CORREO ELECTRÓNICO. C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID

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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO INOCAR Plus 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto contiene 5,0 mg de cilazapril (anhidro) y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Lista de excipientes en FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto para administración oral, de forma oval biconvexo, grabado "CIL+ 5+12,5", por una cara y ranurado por la otra, y de color rojo pálido. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes que muestren una respuesta clínica estable a los dos componentes, administrados a las mismas proporciones. 4.2 Posología y forma de administración Posología recomendada en el adulto La posología recomendada de Inocar Plus en el adulto es de un comprimido diario. La ingesta de alimentos no modifica la absorción de Inocar Plus, de modo que el preparado se puede administrar tanto antes como después de las comidas. No obstante, la dosis se debe ingerir siempre en el mismo momento del día. Recomendaciones posológicas especiales Ajuste de la posología en la insuficiencia renal En los pacientes con insuficiencia renal grave, que precisan tratamiento diurético, suele preferirse un diurético de asa en lugar de las tiazidas para combinar con el cilazapril; por consiguiente, no se recomienda Inocar Plus en los pacientes con insuficiencia renal grave. (Véase apartado 4.4.: Advertencias y precauciones especiales de empleo: Hemodiálisis/Anafilaxis) Tratamiento diurético previo Después de administrar la primera dosis de cilazapril puede ocurrir una hipotensión ortostática en los pacientes que siguen tratamiento con diuréticos, por otra razón que no sea la hipertensión. Por eso, si se desea reducir esta complicación, conviene interrumpir el diurético 2 a 3 días antes de iniciar el tratamiento con cilazapril, siempre que sea posible. Cuando no suceda así, deberá vigilarse al paciente durante algunas horas después de administrar la primera dosis, hasta que se estabilice la presión arterial. CORREO ELECTRÓNICO Sugerencias_ft@aemps.es C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID

2 Uso en ancianos La eficacia y la tolerancia del tratamiento concomitante con cilazapril e hidroclorotiazida son similares en los pacientes hipertensos, ya sean ancianos o jóvenes, como se ha demostrado en los estudios clínicos. Uso pediátrico No se conocen la seguridad ni la eficacia de Inocar Plus en los niños, por lo que no se recomienda administrar este preparado a la población infantil. 4.3 Contraindicaciones Inocar Plus está contraindicado en Pacientes con hipersensibilidad al cilazapril o a algún otro componente de la especialidad Pacientes con hipersensibilidad a las tiazidas o a otras sulfonamidas Pacientes con antecedentes de edema angioneurótico, relacionado o no, con un tratamiento IECA previo Pacientes con insuficiencia renal grave (<30ml/min/1,73 m 2 de ASC) Pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis Pacientes con hiperpotasemia e hipercalcemia refractarias Pacientes con gota El embarazo y la lactancia (Véase apartado 4.6 Embarazo y lactancia) Pacientes con esteneosis aórtica u obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Insuficiencia Hepática: En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y que evoluciona a necrosis hepática fulminante, en ocasiones con desenlace mortal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. No obstante, si un paciente tratado con Inhibidores de la ECA muestra ictericia o un aumento llamativo de las enzimas hepáticas, se debe suspender el tratamiento con el inhibidor de la ECA y proceder al estudio médico pertinente Neutropenia: Se han descrito en raras ocasiones casos de neutropenia con Inocar Plus. El control periódico del hemograma está indicado en los pacientes con enfermedades vasculares del colágeno y patología renal. Trastornos renales: La inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona determina, previsiblemente, cambios de la función renal en los pacientes predispuestos. En pacientes cuya función renal depende inicialmente del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tales como pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido Inocar Plus, puede producir un incremento del nitrógeno uréico en sangre y/o de la creatinina. Cuando se utilice Inocar plus en pacientes con alteraciones renales, se recomienda vigilar los niveles séricos de potasio y creatinina. Aunque estos aumentos suelen ser reversibles al cesar la terapia con Inocar plus, se han notificado casos de insuficiencia renal grave y, en raras ocasiones, de insuficiencia renal aguda (véase apartado: 4.8 Reacciones adversas).

