FICHA TECNICA. Cada comprimido de lisinopril cinfa 5 mg contiene: Lisinopril (DOE) (dihidrato)...5 mg

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1 FICHA TECNICA 1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTO lisinopril cinfa 5 mg comprimidos EFG lisinopril cinfa 20 mg comprimidos EFG 2.- COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido de lisinopril cinfa 5 mg contiene: Lisinopril (DOE) (dihidrato)...5 mg Cada comprimido de lisinopril cinfa 20 mg contiene: Lisinopril (DOE) (dihidrato)...20 mg Excipientes (ver punto 6.1) 3.- FORMA FARMACEUTICA Comprimidos. 4.- DATOS CLINICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Lisinopril está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y renovascular. Puede administrarse solo o concomitantemente con otros fármacos anti-hipertensivos. Lisinopril está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva como terapia adyuvante con los diuréticos y, cuando proceda, a digitálicos. Lisinopril está igualmente indicado en el tratamiento de pacientes hemodinámicamente estables, dentro de las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio para prevenir el desarrollo posterior de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca y mejorar la supervivencia. Los pacientes deberán recibir, cuando sea apropiado, los tratamientos standards recomendados, tales como trombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. Lisinopril está indicado en el tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes normotensos insulino-dependientes e hipertensos no insulino-dependientes con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria. Lisinopril reduce la tasa de excreción de albúmina renal en pacientes normotensos con diabetes mellitus insulino-dependiente Posología y forma de administración Ya que la absorción de los comprimidos de Lisinopril no está afectada por los alimentos, los comprimidos pueden administrarse antes, durante o después de las comidas. Lisinopril deberá

2 administrarse en una única dosis diaria. Como el resto de todos los medicamentos tomados una vez al día, Lisinopril se tomará aproximadamente a la misma hora cada día. Hipertensión arterial esencial En pacientes con hipertensión arterial esencial la dosis inicial usualmente recomendada es de 10 mg. La dosis de mantenimiento habitualmente eficaz es de 20 mg, administrados en una dosis única diaria. La dosis se ajustará de acuerdo a la respuesta de la presión arterial. En general, si no se puede alcanzar el efecto terapéutico deseado en un periodo de 2 a 4 semanas sobre un cierto nivel posológico, la dosis puede aumentarse adicionalmente. La dosis máxima empleada en estudios clínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg/día. En presencia de alteración renal, en pacientes en los que el tratamiento con diuréticos no puede ser suspendido, en enfermos deplecionados de volumen y/o sal por alguna razón, y en pacientes con hipertensión renovascular, se requiere la utilización de una dosis inicial menor. Pacientes tratados con diuréticos Se puede presentar hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con Lisinopril; ésto es más probable en pacientes que están siendo tratados en la actualidad con diuréticos. Por tanto, se recomienda precaución, ya que esos pacientes pueden tener depleción de volumen y/o sal. El tratamiento diurético deberá suspenderse 2 a 3 días antes del comienzo de la terapia con Lisinopril (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo en el apartado 4.4.). En pacientes hipertensos, en los que no se pueda suspender el tratamiento diurético, la terapia con Lisinopril deberá iniciarse con dosis de 5 mg, ajustándose posteriormente en función de la respuesta de la presión arterial. En caso de ser requerido, se puede reanudar el tratamiento con diuréticos. Ajuste de la dosis en caso de alteración renal La dosis en pacientes con alteración renal se basará en el aclaramiento de creatinina, tal y como se indica en la Tabla 1. Aclaramiento de creatinina (ml/min) Tabla 1 Dosis inicial (mg/día) menos de 10 ml/min 2,5 mg* (incluyendo pacientes en diálisis) ml/min 2,5-5 mg ml/min 5-10 mg * La dosis y/o frecuencia de administración se ajustará de acuerdo a la respuesta de la presión arterial. La dosis puede ser aumentada hasta conseguir el control de la presión arterial o hasta un máximo de 40 mg/día. Hipertensión renovascular Algunos pacientes con hipertensión renovascular, especialmente aquéllos con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria en un riñón único, pueden desarrollar una respuesta

3 exagerada a la primera dosis de Lisinopril; por consiguiente, se recomienda una menor dosis inicial de 2,5 ó 5 mg, pudiéndose posteriormente ajustar dicha dosis de acuerdo con la respuesta de la presión arterial.

