FICHA TÉCNICA. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO MIGRANAL 4 mg/ml solución para pulverización nasal

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1 agencia española de medicamentos y productos sanitarios FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO MIGRANAL 4 mg/ml solución para pulverización nasal 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de solución para pulverización nasal contiene 4,0 mg de dihidroergotamina mesilato. Cada dosis controlada libera 0,5 mg de dihidroergotamina mesilato. Para excipientes, ver apartado 6.1 Lista de Excipientes 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para pulverización nasal. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Ataques agudos de migraña con o sin aura Posología y forma de administración Debe administrarse una pulsación (0,5 mg) de MIGRANAL en cada fosa nasal al inicio de la migraña. Después de 15 minutos, en pacientes en los cuales la primera dosis de MIGRANAL (1,0 mg) no ha sido suficiente, puede administrarse una pulsación adicional (0,5 mg) de MIGRANAL en cada fosa nasal hasta una dosis total de 4 pulsaciones (2,0 mg) de MIGRANAL por ataque. Deben observarse las siguientes recomendaciones: - La dosis máxima permitida de MIGRANAL en 24 horas es de 2 mg (4 pulsaciones) y la dosis máxima semanal es de 8 mg (16 pulsaciones). - Después del tratamiento de un ataque de migraña con MIGRANAL pulverizador nasal, se debe esperar al menos 24 horas antes del tratar un posterior ataque de migraña con MIGRANAL pulverizador nasal - El pulverizador nasal unido al vial debe desecharse tras el tratamiento de un único ataque de migraña tal como se ha descrito anteriormente (1 mg ó 2 mg, respectivamente). Instrucciones de uso: Preparar el pulverizador nasal sólo cuando note que va a iniciarse un ataque de migraña. Una vez preparado el pulverizador nasal, éste se utilizará sólo durante 8 horas. 1. Estirar la lengüeta del cierre azul pero no la de la arandela metálica. 2. Retirar la cápsula entera y la arandela metálica. El cierre azul y la arandela metálica deben desprenderse en una sola pieza. En caso de romperse el cierre azul, tener mucho cuidado al retirar la arandela metálica ya que los bordes de ésta pueden ser afilados. 3. Retirar con cuidado el tapón de goma del vial. 4. Retirar con cuidado la tapa protectora de plástico del extremo inferior del pulverizador. Documento informativo sometido a adecuación para la navegación telemática. No Válido a afectos jurídicos

2 Ancianos: 5. Insertar la válvula del pulverizador nasal dentro del vial abierto y girar en el sentido de las agujas del reloj hasta que quede apretada. 6. Mantener el vial boca arriba y retirar con cuidado el cierre protector azul del pulverizador. 7. Para asegurar la correcta dosificación del preparado, el pulverizador debe cebarse antes de su primer uso. Sostener el pulverizador nasal boca arriba y presionar firmemente la válvula cuatro veces. No se preocupe si se elimina una pequeña cantidad de producto, ya que esto es normal. 8. Insertar el pulverizador una vez en cada fosa nasal manteniéndolo en posición vertical. Tras la administración del preparado, aspirar vigorosamente varias veces para evitar que la solución salga de las fosas nasales. No se suene la nariz inmediatamente después de la administración de una dosis. Volver a colocar el protector azul del pulverizador y mantenerlo a mano por si vuelve a necesitarlo. En caso necesario, puede aplicarse una segunda dosis en una o ambas fosas nasales pero no antes de 15 minutos. No es necesario volver a cebar el pulverizador. MIGRANAL pulverizador nasal no se recomienda su uso en pacientes mayores de 65 años debido a la falta de datos sobre la la seguridad y la eficacia. Niños MIGRANAL pulverizador nasal no se recomienda su uso en niños menores de 16 años debido a la falta de datos sobre la la seguridad y la eficacia

