Proyecto Ensayo Clínico FM / SFC Feb 2018 pag 1

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1 Proyecto Ensayo Clínico FM / SFC Feb 2018 pag 1 INTESTINO PERMEABLE Y FIBROMIALGIA / SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA. RESUMEN DE PROYECTO DE ENSAYO CLÍNICO. Provocación con gluten y con proteínas de leche animal, doble ciego aleatorizada controlada con placebo, en pacientes con fibromialgia y respuesta a la dieta sin gluten. El objetivo de este documento es plantear la realización de un ensayo clínico sobre fibromialgia y sensibilidad al gluten, para buscar los recursos necesarios para su realización. Se refiere la metodología general. La fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica son problemas muy frecuente de etiología desconocida, causantes de cansancio, dolor crónico severo, limitación funcional y discapacidad. No se conoce tratamiento capaz de resolver el problema. El tratamiento es sintomático y poco eficaz. Causa un importante gasto en recursos sanitarios sin beneficio clínico, además de los gastos sociales y laborales. La sensibilidad al gluten sin criterios diagnósticos de enfermedad celíaca es una patología recientemente reconocida entre cuyas manifestaciones clínicas se encuentran los síntomas de los pacientes con fibromialgia. No existe ninguna prueba diagnóstica que por sí sola confirme o descarte la sensibilidad al gluten. En la experiencia observada en el seguimiento abierto con intervención basada en dieta sin gluten en más de 200 pacientes con fibromialgia, sin criterios diagnósticos de enfermedad celíaca, se ha observado mejoría muy relevante en un 36% de pacientes. La mejoría observada ha incluido remisión de fibromialgia, recuperación de vida normal, y retorno a la vida laboral. La mejoría se ha observado tras un tiempo prolongado de dieta muy estricta sin gluten de al menos unos seis meses. Se han realizado previamente estudios analíticos, genéticos, y biopsias duodenales. Los datos disponibles permiten hipotetizar que hay un perfil clínico genético- e histológico que predice la respuesta a dieta sin gluten (perfil de sensibilidad al gluten). Las primeras observaciones clínicas ya han sido publicadas.

2 Proyecto Ensayo Clínico FM / SFC Feb 2018 pag 2 Para que esta observación clínica sea aplicable en la práctica clínica general y aceptada por la comunidad científica es necesario demostrarla en un ensayo clínico. El estudio constará de dos fases: Selección de pacientes con fibromialgia de la práctica clínica que responden a intervención basada en dieta mediante un estudio abierto no controlado. Provocación doble ciego aleatorizada y controlada con placebo en los pacientes que hayan respondido a la dieta. Diseño de la primera fase. Ensayo clínico de tipo pragmático con intervención abierta. Se propondrá la inclusión a los pacientes que sean remitidos a la consulta de dolor generalizado del Hospital Puerta de Hierro Majadahonda. Se evaluarán antes de la intervención variables clínicas y de investigación básica (marcadores de permeabilidad intestinal, biopsias intestinales, microbioma intestinal). La intervención será intervención dietética basada en dieta sin gluten y sin proteínas de leche animal, suplementos de vitaminas y minerales, y retirada de medicamentos que pueden tener entre sus efectos secundarios dolor muscular o toxicidad intestinal. Se evaluará antes y después de la intervención el coste económico del tratamiento de estos pacientes, así como el coste en bajas laborales. Este estudio permitirá evaluar en qué proporción de pacientes la estrategia es útil tanto desde el punto de vista del beneficio clínico del paciente como del coste social y de la atención sanitaria. El criterio de inclusión será fibromialgia y /o síndrome de fatiga crónica de más de un año de evolución, edad entre 18 y 65 años, con una puntuación en el cuestionario de impacto de fibromialgia superior a 50/100, y con algún dato clínico de sensibilidad al gluten o intestino permeable. Se excluirán pacientes con enfermedades que sean un factor de confusión para evaluar la mejoría clínica, como intervenciones quirúrgicas previas de columna, poliartrosis o enfermedad psiquiátrica grave. No se excluirá estar de baja laboral o diagnósticos como depresión, distimia o transtorno somatomorfo.