4 Insuficiencia cardíaca congestiva Como tratamiento adyuvante con diuréticos y, cuando proceda digitálicos, Lisinopril puede ser administrado en una dosis inicial de 2,5 mg, en una toma diaria. Se deberá aumentar la dosis de Lisinopril: en incrementos no mayores de 10 mg a intervalos de no menos de 2 semanas hasta la dosis más alta tolerada por el paciente hasta un máximo de 35 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se basará en la respuesta clínica de cada paciente. En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, tales como: pacientes con depleción de sal con o sin hiponatremia, pacientes con hipovolemia o que han recibido un enérgico tratamiento diurético, se deberán corregir esos problemas, si es posible, previamente al tratamiento con Lisinopril. El efecto de la dosis inicial de Lisinopril sobre la presión arterial deberá ser monitorizado cuidadosamente. Infarto agudo de miocardio El tratamiento con Lisinopril puede iniciarse dentro de las primeras 24 horas de la aparición de los síntomas. La dosis inicial de Lisinopril es de 5 mg administrada por vía oral, seguida de 5 mg después de 24 horas, 10 mg a las 48 horas y posteriormente, 10 mg diarios. A los pacientes con una baja presión arterial sistólica (120 mmhg o menor) cuando se inicia el tratamiento o durante los 3 primeros días después del infarto, se les deberá administrar una dosis más baja - 2,5 mg - por vía oral (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo en el apartado 4.4.). Si se produce hipotensión (presión arterial sistólica menor o igual a 100 mmhg) puede administrarse una dosis diaria de mantenimiento de 5 mg con reducciones temporales a 2,5 mg, si fuera necesario. Si se produce hipotensión prolongada (presión arterial sistólica menor de 90 mmhg durante más de 1 hora) deberá procederse a la retirada de Lisinopril. El tratamiento deberá continuar durante 6 semanas. Los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca deberán continuar con Lisinopril. (Ver Insuficiencia cardíaca congestiva en este apartado). Lisinopril es compatible con nitroglicerina intravenosa o transdérmica. Complicaciones renales de la diabetes mellitus En pacientes normotensos con diabetes mellitus insulino-dependiente, la dosis diaria es de 10 mg de Lisinopril una vez al día, la cual se puede aumentar a 20 mg una vez al día si fuera necesario para obtener una presión arterial diastólica en reposo inferior a 75 mmhg. En pacientes hipertensos con diabetes mellitus no insulino-dependiente, el régimen posológico es idéntico al anteriormente mencionado con el fin de obtener una presión arterial diastólica en reposo inferior a 90 mmhg. Uso en pediatría No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lisinopril en niños.

5 Uso en ancianos En los estudios clínicos, no hubo cambios relacionados con la edad en cuanto al perfil de eficacia o seguridad del fármaco. Si la edad avanzada se asocia con disminución de la función renal, se establecerá la dosis inicial de Lisinopril, de acuerdo al esquema posológico incluido en la Tabla 1 anterior, ajustándose posteriormente la dosis en función de la respuesta de la presión arterial Contraindicaciones Lisinopril está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto, en pacientes con historial de angioedema relacionado con tratamiento previo con un inhibidor del enzima conversor de angiotensina y en pacientes con angioedema hereditario o idiopático Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensión sintomática Raramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos tratados con Lisinopril, la hipotensión es más probable si el paciente ha estado deplecionado de volumen, por ejemplo, por terapia diurética, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Reacciones adversas en los apartados 4.5. y 4.8., respectivamente). En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, siendo ésta más probable en aquellos pacientes con grados más severos de insuficiencia cardíaca, reflejado por el empleo de dosis mayores de diuréticos de asa, hiponatremia o alteración de la función renal. En pacientes con un mayor riesgo de hipotensión sintomática, se monitorizarán bajo estrecha supervisión médica el inicio de la terapia y el ajuste de la dosis. Consideraciones similares son aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en quienes una disminución excesiva de la presión arterial, podría ocasionar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Si se produjese hipotensión, el paciente deberá ser colocado en decúbito supino y, si es necesario, recibirá una infusión intravenosa de suero salino fisiológico. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis posteriores, que habitualmente pueden administrarse sin dificultad, una vez que la presión arterial aumenta tras la expansión de volumen. Como con otros vasodilatadores, Lisinopril se administrará con precaución a pacientes con estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica. En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva con presión arterial normal o baja, puede producirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica con Lisinopril. Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento. Si la hipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis o suspensión de Lisinopril.