3 Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad vascular renal experimentan un aumento del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica, habitualmente de naturaleza leve y transitoria. En caso de que aparezca esta reacción adversa durante el tratamiento con Inocar Plus, debe interrumpirse la medicación e iniciarse las medidas terapéuticas oportunas. La función renal debe examinarse en todo paciente hipertenso. Trastornos Hepáticos No se recomienda administrar Inocar plus en pacientes con alteración de la función hepática o hepatopatía progresiva, ya que las alteraciones discretas del equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar un coma hepático. Potasio sérico: El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida suele atenuarse por la acción del cilazapril. En los ensayos clínicos se ha observado raramente hiperpotasemia en pacientes tratados con Inocar Plus. Los factores de riesgo de la hiperpotasemia comprenden la insuficiencia renal, la diabetes mellitus, y la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio. Todos estos productos se deben utilizar con mucha precaución o suspender si se administra Inocar Plus. En los pacientes que reúnan estos factores de riesgo, se recomienda controlar frecuentemente los niveles séricos de potasio. Litio En general, no se aconseja administrar litio de forma concomitante con los IECA y los diuréticos. Tanto los IECA como los diuréticos reducen el aclaramiento de litio y aumentan considerablemente el riesgo de toxicidad del litio. Cirugía/anestesia: Inocar Plus bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina en los pacientes sometidos a cirugía mayor o anestesiados con preparados hipotensores. Si ocurre una hipotensión por este mecanismo, se tratará con expansores de volumen. Efectos metabólicos y endocrinos: Las tiazidas disminuyen la eliminación urinaria de calcio y provocan una elevación intermitente y discreta de los niveles séricos de calcio, pero sin causar alteraciones en su metabolismo. La hipercalcemia, si es muy intensa, puede indicar un hiperparatiroidismo enmascarado. Las tiazidas se deben suspender si se desea examinar la función paratiroidea. Algunos enfermos que toman tiazidas presentan hiperuricemia o incluso gota aguda. Sin embargo, el componente cilazapril de Inocar Plus atenúa el efecto hiperuricemiante de la hidroclorotiazida. La hiperglucemia es una posible complicación de los diuréticos tiazídicos A veces, una diabetes mellitus latente se manifiesta durante el tratamiento tiazídico. Diabetes: La administración de inhibidores de la ECA a pacientes con diabetes puede potenciar el efecto hipoglucemiante de los antidiabéticos orales y de la insulina. Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Se ha descrito edema angioneurótico en los pacientes tratados con IECA así como con Inocar Plus.

4 Si ocurre edema angioneurótico en las extremidades, cara, labios, lengua, glotis, laringe, o en todas las regiones indicadas, se suspenderá de inmediato el tratamiento con Inocar Plus. El paciente debe ser vigilado cuidadosamente hasta que desaparezca el edema. El edema angioneurótico asociado a edema laríngeo puede tener un desenlace mortal. Si se afecta la lengua, glotis o laringe, puede ocurrir una obstrucción de la vía aérea, que debe ser adecuadamente tratada. El edema angioneurótico de otras localizaciones suele remitir sin tratamiento, aunque los antihistamínicos proporcionan un alivio sintomático. Las reacciones de hipersensibilidad a las tiazidas pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Hemodiálisis/Anafilaxis: Aunque no se ha establecido definitivamente el mecanismo, existen evidencias clínicas de que la hemodiálisis con membranas de alto flujo de poliacrilonitrilo metilsulfato (p. ej. AN69), hemofiltración o aféresis-ldl, efectuadas en pacientes tratados con IECA, como el cilazapril, pueden provocar reacciones anafilácticas/anafilactoides incluyendo shock mortal, por lo que dichos procedimientos deberían ser evitados en estos pacientes. Además, se pueden producir reacciones anafilácticas en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, sometidos a terapia de desensibilización con veneno de avispa o abeja. Por lo tanto, se debe interrumpir el tratamiento con cilazapril antes de comenzar la terapia de desensibilización. Adicionalmente, en esta situación, no se debe sustituir el cilazapril por un beta-bloqueante 4.5 Interacción con otros otras formas de interacción Los antiinflamatorios no esteroideos reducen el efecto antihipertensivo natriurético y diurético de Inocar Plus en algunos pacientes, cuando se administra este preparado de forma concomitante. Litio: Se han descrito incrementos en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA o hidroclorotiazida. Puede tener lugar un efecto similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y por tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio, cuando se utilizan ambos fármacos concomitantemente. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: Inocar Plus está contraindicado en el embarazo. Los IECA atraviesan la placenta y probablemente alteran los mecanismos de regulación de la presión arterial del feto. Se han descrito casos de oligohidramnios, así como de hipotensión y anuria/oliguria en los neonatos. Por otra parte, se han notificado esporádicamente defectos de la osificación craneal. Cuando se administran durante el embarazo, incrementan el riesgo de prematuridad y de bajo peso al nacer. Uso en la lactancia: No se sabe si el cilazaprilato se excreta en la leche materna humana, aunque los estudios realizados en la rata indican que la concentración de cilazaprilato en la leche materna se parece a la del plasma. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana. Debido a los potenciales efectos adversos para el lactante, Inocar plus no deberá ser administrado durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

