ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1

2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Zeffix 100 mg comprimidos con cubierta pelicular 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Los comprimidos con cubierta pelicular de Zeffix contienen 100 mg de lamivudina. Lista de excipientes, en FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos con cubierta pelicular 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Zeffix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis B crónica compensada.en relación a la hepatitis B, debe existir evidencia de replicación viral así como evidencia histológica de inflamación hepática activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en el análisis de criterios de eficacia serológicos e histológicos procedentes principalmente de estudios de dos años de duración en pacientes con HBeAg positivos con enfermedad hepática compensada Zeffix también está indicado en pacientes adultos con hepatitis B descompensada. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica. La dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día. Zeffix puede administrarse con o sin alimentos. Duración del tratamiento: En pacientes con HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que se produzca la seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN por detección de HBeAc en dos muestras consecutivas de suero tomadas por lo menos con un intervalo de tres meses) o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación está basada en un número limitado de datos (véase Sección 5.1).También debe considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes con HBeAg positivos, en caso de pérdida de eficacia indicada por un retorno persistente de los niveles de ALT y ADN del VHB en suero a valores previos al tratamiento, por un deterioro en la histología hepática u otros signos de hepatitis. En pacientes con HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptima del tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión de HBsAg o en caso de pérdida de eficacia como se describe anteriormente. En pacientes que desarrollen la variante YMDD del VHB (en base a la extrapolación de pacientes sin YMDD), debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión del HBeAg con pérdida de ADN de VHB en dos muestras consecutivas de suero (tomadas por lo menos con un intervalo de tres meses) o si hay evidencia de pérdida de eficacia como se describe anteriormente. 2

3 No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente para comprobar la existencia de una hepatitis recurrente (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Alteración renal: Las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes con alteración renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Cuando se precisen dosis inferiores a 100 mg, debe utilizarse Zeffix solución oral (ver tabla siguiente). Aclaramiento de creatinina ml/min Primera dosis de Zeffix solución oral * Dosis de mantenimiento una vez al día 30 a <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 a <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 a <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) <5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) * Zeffix Solución oral conteniendo 5 mg/ml de lamivudina. Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis 4 h 2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de dosis inicial de lamivudina en función del aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se practique la diálisis. Descompensación hepática: Los datos obtenidos en pacientes con descompensación hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con descompensación hepática a menos que esté acompañada de alteración renal. 4.3 Contraindicaciones El uso de Zeffix está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a lamivudina o a cualquier componente del preparado. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hasta la fecha no hay datos sobre la eficacia de lamivudina en pacientes infectados al mismo tiempo con hepatitis Delta o hepatitis C. Los datos son limitados en relación al empleo de lamivudina en mutantes pre-core del VHB y en pacientes recibiendo tratamientos inmunodepresores concurrentes, incluyendo quimioterapia en cáncer. Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una sensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). Todavía está por determinar completamente la repercusión clínica a largo plazo de la aparición de estas variantes (véase 5.1 Experiencia clínica). Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular: como mínimo deben determinarse el nivel de ALT cada 3 meses y el ADN del VHB y HBeAg, cada 6 meses. Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix (como se indica en la Sección 4.2 Posología y forma de administración), algunos pacientes pueden presentar sintomatología de hepatitis recurrente tanto desde 3

4 el punto de vista clínico como de laboratorio. En ese caso, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista clínico como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clinicamente indicado. No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina en pacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento. Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica: antígeno/anticuerpo VHB y concentraciones en suero de ADN del VHB si es posible. Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia según esté indicado. Para el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o esté en sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica. No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños. Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse las precauciones adecuadas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La probabilidad de interacciones metabólicas es escasa debido al metabolismo y unión a proteínas limitados y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada. La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo, especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se eliminan por este mecanismo sólo en parte y demostraron no interaccionar con lamivudina. No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la vía aniónica orgánica activa o por filtración glomerular den lugar a interacciones clínicamente significativas con lamivudina. La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg incrementaron la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente presente alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina. Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse con lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (véase 5.2. Propiedades farmacocinéticas). 4