6 Hipotensión en infarto agudo de miocardio El tratamiento con Lisinopril no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo de miocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después del tratamiento con un vasodilatador. Estos son pacientes con presión arterial sistólica de 100 mmhg o menor o en shock cardiogénico. Durante los 3 primeros días después del infarto, la dosis deberá reducirse si la presión arterial sistólica es de 120 mmhg o inferior. Las dosis de mantenimiento deberán reducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presión arterial sistólica es de 100 mmhg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterial sistólica menor de 90 mmhg durante más de 1 hora) entonces se deberá suspender el tratamiento con Lisinopril. Alteración de la función renal En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, la hipotensión subsiguiente al inicio del tratamiento con inhibidores del ECA, puede conducir a una mayor alteración de la función renal. En esta situación se ha descrito insuficiencia renal aguda, normalmente reversible. En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o de la arteria en un riñón único, que han sido tratados con inhibidores del ECA, se han observado incrementos de urea sanguínea y creatinina sérica, normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también estuviera presente hipertensión renovascular, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estrecha vigilancia médica con dosis bajas y cuidadosa valoración de la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente a lo anteriormente mencionado, se deberá interrumpir su administración y la función renal se monitorizará durante las primeras semanas de tratamiento con Lisinopril. Algunos pacientes hipertensos, sin aparente enfermedad vásculo-renal pre-existente, han desarrollado incrementos en urea sanguínea y creatinina sérica, usualmente leves y transitorios, especialmente cuando Lisinopril se administró concomitantemente con un diurético. Esto es más probable en pacientes con alteración renal pre-existente, pudiendo requerirse la reducción de la dosis y/o suspensión del diurético y/o Lisinopril. En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con Lisinopril en pacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración de creatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500 mg/24 horas. Si dicha disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento con Lisinopril (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble del valor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada de Lisinopril. Pacientes en hemodiálisis Se han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a ciertos procedimientos de hemodiálisis (por ejemplo, con membrana de flujo alto AN 69) y tratados concomitantemente con un inhibidor del ECA. En estos pacientes se deberá tener en cuenta el empleo de un tipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase de agente anti-hipertensivo.

7 Hipersensibilidad/Angioedema En raras ocasiones se ha descrito angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe, en pacientes tratados con inhibidores del enzima conversor de angiotensina incluyendo Lisinopril. En estos casos, Lisinopril deberá suspenderse rápidamente y establecerse una monitorización apropiada, para asegurar la desaparición completa de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en que la inflamación ha quedado confinada a cara y labios, el problema suele resolverse generalmente sin tratamiento, aunque los anti-histamínicos son útiles para el alivio de los síntomas. El angioedema asociado con edema laríngeo puede ser mortal. Cuando existe afectación de la lengua, glotis o laringe que probablemente cause obstrucción de las vías aéreas, se deberá administrar con rapidez una terapia de urgencia, la cual puede incluir la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de una vía área abierta. El paciente seguirá bajo estrecha supervisión médica hasta que se haya producido una resolución de los síntomas completa y mantenida. Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina provocan una mayor tasa de angioedema en pacientes de color que en pacientes de otra raza. En pacientes con historial de angioedema no relacionado con terapia inhibidora del ECA, puede aumentar el riesgo de presencia del angioedema cuando son tratados con este grupo de fármacos. (Ver Contraindicaciones en el apartado 4.3.). Raza Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina provocan una mayor tasa de angioedema en pacientes de color que en pacientes de otra raza. Desensibilización Los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante tratamiento de desensibilización (por ejemplo, picadura de los himenópteros) han presentado reacciones anafilactoides mantenidas; en los mismos pacientes, esas reacciones se han evitado cuando los inhibiores del ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una re-estimulación inadvertida. Tos Se ha comunicado tos con el empleo de inhibidores del ECA. Característicamente la tos es no productiva, persistente y cesa después de suspender el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores del ECA deberá considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos. Cirugía/Anestesia En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, Lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación

8 compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

9 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Diuréticos Cuando se añade un diurético a la terapia de un paciente que está recibiendo Lisinopril, el efecto anti-hipertensivo es habitualmente adicional. En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que el tratamiento diurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puede producir una excesiva reducción de la presión arterial al administrar Lisinopril concomitantemente. Se puede minimizar la posibilidad de hipotensión sintomática con Lisinopril suspendiendo el diurético antes de administrar Lisinopril (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Posología y forma de administración en los apartados 4.4.y 4.2., respectivamente). Otros fármacos Indometacina puede disminuir la eficacia anti-hipertensiva de Lisinopril cuando se administra concomitantemente. En algunos pacientes con función renal comprometida que están siendo tratados con fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), la co-administración de Lisinopril puede originar un deterioro adicional de la función renal. Lisinopril ha sido administrado junto a nitratos sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. Como sucede con otros fármacos que eliminan sodio, Lisinopril puede reducir la eliminación de litio; por lo tanto, si son administradas sales de litio, los niveles séricos de litio deberán ser cuidadosamente monitorizados. Aunque durante los estudios clínicos el potasio sérico permaneció generalmente dentro de los límites normales, se ha producido hiperkaliemia en algunos pacientes. Son factores de riesgo para el desarrollo de hiperkaliemia: insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio; la utilización de cualquiera de éstos, particularmente en pacientes con alteración de la función renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. Si se considera apropiado el uso concomitante de Lisinopril con cualquiera de los agentes anteriormente mencionados, éstos deberán utilizarse con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico. Si se administra Lisinopril junto con un diurético no ahorrador de potasio, puede mejorarse la hipokaliemia inducida por el diurético Embarazo y lactancia Embarazo

10 No se recomienda el empleo de Lisinopril durante el embarazo. Cuando se detecte embarazo, deberá suspenderse el tratamiento con este fármaco tan pronto como sea posible, a menos que sea considerado indispensable para la vida de la madre. Los inhibidores del ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre. El empleo de inhibidores del ECA durante este período se ha asociado con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, insuficiencia renal, hiperkaliemia y/o hipoplasia craneal en el feto. Se ha producido oligohidramnios materno, que presumiblemente representa disminución de la función renal en el feto, y puede producir contracturas en las extremidades, deformaciones craneo-faciales y desarrollo pulmonar hipoplásico. Estos efectos secundarios en el embrión y feto no parecen haberse producido por la exposición intrauterina al inhibidor del ECA limitada al primer trimestre. Si se administra Lisinopril durante el embarazo, la paciente deberá ser advertida del riego potencial para el feto. En los casos raros en los que la administración durante el embarazo se considera esencial, se deberán realizar exámenes seriados por ultrasonido para evaluar el ambiente intra-amniótico. Si se detecta oligohidramnios, se deberá suspender la terapia con Lisinopril a menos que sea considerado vital para la madre. No obstante, pacientes y médicos deben ser conscientes de la posibilidad que el oligohidramnios no aparezca hasta después que el feto haya sufrido daños irreversibles. Los niños a cuyas madres se les haya administrado Lisinopril deberán ser observados estrechamente en cuanto a hipotensión, oliguria e hiperkaliemia. Lisinopril, el cual atraviesa la placenta, se ha retirado de la circulación neonatal por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico y, en teoría, puede retirarse por transfusión de intercambio. Lactancia No se conoce si Lisinopril se excreta en la leche humana. Debido a que por la leche humana se excretan muchos fármacos, deberá tenerse precaución si se administra Lisinopril a una madre lactante Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria 4.8. No se deben tomar precauciones específicas pero ver Reacciones adversas en el apartado 4.8. Reacciones adversas En estudios clínicos controlados se ha observado que Lisinopril es generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias. Las reacciones adversas clínicas más frecuentes de Lisinopril en dichos estudios controlados fueron: mareos, cefalea, diarrea, fatiga, tos y náuseas. Otras reacciones adversas menos frecuentes fueron: efectos ortostáticos (incluyendo hipotensión), erupción cutánea y astenia. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, las dosis altas de Lisinopril pueden predisponer a síntomas relacionados con hipotensión (mareo, síncope) y a cambios bioquímicos relacionados

11 con la alteración de la función renal (hiperkaliemia y aumento de creatinina sérica), tal como sería de esperar con una terapia con un inhibidor ECA.

