1 ml de solución de Spray Nasal contiene 4.0 mg de dihidroergotamina mesilato. Cada dosis controlada libera 0.5 mg de dihidroergotamina mesilato.

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1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO MIGRANAL SPRAY NASAL 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de solución de Spray Nasal contiene 4.0 mg de dihidroergotamina mesilato. Cada dosis controlada libera 0.5 mg de dihidroergotamina mesilato. 3. FORMA FARMACÉUTICA Spray nasal, solución. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Ataques agudos de migraña con o sin aura Posología y forma de administración Debe administrarse una pulsación (0.5 mg) de MIGRANAL Spray Nasal en cada fosa nasal al inicio de la migraña. Después de 15 minutos, en pacientes en los cuales la primera dosis de MIGRANAL Spray Nasal (1.0 mg) no ha sido suficiente, puede administrarse una pulsación adicional (0.5 mg) de MIGRANAL Spray Nasal en cada fosa nasal hasta una dosis total de 4 pulsaciones (2.0 mg) de MIGRANAL Spray Nasal por ataque. Deben observarse las siguientes recomendaciones: - La dosis máxima permitida de MIGRANAL Spray Nasal en 24 horas es de 2 mg (= 4 pulsaciones) y la dosis máxima semanal es de 8 mg (= 16 pulsaciones). - El spray nasal unido al vial debe desecharse tras el tratamiento de un único ataque de migraña tal como se ha descrito anteriormente (1 mg ó 2 mg, respectivamente). USO EN NIÑOS Y EN ANCIANOS: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de este preparado en niños menores de 16 años ni en pacientes mayores de 65 años. Nota: En el apartado 6.6 Instrucciones de Uso/manipulación, se dan las instrucciones para el uso práctico del spray nasal.

2 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a los alcaloides del cornezuelo del centeno o a cualquier componente de la formulación (ver 6.1 Lista de excipientes) Condiciones que predispongan a reacciones vasoespásticas: insuficiencia cardíaca coronaria (en particular angina vasoespástica o inestable), estado de sepsis, shock, enfermedad vascular obliterante, enfermedades vasculares periféricas tales como el Síndrome de Raynaud, antecedentes de ataque isquémico transitorio o trauma craneal así como hipertensión arterial no controlada adecuadamente. Tratamiento de la migraña hemipléjica familiar. Tratamiento de la migraña basilar. Embarazo y lactancia (ver 4.6 Embarazo y lactancia); Pacientes con insuficiencia hepática severa. Pacientes tratados concomitantemente con: antibióticos macrólidos (excepto espiramicina), ritonavir, vasoconstrictores periféricos, incluidos aquellos que contienen ergotamina, sumatriptán u otros agonistas de los receptores de la 5-hidroxitriptamina 1 (5-HT 1 ). Para contraindicaciones relacionadas con tratamientos concomitantes ver también Sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Advertencias y precauciones especiales de empleo MIGRANAL Spray Nasal no está pensado para el tratamiento profiláctico de la migraña. Debe evitarse el uso diario continuado de MIGRANAL Spray Nasal o el uso excesivo de las dosis recomendadas dado que puede originar vasoespasmo. El abuso crónico de MIGRANAL Spray Nasal puede provocar cefaleas de rebote. Si se sospecha de este abuso, debe interrumpirse el tratamiento. Se debe informar a los pacientes que estén siendo tratados con MIGRANAL Spray Nasal sobre las dosis máximas permitidas y los primeros síntomas de sobredosificación: parestesias (p. ej. entumecimiento, hormigueo) en los dedos de manos y pies, náuseas y vómitos no relacionados con la migraña y dolor precordial. En caso de presentarse signos de sobredosificación, se interrumpirá el tratamiento y los pacientes deberán consultar inmediatamente a su médico. Los pacientes con antecedentes de trastornos fibróticos inducidos por fármacos tales como fibrosis retroperitoneal y pleural deben ser controlados con precaución, aunque estos trastornos no hayan sido comunicados con el uso de MIGRANAL Spray Nasal. Se recomienda precaución en pacientes con rinitis, congestión nasal y rinitis alérgica así como en pacientes con insuficiencia hepática ligera a moderada especialmente en pacientes con hepatitis colestásica. Nota: La solución contenida en los viales de vidrio color ámbar ha sido especialmente formulada para administración intranasal y no debe inyectarse. MIGRANAL Spray Nasal debe mantenerse fuera del alcance de los niños Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