5 Como ocurre con otros IECA, Inocar Plus no altera, en principio, las actividades que exigen un estado de alerta como conducir un vehículo o manejar maquinarias. 4.8 Reacciones adversas La frecuencia de las reacciones adversas se describe utilizando la convención: Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Raras (>1/10.000, < 1/1.000) Muy raras (<1/10.000, incluyendo informes aislados) A continuación se relacionan las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (con una frecuencia 2%): Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, mareos, Trastornos generales: Fatiga Trastornos respiratorios: Tos. En los programas postcomercialización se han observado las siguientes reacciones adversas relativas al cilazapril con una frecuencia de 1/ (muy raras): Trastornos del tejido de la piel: Dermatitis (erupción cutánea) y angioedema. Trastornos del sistema nervioso: Cefalea y mareo. Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis, nauseas, dispepsia y edema lingual. Trastornos hepatobiliares: Aumento de los valores de la función hepática (bilirrubina, gamma GT, GOT y GPT), hepatitis colestásica, hepatitis (incluyendo hepatitis fulminante), necrosis hepática fulminante, ictericia, coma hepático. Trastornos del metabolismo y nutrición: Hiperpotasemia, hipoglicemia, aumento de creatinina sérica, urea y fosfatasa alcalina. Trastornos cardiacos y vasculares: Hipotensión e hipotensión postural. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos, edema de la laringe (incluyendo la glotis). Trastornos renales y urinarios: Fallo agudo renal, trastornos renales, albuminuria. Trastornos generales: Reacción alérgica, reacción anafilactoide, shock anafiláctico, fatiga, edema de la cara (incluyendo labios). Al igual que ocurre con otros IECA, se ha descrito edema angioneurótico, aunque con una incidencia rara entre los pacientes tratados con cilazapril. (Véase apartado. 4.4: Advertencias y precauciones especiales de empleo). Al igual que con otros Inhibidores de la ECA, se han detectado casos aislados de pancreatitis, algunos con desenlace mortal, en pacientes tratados con Inocar Plus. Asímismo se han descrito casos aislados de insuficiencia renal aguda en pacientes con insuficiencia cardiaca grave, estenosis de la arteria renal o trastornos renales (Véase apartado 4.4: Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se han detectado casos aislados de trastornos de la función hepática, tales como aumento de los valores de la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma GT) y

6 hepatitis colestásica con o sin necrosis. (Véase sección 4.4: Advertencias y precauciones especiales de empleo). Reacciones adversas debidas sólo a la hidroclorotiazida: Trastornos del tejido de la piel: Dermatitis/Rash. Trastornos del sistema nervioso: Cefalea y mareos. Trastornos hepatobiliares: Ictericia colestásica. Trastornos del metabolismo y nutrición: Hipopotasemia, hipercalcemia, hiperglicemia, aumento de la creatinina sérica y urea, gota (hiperuricemia) e hiponatremia. Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Neutropenia y Leucopenia. Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal aguda. Pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con Inocar Plus se han observado anomalías analíticas con relevancia clínica en raras ocasiones. Se han detectado casos esporádicos de neutropenia/leucopenia, aumento de las enzimas hepáticas y disminución del sodio sérico. En los ensayos clínicos controlados con placebo, se ha detectado una incidencia global más baja de anomalías analíticas, clínicamente relevantes, con Inocar Plus que con placebo. Ninguno de los pacientes tratados con Inocar Plus ha tenido que suspender el tratamiento como consecuencia de las anomalías de laboratorio. 4.9 Sobredosificación No se dispone de datos concretos acerca del tratamiento de la sobredosificación con Inocar Plus. En caso de sobredosificación, se suspenderá la medicación, se vigilará cuidadosamente al enfermo y se instaurarán las medidas sintomáticas y de soporte necesarias. Se recomienda la inducción del vómito o el lavado gástrico, así como la corrección del estado de deshidratación, del desequilibrio hidroelectrolítico y de la posible hipotensión según las pautas habituales. El cilazapril y el cilazaprilato apenas se eliminan con la hemodiálisis. La hemodiálisis resulta más eficaz en las primeras horas, porque los niveles plasmáticos del fármaco no ligado son más elevados. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Inocar Plus es un preparado antihipertensivo. Inocar Plus contiene la combinación de cilazapril, un IECA de efecto reversible y específico, e hidroclorotiazida, un diurético tiazídico. El cilazapril reduce la presión arterial diastólica y sistólica, tanto en bipedestación como en sedestación. El efecto hipotensor se debe fundamentalmente a la supresión del sistema reninaangiotensina-aldosterona. La hidroclorotiazida ejerce su acción antihipertensiva a través de sus propiedades natriuréticas. La disminución de la presión arterial que se consigue con la combinación farmacológica es mayor que con cualquiera de sus componentes por separado y se mantiene más de 24 horas. La reducción del potasio plasmático inducida por la hidroclorotiazida es atenuada por el cilazapril.