12 Hipersensibilidad/Angioedema Se ha descrito en raras ocasiones edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. (Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo en el apartado 4.4.). Otras reacciones adversas que aparecieron raramente, bien durante los estudios clínicos controlados o después de la comercialización del fármaco, incluyen: Cardiovasculares * Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo en el apartado 4.4.) * Palpitaciones * Taquicardia. Digestivas * Dolor abdominal e indigestión * Sequedad de boca * Hepatitis (hepatocelular o colestática) * Ictericia * Pancreatitis * Vómitos. Sistema nervioso * Confusión mental * Alteraciones del humor * Parestesia * Vértigo * Como con otros inhibidores del enzima conversor de angiotensina, se han comunicado trastornos de gusto y del sueño Respiratorias * Broncoespasmo * Rinitis, sinusitis Cutáneas * Alopecia * Diaforesis * Prurito * Urticaria * Se han comunicado psoriasis y trastornos cutáneos graves, incluyendo pénfigo, necrolisis epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme

13 Uro-genitales * Impotencia * Oliguria/anuria * Insuficiencia renal aguda * Disfunción renal * Uremia Se ha comunicado un complejo sintomático que puede incluir una o más de las siguientes situaciones: Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, un test ANA positivo, velocidad de sedimentación globular elevada, eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas. Hallazgos de laboratorio Los cambios clínicamente importantes en los parámetros standards de laboratorio, se han visto raramente asociados a la administración de Lisinopril. Se han observado aumentos en urea sanguínea y creatinina sérica, enzimas hepáticos y bilirrubina sérica, generalmente reversibles al suspender el tratamiento con Lisinopril. Se ha comunicado depresión de la médula ósea manifestada por anemia y/o trombocitopenia y/o leucopenia. Se ha reportado raramente agranulocitosis, aunque no se ha establecido una relación causal. Igualmente y también en raras ocasiones se ha comunicado anemia hemolítica. Se han producido ligeras disminuciones en hemoglobina y hematocrito, raramente de importancia clínica a menos que coexista otra causa de anemia. Se ha producido hiperkaliemia. Se ha producido hiponatremia Sobredosificación Los síntomas de sobredosificación pueden incluir hipotensión grave, trastorno electrolítico e insuficiencia renal. Tras la ingestión de una sobredosis, el paciente se mantendrá bajo una muy estrecha supervisión. Las medidas terapéuticas dependen de la naturaleza y gravedad de los síntomas, debiéndose emplear medidas para prevenir la absorción y métodos para agilizar la eliminación. Si se produce hipotensión grave, el paciente se situará en posición de shock y se le administrará rápidamente una infusión intravenosa de suero salino fisiológico. Se puede considerar el tratamiento con angiotensina II (si estuviera disponible). Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina se pueden eliminar de la circulación mediante hemodiálisis. Se deberá evitar el empleo de membranas de diálisis de poliacrilonitrilo de flujo alto. Se deberán monitorizar frecuentemente la creatinina y los electrolitos séricos.