3 El uso concomitante de MIGRANAL Spray Nasal y antibióticos macrólidos como eritromicina, troleandomicina, josamicina y midecamicina, (excepto espiramicina) está contraindicado ya que estos antibióticos pueden aumentar los niveles plasmáticos de dihidroergotamina y por tanto aumentar el riesgo de acontecimientos isquémicos. El uso concomitante de ritonavir también está contraindicado ya que se ha comunicado riesgo de reacción vasoespástica con esta sustancia. Está contraindicado el uso simultáneo de agentes vasoconstrictores incluyendo ergotamina, alcaloides del cornezuelo de centeno, sumatriptán y otros agonistas de los receptores de la 5- hidroxitriptamina 1 (5-HT 1 ) y nicotina (p. ej. fumar mucho) ya que ello puede dar lugar a un aumento de la vasoconstricción. Tras el tratamiento de un ataque de migraña con MIGRANAL Spray Nasal, debe transcurrir un intervalo de como mínimo 24 horas antes de tratar un nuevo ataque con MIGRANAL Spray Nasal, dihidroergotamina inyectable, cualquier preparado que contenga ergotamina, sumatriptán u otros agonistas de los receptores de la 5-hidroxitriptamina 1 (5-HT 1 ). Aunque la combinación de agentes bloqueantes β-adrenérgicos (p. ej. propranolol) y MIGRANAL Spray Nasal es generalmente bien tolerada, se requiere precaución en pacientes susceptibles Embarazo y lactancia El uso de MIGRANAL Spray Nasal está contraindicado durante el embarazo. La práctica clínica de la administración parenteral de dihidroergotamina sugiere que debido a la actividad uterotónica y a los efectos vasoconstrictores sobre la placenta y el cordón umbilical, la dihidroergotamina puede ser perjudicial para el feto. Sin embargo, los estudios en animales no revelaron ninguna actividad teratogénica y no se hallaron efectos nocivos con respecto a la gestación, parto y desarrollo postnatal. En algunos estudios se observaron efectos menores (peso fetal reducido y/o retraso en la osificación) a dosis elevadas. Es probable que la dihidroergotamina se excrete en la leche materna. Por lo tanto, MIGRANAL Spray Nasal está contraindicado en madres lactantes Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria Dado que la dihidroergotamina no presenta efecto sedativo alguno, no es de esperar que MIGRANAL Spray Nasal altere la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria Efectos indeseables Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia son rinitis, náuseas y vómitos, alteración del sentido del gusto, reacciones dosis-dependientes en el lugar de aplicación como obstrucción o goteo nasal, diarrea, faringitis y sofocos. En algunos pacientes se han comunicado parestesias (p.ej. entumecimiento, hormigueo) en los dedos de manos y pies y dolor pericárdico. En casos raros, pueden presentarse vasoespasmos, particularmente en las extremidades inferiores. En caso de observarse signos de vasoespasmo, se interrumpirá el tratamiento con MIGRANAL Spray Nasal y se iniciará un tratamiento con un vasodilatador periférico (ver 4.9 Sobredosificación) Sobredosificación

4 No se ha descrito ningún caso de sobredosis con MIGRANAL Spray Nasal. Sin embargo, es de esperar que los síntomas sean similares a los observados tras una sobredosis por vía oral, es decir: náuseas, vómitos, cefaleas, taquicardia, vértigo, signos y síntomas periféricos de vasoespasmo (p. ej. entumecimiento, hormigueo y dolor en las extremidades) y coma. Debe recordarse que los síntomas vasoespásticos pueden retrasarse hasta 24 horas tras la administración del fármaco. Tras la interrupción de la administración del fármaco, el tratamiento de la sobredosis será sintomático con un estrecho control del sistema cardiovascular. En el caso de producirse reacciones vasoespásticas severas, se recomienda la administración i.v. de un vasodilatador periférico como nitroprusiato, fentolamina o dihidralazina, la aplicación local de calor en el área afectada y la asistencia sanitaria para prevenir una lesión tisular. En caso de constricción coronaria, debe iniciarse un tratamiento apropiado, p. ej. nitroglicerina. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Código ATC: N02CA01 Dihidroergotamina muestra una afinidad de moderada a elevada hacia varios subtipos de receptores serotoninérgicos. Muestra una actividad agonista particularmente potente a nivel de receptor 5-HT 1D en la cual se cree que reside su eficacia antimigrañosa. Dicho efecto agonista produce una reducción de la función neuronal serotoninérgica y por ello influye en los mecanismos relacionados a la vasculatura craneal y/o previene la inflamación neurogénica y la estimulación resultante de los nociceptores. La administración de MIGRANAL Spray Nasal proporciona un rápido inicio de acción. En los ataques de migraña agudos de intensidad ligera a severa, MIGRANAL Spray Nasal reduce la cefalea y los síntomas asociados como fonofobia y/o fotofobia Propiedades farmacocinéticas Dihidroergotamina se absorbe rápidamente tras su administración intranasal (t max aprox. 45 min.). La biodisponibilidad absoluta de dihidroergotamina por vía intranasal es de aprox. un 43 ± 24%. Entre un 70 y 80 % de la concentración plasmática está relacionada con el fármaco inalterado, lo que indica un menor metabolismo del fármaco inalterado que el obtenido tras la administración oral. Dihidroergotamina se une en un 93 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución aparente en estado estacionario es de unos 800 l. El aclaramiento corporal total es de aprox. 1.5 l/minuto, reflejando principalmente el aclaramiento hepático. La eliminación del plasma es bifásica, con una semivida terminal de unas 10 horas. La principal vía de excreción es la vía biliar con las heces. Tras la administración intranasal, la excreción urinaria del fármaco inalterado y sus metabolitos asciende a un 2 %. Para optimizar la absorción nasal y evitar la pérdida de fármaco, se recomienda un intervalo de 15 minutos entre dos dosis consecutivas de MIGRANAL Spray Nasal (ver sección 4.2 Posología y forma de administración ). La interacción observada entre la dihidroergotamina y los antibióticos macrólidos se comunicó originalmente con la formulación oral. Se cree que el mecanismo conduce a la formación de un complejo entre el metabolito macrólido y el CYP3A inhibiendo el metabolismo normal de dihidroergotamina. Esto no indicaría una implicación directa del CYP3A en el metabolismo de dihidroergotamina. Sin embargo, esta interacción parece ser menos pronunciada tras