3 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a los alcaloides ergotamínicos o a cualquier componente de la formulación (ver sección 6.1 Lista de excipientes) Condiciones que predispongan a reacciones vasoespásticas: insuficiencia cardíaca coronaria (en particular angina vasoespástica o inestable), sepsis, shock, enfermedad vascular obliterante, enfermedades vasculares periféricas tales como el Síndrome de Raynaud, antecedentes de ataque isquémico transitorio o trauma craneal así como hipertensión arterial no controlada adecuadamente. Arteritis temporal Tratamiento de la migraña hemipléjica familiar. Tratamiento de la migraña basilar. Embarazo y lactancia (ver sección 4.6 Embarazo y lactancia); Pacientes con insuficiencia hepática grave. Tratamiento concomitantemente con inhibidores potentes de CYP 3A, tales como antibióticos macrólidos, inhibidores HIV-proteasa, antifúngicos azólicos y otros medicamentos (enumerados en la sección 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Tratamiento concomitante con vasoconstrictores periféricos, incluidos aquellos que contengan ergotamina, sumatriptán y otros agonistas de los receptores de la 5- hidroxitriptamina 1 (5-HT 1 ) (ver también sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) Advertencias y precauciones especiales de empleo MIGRANAL no está pensado para el tratamiento profiláctico de la migraña. Debe evitarse el uso diario continuado de MIGRANAL o el uso excesivo de las dosis recomendadas dado que puede originar vasoespasmo. El abuso crónico de MIGRANAL puede provocar cefaleas de rebote. Si se sospecha de este abuso, debe interrumpirse el tratamiento. En casos raros, pueden presentarse vasoespasmos, particularmente en las extremidades inferiores. En caso de observarse signos de vasoespasmo, se interrumpirá el tratamiento con MIGRANAL y se iniciará un tratamiento con un vasodilatador periférico (ver sección 4.9 Sobredosis). Se debe informar a los pacientes que estén siendo tratados con MIGRANAL sobre las dosis máximas permitidas y los primeros síntomas de sobredosificación: parestesias (Ej. entumecimiento, hormigueo) en los dedos de manos y pies, náuseas y vómitos no relacionados con la migraña, y síntomas de isquemia miocárdica y dolor de pecho. En caso de presentarse signos de sobredosificación, se interrumpirá el tratamiento y los pacientes deberán consultar inmediatamente a su médico. Los pacientes con antecedentes de trastornos fibróticos inducidos por fármacos tales como fibrosis retroperitoneal y pleural deben ser controlados con precaución. Se recomienda precaución en pacientes con rinitis, congestión nasal y rinitis alérgica así como en pacientes con insuficiencia hepática ligera a moderada especialmente en pacientes con hepatitis colestásica. Nota: La solución contenida en los viales de vidrio color ámbar ha sido especialmente formulada para administración intranasal y no debe inyectarse. MIGRANAL debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.

4 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Está contraindicado el uso de inhibidores potentes del citocromo P450 3A (CYP 3A) con MIGRANAL. Inhibidores potentes del CYP 3A como antibióticos macrólidos (Ej. eritromicina, claritromicina, troleandomicina, telitromicina) inhibidores HIV-proteasa (Ej. indinavir, nelfinavir, ritonavir), efavirenzo, antifúngicos azólicos (Ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol), quinupristina-dalfopristina o nefazodona. La administración concomitante puede aumentar los niveles en sangre de dihidroergotamina y la toxicidad al cornezuelo (vasoespasmo e isquemia de las extremidades y otros tejidos). (Ver también sección 4.3 Contraindicaciones). El uso repetido de vasoconstrictores, incluidas las preparaciones con ergotamina, otros alcaloides ergotamínicos, triptanes (Ej. sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán y frovatriptán, está contraindicado ya que puede dar lugar a un aumento de la vasoconstricción). (Ver sección 4.3. Contraindicaciones). Debido a las propiedades vasoconstrictores se recomienda precaución en el uso concomitante con nicotina (Ej. grandes fumadores o personas que estén en tratamiento sustitutivo con nicotina). Tras el tratamiento de un ataque de migraña con MIGRANAL, debe transcurrir un intervalo de como mínimo 24 horas antes de tratar un nuevo ataque con MIGRANAL, dihidroergotamina inyectable, cualquier preparado que contenga ergotamina, sumatriptán u otros agonistas de los receptores de la 5-hidroxitriptamina 1 (5-HT 1 ). No deberá utilizarse MIGRANAL hasta 6 horas después de la administración de sumatriptán u otros agonistas 5-HT 1. Aunque la combinación de agentes bloqueantes β- adrenérgicos (Ej. propranolol) y MIGRANAL es generalmente bien tolerada, se requiere precaución en pacientes con circulación periférica alterada Embarazo y lactancia El uso de MIGRANAL está contraindicado durante el embarazo. La práctica clínica de la administración parenteral de dihidroergotamina sugiere que debido a la actividad uterotónica y a los efectos vasoconstrictores sobre la placenta y el cordón umbilical, la dihidroergotamina puede ser perjudicial para el feto. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Es probable que la dihidroergotamina se excrete en la leche materna. Por lo tanto, MIGRANAL está contraindicado en madres lactantes Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas Los pacientes, que tras el uso de MIGRANAL, experimenten vértigos u otras alteraciones nerviosas centrales, incluyendo trastornos de la visión deberán abstenerse de conducir vehículos o utilizar maquinaria 4.8. Reacciones Adversas Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia son rinitis, náuseas y vómitos, alteración del sentido del gusto, reacciones dosis-dependientes en el lugar de aplicación como obstrucción o goteo nasal, diarrea, faringitis, vértigo y sofocos. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (> 1/10), frecuentes (> 1/100, 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, 1/100), raras ( 1/1000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad Trastornos del sistema inmunológico