14 5.- PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa, el cual inhibe el enzima conversor de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor angiotensina II. Angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del ECA da lugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una secreción reducida de aldosterona; ésto último puede ocasionar un aumento en la concentración de potasio sérico. Aunque se cree que el mecanismo a través del cual Lisinopril disminuye la presión arterial se debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, Lisinopril ha mostrado tener acción anti-hipertensiva incluso en pacientes hipertensos con bajos niveles de renina. El ECA es idéntico a quinasa II, enzima que degrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados de bradiquinina, un potente péptido vasodilatador, juegan un papel en los efectos terapéuticos de Lisinopril. Se ha estudiado el efecto de Lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficiencia cardíaca congestiva comparando dosis altas (32,5 mg ó 35 mg una vez al día) con dosis bajas (2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de 3164 pacientes, con un periodo medio de seguimiento de 46 meses de los pacientes supervivientes, dosis altas de Lisinopril produjeron una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado de mortalidad y hospitalización debidas a todas las causas (p=0,002) y una reducción del 8% del riesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización cardiovascular (p=0,036) en comparación con dosis bajas. Se observaron reducciones del riesgo no estadísticamente significativas para la mortalidad debida a todas las causas (8%: p=0,128) y mortalidad cardiovascular (10%: p=0,073). Los beneficios sintomáticos fueron similares en pacientes tratados con dosis altas y bajas de Lisinopril. Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reacciones adversas para pacientes tratados con dosis altas o bajas de Lisinopril fueron similares tanto en naturaleza como en número. Las reacciones predecibles resultantes de la inhibición ECA, tales como hipotensión o función renal alterada, fueron tratables y raramente produjeron la retirada del tratamiento. Se sabe que los ECA están presentes en el endotelio y que aumentan su actividad en pacientes diabéticos, lo que origina la formación de angiotensina II y la destrucción de bradiquinina, potenciando el daño en el endotelio producido por la hiperglucemia. Los inhibidores ECA, incluyendo Lisinopril, inhiben la formación de dicha angiotensina II y la ruptura de bradiquinina y, por tanto, mejoran la disfunción endotelial. Los efectos de Lisinopril sobre la tasa de excreción de albúmina renal en pacientes diabéticos están mediados por una reducción en la presión arterial así como por un mecanismo directo sobre los tejidos renales. El tratamiento con Lisinopril no está asociado a un aumento en la incidencia de reacciones hipoglucémicas en pacientes diabéticos y no afecta al control glucémico tal como se muestra por una ausencia de efecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

15 5.2. Propiedades farmacocinéticas Las concentraciones máximas séricas se producen aproximadamente a las 7 horas siguientes a la administración oral de Lisinopril, aunque existió una tendencia de un pequeño retraso en el tiempo necesario para alcanzar estas concentraciones máximas séricas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Tras dosis múltiples, Lisinopril presenta una vida media efectiva de acumulación de 12,6 horas. Las concentraciones séricas descendentes muestran una prolongada fase terminal que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal representa probablemente una saturación de la fijación del ECA, y no es proporcional a la dosis. Lisinopril no parece unirse a otras proteínas séricas. La alteración de la función renal reduce la eliminación de Lisinopril, el cual se excreta a través de los riñones, pero esta disminución llega a ser clínicamente importante únicamente cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. Pacientes ancianos presentan niveles sanguíneos y valores mayores para el área bajo la curva tiempo/concentración plasmática, que los pacientes jóvenes. Lisinopril puede ser eliminado por diálisis. En base a la recuperación urinaria, el porcentaje medio de absorción de Lisinopril es de aproximadamente el 25%, con una variabilidad interpaciente (6-60%) en todas las dosis probadas (5-80 mg). Lisinopril no es metabolizado y el fármaco absorbido se excreta completamente inalterado en orina. La absorción de Lisinopril no se ve afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastro-intestinal. Los estudios en ratas indican que Lisinopril atraviesa escasamente la barrera hemato-encefálica. Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina pueden tener un efecto menor sobre la presión arterial en pacientes hipertensos de color que en pacientes hipertensos de otras razas. Cuando se combinan con otros agentes anti-hipertensivos, se pueden producir descensos aditivos en la presión arterial Datos preclínicos sobre seguridad Lisinopril es un fármaco del que se dispone de una amplia experiencia clínica. Toda la información relevante para el prescriptor se proporciona en esta Ficha Técnica. 6.- DATOS FARMACEUTICOS 6.1. Lista de excipientes Manitol Hidrógeno fosfato de calcio dihidrato Almidón de maíz Almidón pregelatinizado Estearato de magnesio

16 Óxido de hierro rojo (E172) 6.2. Incompatibilidades No se han descrito Período de validez 2 años Precauciones especiales de conservación No se precisan condiciones especiales de conservación Naturaleza y contenido del envase Blister de PVC-PVDC/Aluminio. lisinopril cinfa 5 mg comprimidos: en envases con 60 ó 500 comprimidos ranurados. lisinopril cinfa 20 mg comprimidos: en envase calendario con 28 comprimidos ranurados y en envase con 500 comprimidos ranurados Instrucciones de uso/manipulación No se precisan instrucciones especiales de uso y manipulación. 7. NOMBRE O RAZON SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN. LABORATORIOS CINFA, S.A. Olaz-Chipi, 10 Polígono Areta Huarte-Pamplona (Navarra) 8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION Pendiente 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Pendiente 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Febrero de 2002.