5 administración intranasal que tras administración oral. Se desconocen interacciones farmacocinéticas en las que intervengan otros isoenzimas del citocromo P Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos revelaron que no existía un riesgo especial en humanos en base a los estudios de toxicidad a dosis repetida, seguridad farmacológica, estudios de validación cinética y de metabolismo tanto por vía nasal como por vía oral. El único efecto significativo fue un ligero efecto irritante en la mucosa nasal en los animales de experimentación. Se considera que MIGRANAL Spray Nasal tiene un potencial irritante débil y transitorio. En un ensayo in vitro en células de mamíferos se hallaron ligeros incrementos en la frecuencia de aberraciones cromosómicas. El único resultado positivo no se consideró de relevancia biológica, ya que otros 8 ensayos in vitro e in vivo fueron negativos. Los hallazgos de los estudios de toxicidad en la reproducción se incluyen en la sección 4.6 Embarazo y lactancia. En un estudio de cancerogénesis en ratas no hubo evidencia de efecto cancerogénico. 5. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Cafeína anhidra, glucosa anhidra 50 mg, agua purificada Incompatibilidades No aplicable 6.3. Periodo de validez 2 años. Una vez abierto el vial, la solución tiene un periodo de validez de 8 horas Precauciones especiales de conservación Conservar por debajo de 25 ºC Naturaleza y contenido del recipiente MIGRANAL Spray Nasal se comercializa en cajas que contienen 1 vial de vidrio hidrolítico Tipo I de color ámbar de 3.5 ml conteniendo 1 ml de solución y 1 sistema de spray formado por un nebulizador con una tapa protectora de color azul y un protector del tubo del sistema. También se presenta en cajas que contienen 2 viales y 2 sprays nasales. Los viales se cierran con un tapón de goma sellado mediante una cápsula desprendible de plástico fijada a una arandela de aluminio. Una vez cebado el nebulizador, MIGRANAL Spray Nasal contiene como mínimo 4 dosis controladas de ml de solución. El dispositivo se halla en conformidad con la Directiva 93/42/CEE Instrucciones de uso/manipulación

6 Preparar el nebulizador nasal sólo cuando note que va a iniciarse un ataque de migraña. Estirar la lengüeta del cierre azul pero no la de la arandela metálica. Retirar la cápsula entera y la arandela metálica. El cierre azul y la arandela metálica deben desprenderse en una sola pieza. En caso de romperse el cierre azul, tener mucho cuidado al retirar la arandela metálica ya que los bordes de ésta pueden ser afilados. Retirar con cuidado el tapón de goma del vial. Retirar con cuidado la tapa protectora de plástico del extremo inferior del nebulizador. Insertar la válvula del nebulizador nasal dentro del vial abierto y girar en el sentido de las agujas del reloj hasta que quede apretada. Mantener el vial boca arriba y retirar con cuidado el cierre protector azul del nebulizador. Para asegurar la correcta dosificación del preparado, el nebulizador debe cebarse antes de su primer uso. Sostener el nebulizador nasal boca arriba y presionar firmemente la válvula cuatro veces. No se preocupe si se elimina una pequeña cantidad de producto, ya que esto es normal. Insertar el nebulizador una vez en cada fosa nasal manteniéndolo en posición vertical. Tras la administración del preparado, aspirar vigorosamente varias veces para evitar que la solución salga de las fosas nasales. No se suene la nariz inmediatamente después de la administración de una dosis. Volver a colocar el protector azul del nebulizador y mantenerlo a mano por si vuelve a necesitarlo. En caso necesario, puede aplicarse una segunda dosis en una o ambas fosas nasales pero no antes de 15 minutos. No es necesario volver a cebar el nebulizador. 6.7 Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, Barcelona Fecha de revisión: Enero 1999