5 Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos se administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas en pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comunmente utilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de interacción. Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de Zeffix en combinación con zalcitabina. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo humano. Los estudios de reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad ni efectos sobre la fertilidad de machos o hembras. Lamivudina induce una letalidad embrionaria temprana cuando se administra a conejas preñadas y se alcanzan unos niveles de exposición comparables a los obtenidos en el hombre. Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, las concentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer, fueron similares a las encontradas en el suero de la madre y del cordón umbilical en el parto. Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Lactancia: Tras su administración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana a concentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres en tratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios para investigar el efecto de lamivudina sobre la capacidad para conducir o de utilizar maquinaria. Además, de acuerdo a la farmacología de la sustancia, no puede predecirse un efecto perjudicial sobre tales actividades. 4.8 Reacciones adversas Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. Los efectos adversos comunicados más comunes fueron malestar y fatiga, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. La incidencia de anormalidades de laboratorio en pacientes con hepatitis B crónica fue similar en los grupos tratados con lamivudina y en los tratados con placebo, a excepción de los incrementos de CPK (que no estaban relacionados con signos o síntomas clínicos) y los incrementos de ALT tras el tratamiento, que fueron más comunes en pacientes tratados con lamivudina. La relación entre estos efectos de hepatitis recurrente con el tratamiento con lamivudina o con la enfermedad previa subyacente, es incierta (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica (o parestesia) En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de estos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina. Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de nucleósidos en pacientes con VIH. Estas reacciones adversas se han comunicado ocasionalmente en pacientes con hepatitis B con enfermedad hepatica descompensada, no obstante no hay evidencia de que estas reacciones estuvieran relacionadas con el tratamiento con lamivudina. 5

6 4.9 Sobredosis La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudina no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido, Código ATC: JO5A F05. Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente. Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato (TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los hepatocitos es de horas in vitro. Lamivudina -TP actua como sustrato para la polimerasa viral del VHB. La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-tp a la cadena y posterior terminación de la misma. Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También es un débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-tp tiene un escaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos. En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial y sobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables. Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa mitocondrial. Experiencia Clínica No existen datos clínicos sobre la eficacia de lamivudina en niños menores de 16 años. En estudios controlados con placebo, en pacientes con HBeAg positivos, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la replicación del ADN del VHB (34-57 % de pacientes), normalizó el nivel de ALT (40-72 % de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB por detección de HBeAc, % de pacientes), mejoró la histología (38-52 % de pacientes), redujo la progresión de la fibrosis (3-17 % de pacientes) y la progresión a cirrosis. En pacientes con HBeAg positivos que no habían experimentado seroconversión del HBeAg en estudios controlados de 1 año de duración y que se trataron posteriormente con lamivudina durante 2 años, 77/128 (60%) presentaron una mejoría de la inflamación hepática y 26/51 (51%) mejoraron su capacidad para superar la fibrosis. 6

7 En un estudio asiático con 58 pacientes, el tratamiento con lamivudina durante 4 años dio lugar a la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg con detección de HBeAc) en 27/58 pacientes o en 24/41 pacientes con valores alterados de ALT al comienzo. Se ha mantenido la seroconversión del HBeAg en 34 de 42 pacientes a los que se les hizo un seguimiento durante aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento. Además, se produjo seroconversión del HBsAg en 9 pacientes. En pacientes que no han experimentado seroconversión del HBeAg durante el tratamiento, la interrupción del tratamiento con lamivudina da lugar a que el VHB se replique de nuevo y a que tanto los niveles de ADN del VHB como los de transaminasas en suero vuelvan a alcanzar valores previos al tratamiento en el espacio de 2-6 meses. La incidencia de la variante YMDD del VHB (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), detectada por la reacción en cadena de la polimerasa, aumenta con la duración del tratamiento; 20 % al cabo de 1 año, 53 % después de 3 años, 70% después de 4 años pudiendo ser más elevada en pacientes inmunodeprimidos. Los pacientes con la variante YMDD del VHB que mantienen el tratamiento con lamivudina muestran una mejoría continua en los marcadores bioquímicos y virológicos en suero así como en los parámetros histológicos de inflamación y fibrosis, y pueden experimentar la seroconversión del HBeAg. La variante YMDD del VHB parece ser menos competente in vivo en lo que se refiere a replicación y el 53 % revierte al tipo salvaje en el espacio de 4 meses tras la interrupción del tratamiento. En pacientes que cumplían el tratamiento, la existencia de un único valor de ALT 1,3 veces mayor que el límite superior del intervalo de referencia y, simultáneamente, de un valor de ADN del VHB en suero de más de 20 pg/ml determinado por hibridación, estuvo correlacionada con un 99 % de posibilidades de que en dichos pacientes estuviera presente la variante YMDD del VHB. Los datos iniciales indican que la eficacia de lamivudina en pacientes infectados con el mutante pre-core del VHB, puede ser similar a la observada en aquellos infectados por el tipo salvaje del VHB, por ejemplo supresión del ADN del VHB del 71 %, normalización de ALT del 67 % y un 38% con una mejoría de la puntuación HAI de Knodell al cabo de un año de tratamiento. Transcurrido 1 año de tratamiento con lamivudina, en la mayoría de los pacientes con el mutante pre-core del VHB, vuelve a replicarse el virus después del tratamiento. Datos limitados indican que el tratamiento prolongado con lamivudina (2 años) mantiene la supresión del ADN del VHB y la normalización de los valores de ALT en esta población de pacientes. La incidencia de reacciones adversas graves en cualquier momento durante el tratamiento y después del mismo, fue baja y similar en pacientes pre-core con o sin la variante YMDD del VHB. En pacientes con descompensación hepática no se han realizado estudios controlados con placebo por considerarse inapropiados. En estudios no controlados, en los que se administró lamivudina antes y durante el trasplante, se demostró supresión eficaz del ADN del VHB y normalización de los valores de ALT. Cuando se continuaba administrando lamivudina después del trasplante, la reinfección del injerto por el VHB era menor, tenía lugar una mayor pérdida del HBsAg y la tasa de supervivencia al cabo de 1 año era del %. Como era de esperar, debido a la inmunodepresión concomitante, la tasa de aparición de la variante YMDD del VHB, al cabo de 52 semanas de tratamiento, fue superior (36% - 64%) en la población con trasplante de hígado que en los pacientes inmunocompetentes con hepatitis B crónica (14% - 32%). No obstante, los estudios demuestran que la aparición de la variante 7