5 Raras: reacciones de hipersensibilidad (tales como rash cutáneo, edema facial, urticaria y disnea). Trastornosdel sistema nervioso central Poco frecuentes: Parestesias/hipoestesias, vértigo, alteración del gusto Trastornos cardiacos Raras: Síntomas de isquemia miocárdica Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofocos Raras: espasmos arteriales, en particular en las extremidades inferiores (ver apartado 4.4. y 4.9.). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: congestión nasal, rinitis Raras: faringitis Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes: náuseas y vómitos Raras: diarrea Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: reacciones locales Raras: dolor de pecho 4.9. Sobredosis No se ha descrito ningún caso de sobredosis con MIGRANAL. Sin embargo, es de esperar que los síntomas sean similares a los observados tras una sobredosis por vía oral, es decir: náuseas, vómitos, cefaleas, taquicardia, vértigo, signos y síntomas periféricos de vasoespasmo (Ej. entumecimiento, hormigueo y dolor en las extremidades), síntomas de isquemia miocárdica, dolor de pecho y coma. Debe recordarse que los síntomas vasoespásticos pueden retrasarse hasta 24 horas tras la administración del fármaco. Tras la interrupción de la administración del fármaco, el tratamiento de la sobredosis será sintomático con un estrecho control del sistema cardiovascular. En el caso de producirse reacciones vasoespásticas severas, se recomienda la administración i.v. de un vasodilatador periférico como nitroprusiato, fentolamina o dihidralazina, la aplicación local de calor en el área afectada y la asistencia sanitaria para prevenir una lesión tisular. En caso de constricción coronaria, debe iniciarse un tratamiento apropiado como por ejemplo con nitroglicerina. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Código ATC: N02CA01 Dihidroergotamina muestra una afinidad de moderada a elevada hacia varios subtipos de receptores serotoninérgicos. Muestra una actividad agonista particularmente potente a nivel de receptor 5-HT 1D en la cual se cree que reside su eficacia antimigrañosa. Dicho efecto agonista produce una reducción de la función neuronal serotoninérgica y por ello influye en

6 los mecanismos relacionados con la vasculatura craneal y/o previene la inflamación neurogénica y la estimulación resultante de los nociceptores. La administración de MIGRANAL proporciona un rápido inicio de acción. En los ataques de migraña agudos de intensidad ligera a severa, MIGRANAL reduce la cefalea y los síntomas asociados como fonofobia y fotofobia Propiedades farmacocinéticas Dihidroergotamina se absorbe rápidamente tras su administración intranasal (t max aprox. 45 min.). La biodisponibilidad absoluta de dihidroergotamina por vía intranasal es de aprox. un 43 ± 24%. Entre un 70 y 80% de la concentración plasmática está relacionada con el fármaco inalterado, lo que indica un menor metabolismo del fármaco inalterado que el obtenido tras la administración oral. Dihidroergotamina se une en un 93% a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución aparente en estado estacionario es de unos 800 l. El aclaramiento corporal total es de aprox. 1,5 l/minuto, reflejando principalmente el aclaramiento hepático. La eliminación del plasma es bifásica, con una semivida terminal de unas 10 horas. La principal vía de excreción es la vía biliar con las heces. Tras la administración intranasal, la excreción urinaria del fármaco inalterado y sus metabolitos asciende a un 2% Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos revelaron que no existía un riesgo especial en humanos en base a los estudios de toxicidad a dosis repetida, seguridad farmacológica, estudios de validación cinética y de metabolismo tanto por vía nasal como por vía oral. El único efecto significativo fue un ligero efecto irritante en la mucosa nasal en los animales de experimentación. Se considera que MIGRANAL tiene un potencial irritante débil y transitorio. En un ensayo in vitro en células de mamíferos se hallaron ligeros incrementos en la frecuencia de aberraciones cromosómicas. El único resultado positivo no se consideró de relevancia biológica, ya que otros 8 ensayos in vitro e in vivo fueron negativos. En un estudio de carcinogénesis en ratas no hubo evidencia de efecto carcinogénico. Estudios en animales no revelaron actividad teratogénica ni se detectaron efectos dañinos con respecto al curso de la gestación, al parto o al desarrollo postnatal. En algunos estudios a dosis elevadas se detectaron efectos menores (reducción del peso del feto/o retraso en la osificación). 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Cafeína anhidra, glucosa anhidra 50 mg, agua purificada Incompatibilidades No aplicable 6.3. Periodo de validez 2 años. Una vez abierto el vial, la solución tiene un periodo de validez de 8 horas.

7 6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar por encima de 25 ºC.

8 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente MIGRANAL se comercializa en envases que contienen 1 vial de vidrio hidrolítico Tipo I de color ámbar de 3,5 ml conteniendo 1 ml de solución y un sistema de pulverizador formado por un pulverizador con una tapa protectora de color azul y un protector del tubo del sistema. También se presenta en envases que contienen 2 viales y 2 pulverizadores nasales y en envases con 6*. Los viales se cierran con un tapón de goma sellado mediante una cápsula desprendible de plástico fijada a una arandela de aluminio. Una vez cebado el pulverizador, MIGRANAL contiene como mínimo 4 dosis controladas de 0,125 ml de solución. *No se encuentran comercializados todos los formatos Precauciones especiales de eliminación Ninguna en especial 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, Barcelona

9 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Nº Reg.: FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de autorización: Enero de 2002 Fecha de la revalidación: 26 Enero FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Enero 2007