedentes de 36 servicios de salud regionales del Reino Unido, en 1998, se estimó que los costes anuales de tratamiento por parte del servicio Nacional de Salud eran de por persona [74]. Un estudio prospectivo alemán de 3 años de duración, realizado en 26, ha estimado los costes directos e indirectos del tratamiento de un paciente con EP en 63 y 44 por mes, respectivamente, con un aumento proporcional al incremento de gravedad de la enfermedad [75]. Los costes directos se atribuyeron principalmente al coste del tratamiento en sí ( 48,23), mientras que los costes indirectos correspondieron principalmente a la asistencia en residencias o a la incapacidad de ganarse la vida (76%). Estos estudios ponen de manifiesto que el gasto está relacionado con la gravedad de la enfermedad y las complicaciones, con unos costes muy superiores en los pacientes que presentan complicaciones motoras [76,77]. Es probable que la carga global se haya infravalorado, ya que los costes indirectos para la sociedad, como el tiempo de baja laboral o de incapacidad, tienen también una repercusión importante. Se ha descrito que el tratamiento con levodopa/carbidopa/entacapona reduce los costes, debido principalmente al ahorro de costes de servicios sociales y de asistencia secundaria. Un análisis de coste-utilidad llevado a cabo en 25 en el Reino Unido puso 127

12 Drug Profile Reichmann & Emre de relieve que el tratamiento con levodopa/carbidopa/entacapona producía una ganancia media de +1,4 años de vida ajustados por su calidad por paciente. Esta ganancia se acompañaba de una reducción de los costes directos totales de la asistencia para la sociedad de Gran Bretaña de por paciente en 1 años. Así pues, desde la perspectiva de la sociedad, levodopa/carbidopa/ entacapona fue un tratamiento favorable, con resultados clínicos mejores y costes inferiores [78]. Además, en otro estudio realizado en EEUU se observó que, desde el punto de vista de la sociedad, una estimación de los costes del tratamiento con entacapona durante 5 años de los pacientes con EP que sufrían un deterioro de final de dosis se asociaba a una ganancia de US$9327 por año de vida ajustado por su calidad, en comparación con el tratamiento estándar basado en el uso de levodopa; también se asociaba a un aumento de 7,6 meses con un tiempo OFF al día 25% en comparación con el tratamiento estándar de levodopa [79]. En un reciente estudio histórico retrospectivo en el que se utilizó una base de datos de solicitudes de reembolso al seguro de enfermedad de EEUU, que incluía datos de un periodo de 5 años, entre enero de 2 y diciembre de 25, se observó que los pacientes con una adherencia satisfactoria a levodopa/carbidopa/entacapona tenían menos hospitalizaciones relacionadas con la EP y generaban unos costes de tratamiento inferiores a los de los pacientes con una adherencia subóptima, lo cual sugiere que la relación coste-beneficio de levodopa/carbidopa/entacapona depende de la adherencia al tratamiento [8]. Conclusión En la última década se han producido varios cambios en el tratamiento de los pacientes con EP. La evidencia actualmente existente sugiere que debe iniciarse algún tipo de tratamiento dopaminérgico en el momento del diagnóstico. Aunque hay otros fármacos que tienen también un efecto beneficioso, el tratamiento basado en levodopa será necesario inevitablemente en casi todos los pacientes en algún momento. Un inconveniente importante del tratamiento con levodopa convencional es su semivida breve, que se asocia a complicaciones motoras, como el deterioro de final de dosis. El deterioro de final de dosis es una complicación debilitante, que a menudo es percibida por los pacientes con EP como un problema mayor que el de la discinesia. Se ha demostrado que el tratamiento con levodopa/carbidopa/entacapona prolonga la semivida de levodopa y se asocia a un menor número de depresiones profundas de los niveles plasmáticos de levodopa, en comparación con lo observado con levodopa/carbidopa. La evidencia clínica sugiere que, en comparación con el tratamiento de levodopa convencional, esto se traduce en un mayor control de los síntomas y de la funcionalidad del paciente que sufre un deterioro de final de dosis. Este efecto favorable tiene una repercusión clara en la carga económica que representa la enfermedad para el paciente y para la sociedad en su conjunto. Además, la formulación de levodopa/carbidopa/entacapona en un solo comprimido, con sus seis presentaciones con dosis incrementales, parece prometedora para mejorar el cumplimiento del tratamiento y proporciona la flexibilidad de dosis necesaria para individualizar el tratamiento en función de las necesidades de cada paciente. Así pues, el tratamiento con levodopa/carbidopa/ entacapona es una opción terapéutica valiosa y efectiva en los pacientes con EP que sufren un deterioro de final de dosis. Comentario del experto Las complicaciones motoras asociadas al tratamiento crónico con levodopa constituyen un importante motivo de preocupación para los pacientes con EP y pueden afectar gravemente a su CdV [19,36]. El objetivo a largo plazo del tratamiento es mantener un control óptimo de los síntomas, al tiempo que se evita la aparición de esas complicaciones. Se han desarrollado y se continúan elaborando nuevas formulaciones y vías de administración de levodopa, con objeto de proporcionar unos niveles de levodopa en plasma más uniformes, y por tanto una estimulación dopaminérgica más continua. Se ha planteado el objetivo de prolongar la semivida breve de levodopa como un posible método de alcanzar una estimulación dopaminérgica continua, aunque ello no resuelve otros factores, como la progresión de la enfermedad, que también contribuyen a producir las complicaciones motoras. Puede hacerse añadiendo a la medicación el inhibidor de la COMT entacapona, y se ha demostrado que esta estrategia es útil en los pacientes que presentan un deterioro de final de dosis. Otras formas de alcanzar unas concentraciones plasmáticas de levodopa más estables son las nuevas vías de administración del fármaco, como los parches transdérmicos, y el desarrollo de profármacos de levodopa que liberan esta sustancia lentamente. La eficacia de las formulaciones de liberación controlada actualmente comercializadas se ve dificultada por su farmacocinética poco favorable. Por el momento, los parches transdérmicos no parecen ser tan efectivos como se esperaba inicialmente, y tan solo el aporte continuo con un sistema de bomba garantiza un suministro continuo de dopamina. Hay nuevas formulaciones orales en el horizonte. Una nueva formulación de liberación prolongada de levodopa/carbidopa, IPX66 (Impax Pharmaceuticals Inc., Hayward, CA, EEUU) está dando resultados prometedores en los ensayos clínicos, aunque se encuentra todavía en fase de desarrollo clínico [81]. También se están investigando nuevos inhibidores de la COMT de acción prolongada que puedan prolongar en mayor medida la acción de levodopa [82,83]. Perspectivas a cinco años Hasta la fecha, la investigación sobre el tratamiento con levodopa se ha centrado en la modificación de sus formulaciones o métodos de administración como forma de alcanzar una estimulación dopaminérgica más continua. Hay una amplia gama de nuevas sustancias dirigidas a receptores alternativas, como los de adenosina y glutamato, que han dado resultados prometedores en modelos preclínicos de la EP [84,85]. También es posible que se comercialicen parches de levodopa y nuevos preparados de levodopa de acción prolongada [86]. Los factores tróficos están surgiendo como una nueva estrategia para el tratamiento de la EP, ya que pueden detener la degeneración de las neuronas dopaminérgicas y tienen la posibilidad de producir un rescate neuronal [87]. 128 Expert Rev. Neurother. 12(2), (212)