8 YMDD no está relacionada de forma consistente con la progresión de la enfermedad hepática y que la mayoría de los pacientes pueden seguir beneficiandose del tratamiento continuado con lamivudina. 8

9 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre el %. Tras la administración por vía oral, el tiempo medio (t max ) hasta las concentraciones séricas máximas (C max ) es de aproximadamente una hora. A dosis terapéuticas, es decir, 100 mg una vez al día, la C max es del orden de 1,1-1,5 µg/ml siendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml. La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de t max y a una C max inferior (reducida en un 47 %). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no se vio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: Según los estudios realizados con lamivudina por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es de 1,3 l/kg. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y su unión a proteínas plasmáticas es baja. Los datos limitados de que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central y que alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12. Metabolismo: Lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia inalterada. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas. Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. La semivida de eliminación observada es de 5 a 7 horas. Lamivudina se excreta en su mayor parte inalterada en orina por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónico orgánico). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70 % de la eliminación de lamivudina Poblaciones especiales: Los estudios en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase 4.2 Posología y forma de administración). La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la alteración hepática. Los datos limitados de que se dispone en pacientes sometidos a trasplante hepático, demuestran que la alteración de la función hepática no tiene un impacto significativo sobre la farmacocinética de lamivudina a menos que esté acompañada de disfunción renal. En pacientes ancianos, el perfil farmacocinético de lamivudina indica que un envejecimiento normal con la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativo sobre la exposición a lamivudina excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase 4.2 Posología y forma de administración). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se asoció con toxicidad en ningún órgano principal. A las dosis más altas se observaron efectos menores sobre los indicadores de las funciones hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso del hígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuento de eritrocitos y neutropenia. Estos efectos se observaron con poca frecuencia en los estudios clínicos. Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos de nucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma de ratón. Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas aproximadamente veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como la actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye 9

10 que lamivudina no representa un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos a tratamiento. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina realizados con ratas y ratones mostraron la ausencia de potencial carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Los comprimidos son de color caramelo, con cubierta pelicular, con forma de cápsula, biconvexos y marcados GX CG5 en una cara y contienen los siguientes excipientes. Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Glicolato de almidón sódico Estearato de magnesio Recubrimiento del comprimido: Hipromelosa Dióxido de titanio Macrogol 400 Polisorbato 80 Oxidos de hierro amarillo y rojo sintéticos. 6.2 Incompatibilidades No se han comunicado 6.3 Periodo de validez Tres años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Estuches conteniendo 28 u 84 comprimidos con cubierta pelicular en embalaje alveolar (blister) de doble lámina, laminados con poli (cloruro de vinilo). 6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación ( si procede) Ninguna especial 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido. 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 10