7 5.2 Propiedades farmacocinéticas El cilazapril se absorbe eficazmente después de la administración aislada de cilazapril, tras la administración concomitante de éste y de hidroclorotiazida así como cuando se ingiere la formulación de combinación (cápsula o comprimido), que contiene hidroclorotiazida. El cilazapril se convierte rápidamente, por una reacción de escisión del éster, en la forma activa, cilazaprilato. La biodisponibilidad del cilazaprilato a partir del cilazapril oral se aproxima al 60%, de acuerdo con los datos de recuperación urinaria. La concentración máxima de cilazaprilato se alcanza en el plazo de 2 horas. La eliminación del cilazaprilato es inicialmente rápida, ya que se elimina la fracción del fármaco no ligada (t½ 1,5-2 horas); luego se observa una prolongada fase terminal caracterizada por una alta unión específica del fármaco a la enzima convertidora de la angiotensina (t½ horas), que determina la semivida eficaz de 9 horas, responsable de la acumulación del medicamento. El cilazaprilato se elimina sin modificar por el riñón con un aclaramiento ligeramente mayor que la tasa de filtración glomerular, lo que implica que tanto los mecanismos de filtración como de excreción operan de forma activa. Los valores AUC aumentan en relación con la dosis de cilazaprilato con la fórmula de combinación. Los parámetros farmacocinéticos del cilazaprilato no se modifican al aumentar la dosis del componente hidroclorotiazida. La administración de cilazapril y de hidroclorotiazida con la ingesta retrasa el valor Tmax en 1,5 horas y reduce la Cmax en un 24%, sin alterar en absoluto el valor de AUC (0 24). La administración concomitante de cilazapril más hidroclorotiazida no influye en la biodisponibilidad del cilazaprilato. La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente después de la administración oral del fármaco, ya sea de forma aislada, junto con cilazapril, o con la fórmula de combinación que contiene cilazapril. La concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 2 horas. La biodisponibilidad estimada de la hidroclorotiazida después de su administración oral asciende aproximadamente al 65%, de acuerdo con los datos de la recuperación urinaria. La hidroclorotiazida se elimina, fundamentalmente, sin modificar por el riñón; su aclaramiento renal supera a la tasa de filtración glomerular, lo que implica una filtración y excreción activas. El fármaco se elimina rápidamente con una semivida de 7 a 11 horas. Los valores AUC aumentan en relación con la dosis de hidroclorotiazida de la fórmula de combinación. La administración de cilazapril e hidroclorotiazida con la ingesta retrasa el Tmax de la hidroclorotiazida en 1,4 horas y reduce la Cmax en un 14%, sin alterar la biodisponibilidad global, valorada por medio del AUC. La administración concomitante de cilazapril e hidroclorotiazida no influye en la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Durante los ensayos animales efectuados con la combinación y con cada uno de los componentes por separado no se han observado pruebas de teratogenia o toxicidad fetal. Sin embargo, este tratamiento está contraindicado en el embarazo, debido a la conocida toxicidad fetal de los IECA, tanto en los animales como en la especie humana. Se han descrito algunos casos de morbilidad y mortalidad fetal y neonatal relacionados con la administración de los IECA durante el segundo y tercer trimestre de la gestación en la mujer. Sin embargo, no se ha detectado ninguna reacción adversa de la exposición intrauterina a los IECA en el primer trimestre del embarazo. Por consiguiente, la combinación de cilazapril/hidroclorotiazida se puede administrar, en principio, a las mujeres en edad fértil, pero sólo se debe mantener durante el embarazo cuando el beneficio para la madre supere claramente a los posibles riesgos fetales.

8 El cilazaprilato, metabolito activo del cilazapril, se excreta en la leche materna de la rata, mientras que la hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana. Por consiguiente, no se puede excluir la posibilidad de una reacción adversa para el lactante. Este preparado no se recomienda en el tratamiento de las madres lactantes. El preparado posee un efecto ahorrador de potasio, que se ha comprobado en estudios animales y clínicos. Por eso, hay que extremar las precauciones a la hora de administrar otros preparados ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de la sal que contengan potasio, juntamente con la combinación de cilazapril/hidroclorotiazida. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Lactosa, almidón de maíz, metilhidroxipropilcelulosa 3 cp, talco, estearilfumarato sódico, metilhidroxipropilcelulosa 6 cp, dióxido de titanio (E-171) y óxido de hierro rojo (E-172). 6.2 Incompatibilidades Ninguna. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Almacenar a una temperatura inferior a 25 o C 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Envase conteniendo blister con 28 comprimidos. 6.6 Instrucciones de uso/manipulación Ninguna en especial. 7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Abbott Laboratories SA Avda. de Burgos Madrid 8 NÚMERO DEL REGISTRO DE MEDICAMENTOS Nº registro:

9 9 FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 11 de diciembre de FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 17 de diciembre de 2002.