3 Proyecto Ensayo Clínico FM / SFC Feb 2018 pag 3 La variable de desenlace principal será mejoría clínica relevante definida como: El paciente refiere que ha mejorado de forma clara y además ha conseguido al menos alguno de los siguientes objetivos: Estar asintomático; remisión del dolor crónico generalizado permanente, recuperar vida normal si no la podía hacer; volver a trabajar si no podía trabajar; pasar de vida limitada en cama o silla de ruedas a poder pasear; recuperar independencia para el cuidado de la higiene personal si había dependencia de otras personas; retirada de mórficos, remisión de la astenia severa que limita la vida, remisión de la fatiga mental que limita la vida. La variable de desenlace secundaria será el cambio en cuestionarios de evaluación de dolor y función (Cuestionario de impacto de fibromialgia, y escalas analógico visuales de dolor, cansancio, y fatiga mental) Definición de perfil de sensibilidad al gluten / intestino permeable: En la fase de selección de pacientes, se hará un estudio de perfil de sensibilidad al gluten, que se define como cumplir alguna de las siguientes características, y exclusión de enfermedad celíaca. Los anticuerpos anti transglutaminasa y anti peptido deaminado de gliadina deben ser negativos y debe haberse excluido atrofia de vellosidades en la biopsia duodenal. Características: Presencia de HLA DQ2.5 (DQA1*05 DQB1*02) en cis o en trans, o DQ2.2 (DQA1*02 DQB1*02) o DQ8 ((DQA1*03 DQB1*0302). Enteropatía Marsh tipo 1 en biopsia duodenal definida como: al menos 25 linfocitos intraepiteliales por 100 enterocitos en la tinción con anti-cd3. Familiar en primer o segundo grado con diagnóstico de enfermedad celíaca. Anticuerpos anti gliadina IgG o IgA positivo, o test de cribado PDG + TGT positivo, con serología específica (anti transglutaminasa y anti péptido deaminado de gliadina) negativa. Historia personal de psoriasis, aftosis oral reiterada, candidiasis vaginal reiterada.

4 Proyecto Ensayo Clínico FM / SFC Feb 2018 pag 4 Clínica digestiva (intestino irritable, distensión abdominal, dispepsia tipo dismotilidad, reflujo gastroesofágico) Historia de ferropenia y/o anemia crónica o reiterada Migraña severa Alteración persistente de transaminasas de causa no explica Niveles de alguno de los siguientes por debajo de lo normal: colesterol, ferritina, fólico, B12, Cu, Zn. Datos analíticos de autoinmunidad sin enfermedad autoinmume definida: factor reumatoide, anticuerpos anti tiroideos, anti nucleares, anti mitocondriales, síndrome anti fosfolípido (anticuerpos anti anticardiolipina IgG o IgM, anti anti beta2 glicoproteina IgG o IgM), anti péptido cíclico citrulinado o anti citoplasma de neutrófilo. Evaluación previa a la inclusión del sujeto: Evaluación clínica Evaluación analítica Tipado HLA de los locus DQA1, DQB1, DRB1. Gastroscopia y biopsias duodenales. Antes de la gastroscopia se retirarán los antiinflamatorios no esteroideos. Se hará estudio de helicobacter (test de aliento, test de ureasa y biopsias gástricas), pero no se requerirá tratar el helicobacter y repetir biopsia duodenal. Estudios de permeabilidad intestinal Estudio de microbioma intestinal Criterios de exclusión: infección por virus C, virus B, enfermedad tumoral o infecciosa grave, enfermedad reumatológica definida como Artritis Reumatoide, Sjogren o Lupus

5 Proyecto Ensayo Clínico FM / SFC Feb 2018 pag 5 eritematoso sistémico, o artrosis generalizada que pudiera explicar los síntomas del paciente. Se permite la inclusión de pacientes con fibromialgia y datos analíticos de autoinmunidad sin enfermedad reumatológica definida. Los diagnósticos psiquiatricos previos como depresión, ansiedad, transtorno adaptativo, somatización, transtorno somatomorfo, transtorno de personalidad no serán criterio de exclusión Diseño de la segunda fase. Será un ensayo clínico de provocación sucesiva con gluten y con proteínas de leche, doble ciego aleatorizado controlado con placebo. Durante la provocación se mantendrá sin cambios el tratamiento y la dieta con la que se ha conseguido la mejoría clínica. El criterio de inclusión será haber tenido mejoría clínica relevante en la primera fase del estudio. La duración de la provocación será de tres meses si el paciente la tolera, o hasta que haya empeoramiento clínico. La medida de desenlace principal será empeoramiento de la fibromialgia / sdr de fatiga crónica.