11 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 11

12 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Zeffix 5 mg/ml solución oral. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Zeffix solución oral contiene 5 mg/ml de lamivudina. Lista de excipientes, en FORMA FARMACÉUTICA Solución oral 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones Terapéuticas Zeffix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis B crónica compensada. En relación a la hepatitis B, debe existir evidencia de replicación viral así como evidencia histológica de inflamación hepática activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en el análisis de criterios de eficacia serológicos e histológicos procedentes principalmente de estudios de dos años de duración en pacientes con HBeAg positivos con enfermedad hepática compensada Zeffix también está indicado en pacientes adultos con hepatitis B descompensada. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica. La dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día. Zeffix puede administrarse con o sin alimentos. Duración del tratamiento: En pacientes con HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que se produzca la seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN por detección de HBeAc en dos muestras consecutivas de suero tomadas por los menos con un intervalo de tres meses) o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación está basada en un número limitado de datos (véase Sección 5.1) También debe considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes con HBeAg positivos, en caso de pérdida de eficacia indicada por un retorno persistente de los niveles de ALT y ADN del VHB en suero a valores previos al tratamiento, por un deterioro en la histología hepática u otros signos de hepatitis. En pacientes con HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptima del tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión de HBsAg o en caso de pérdida de eficacia como se describe anteriormente. En pacientes que desarrollen la variante YMDD del VHB (en base a la extrapolación de pacientes sin YMDD), debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión del HBeAg con pérdida de ADN de VHB en dos muestras consecutivas de suero (tomadas por lo menos con un intervalo de tres meses) o si hay evidencia de pérdida de eficacia como se describe anteriormente. No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática descompensada. 12

13 Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente para comprobar la existencia de una hepatitis recurrente (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Alteración renal: Las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes con alteración renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto como se indica en la siguiente tabla. Aclaramiento de creatinina ml/min Primera dosis de Zeffix solución oral Dosis de mantenimiento una vez al día 30 a <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 a <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 a <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) <5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis 4 h 2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de dosis inicial de lamivudina en función del aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se practique la diálisis. Descompensación hepática: Los datos obtenidos en pacientes con descompensación hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con descompensación hepática a menos que esté acompañada de alteración renal. 4.3 Contraindicaciones El uso de Zeffix está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a lamivudina o a cualquier componente del preparado. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hasta la fecha no hay datos sobre la eficacia de lamivudina en pacientes infectados al mismo tiempo con hepatitis Delta o hepatitis C. Los datos son limitados en relación al empleo de lamivudina en mutantes pre-core del VHB y en pacientes recibiendo tratamientos inmunodepresores, incluyendo quimioterapia en cáncer. Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una sensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). Todavía está por determinar completamente la repercusión clínica a largo plazo de la aparición de estas variantes (véase 5.1 Experiencia clínica). Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular: como mínimo deben determinarse el nivel de ALT cada 3 meses y el ADN del VHB y HBeAg, cada 6 meses. Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix (como se indica en la Sección 4.2 Posología y forma de administración), algunos pacientes pueden presentar sintomatología de hepatitis recurrente tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio. En ese caso, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista clínico como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clinicamente indicado. 13

14 No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina en pacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento. Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica: antígeno/anticuerpo VHB y concentraciones en suero de ADN del VHB si es posible. Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia según esté indicado. Para el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o esté en sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica. No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños. Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse las precauciones adecuadas. Los pacientes diabéticos deben ser informados de que cada dosis de solución oral (100 mg = 20 ml) contiene 4 g de sacarosa. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La probabilidad de interacciones metabólicas es escasa debido al metabolismo y unión a proteínas limitados y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada. La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo, especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se eliminan por este mecanismo sólo en parte y demostraron no interaccionar con lamivudina. No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la vía aniónica orgánica activa o por filtración glomerular den lugar a interacciones clínicamente significativas con lamivudina. La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg incrementaron la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente presente alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina. Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse con lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (véase 5.2. Propiedades farmacocinéticas). 14

15 Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos se administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas en pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comunmente utilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de interacción. Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de Zeffix en combinación con zalcitabina. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo humano. Los estudios de reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad ni efectos sobre la fertilidad de machos o hembras. Lamivudina induce una letalidad embrionaria temprana cuando se administra a conejas preñadas y se alcanzan unos niveles de exposición comparables a los obtenidos en el hombre. Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, las concentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer, fueron similares a las encontradas en el suero de la madre y del cordón umbilical en el parto. Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Lactancia: Tras su adminitración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana a concentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres en tratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios para investigar el efecto de lamivudina sobre la capacidad para conducir o de utilizar maquinaria. Además, de acuerdo a la farmacología de la sustancia, no puede predecirse un efecto perjudicial sobre tales actividades. 4.8 Reacciones adversas Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. Los efectos adversos comunicados más comunes fueron malestar y fatiga, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. La incidencia de anormalidades de laboratorio en pacientes con hepatitis B crónica fue similar en los grupos tratados con lamivudina y en los tratados con placebo, a excepción de los incrementos de CPK (que no estaban relacionados con signos o síntomas clínicos) y los incrementos de ALT tras el tratamiento, que fueron más comunes en pacientes tratados con lamivudina. La relación entre estos efectos de hepatitis recurrente con el tratamiento con lamivudina o con la enfermedad previa subyacente, es incierta (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica (o parestesia). En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de estos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina. Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de nucleósidos en pacientes con VIH. Estas reacciones adversas se han comunicado ocasionalmente en pacientes con hepatitis B con enfermedad hepatica descompensada, no obstante no hay evidencia de que estas reacciones estuvieran relacionadas con el tratamiento con lamivudina. 15

16 4.9 Sobredosis La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudina no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido, Código ATC: JO5A F05. Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente. Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato (TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los hepatocitos es de horas in vitro. Lamivudina -TP actua como sustrato para la polimerasa viral del VHB. La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-tp a la cadena y posterior terminación de la misma. Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También es un débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-tp tiene un escaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos. En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial y sobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables. Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa mitocondrial. Experiencia Clínica No existen datos clínicos sobre la eficacia de lamivudina en niños menores de 16 años. En estudios controlados con placebo, en pacientes con HBeAg positivos, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la replicación del ADN del VHB (34-57 % de pacientes), normalizó el nivel de ALT (40-72 % de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB por detección de HBeAc, % de pacientes), mejoró la histología (38-52 % de pacientes), redujo la progresión de la fibrosis (3-17 % de pacientes) y la progresión a cirrosis. En los pacientes que no habían experimentado seroconversión del HBeAg en estudios controlados de 1 año de duración y que se trataron posteriormente con lamivudina durante 2 años, 77/128 (60%) presentaron una mejoría de la inflamación hepática, y 26/51 (51%) mejoraron su capacidad para superar la fibrosis. 16

17 En un estudio asiático con 58 pacientes, el tratamiento con lamivudina durante 4 años dio lugar a la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg con detección de HBeAc) en 27/58 pacientes o en 24/41 pacientes con valores alterados de ALT al comienzo. Se ha mantenido la seroconversión del HBeAg en 34 de 42 pacientes a los que se les hizo un seguimiento durante aproximadamente 2 años tras la interrupción del tratamiento. Además, se produjo seroconversión del HBsAg en 9 pacientes. En pacientes que no han experimentado seroconversión del HBeAg durante el tratamiento, la interrupción del tratamiento con lamivudina da lugar a que el VHB se replique de nuevo y a que tanto los niveles de ADN del VHB como los de transaminasas en suero vuelvan a alcanzar valores previos al tratamiento en el espacio de 2-6 meses. La incidencia de la variante YMDD del VHB (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), detectada por la reacción en cadena de la polimerasa, aumenta con la duración del tratamiento; 20% al cabo de 1 año, 53% después de 3 años, 70% después de 4 años pudiendo ser más elevada en pacientes inmunodeprimidos. Los pacientes con la variante YMDD del VHB que mantienen el tratamiento con lamivudina muestran una mejoría continua en los marcadores bioquímicos y virológicos en suero así como en los parámetros histológicos de inflamación y fibrosis, y pueden experimentar la seroconversión del HBeAg. La variante YMDD del VHB parece ser menos competente in vivo en lo que se refiere a replicación y el 53 % revierte al tipo salvaje en el espacio de 4 meses tras la interrupción del tratamiento. En pacientes que cumplían el tratamiento, la existencia de un único valor de ALT 1,3 veces mayor que el límite superior del intervalo de referencia y, simultáneamente, de un valor de ADN del VHB en suero de más de 20 pg/ml determinado por hibridación, estuvo correlacionada con un 99 % de posibilidades de que en dichos pacientes estuviera presente la variante YMDD del VHB. Los datos iniciales indican que la eficacia de lamivudina en pacientes infectados con el mutante pre-core del VHB, puede ser similar a la observada en aquellos infectados por el tipo salvaje del VHB, por ejemplo supresión del ADN del VHB del 71 %, normalización de ALT del 67 % y un 38% con una mejoría de la puntuación HAI de Knodell al cabo de un año de tratamiento. Transcurrido 1 año de tratamiento con lamivudina, en la mayoría de los pacientes con el mutante pre-core del VHB, vuelve a replicarse el virus después del tratamiento. Datos limitados indican que el tratamiento prolongado con lamivudina (2 años) mantiene la supresión del VHB y la normalización de los valores de ALT en esta población de pacientes. La incidencia de reacciones adversas graves en cualquier momento durante el tratamiento y después del mismo, fue baja y similar en pacientes pre-core con o sin la variante YMDD del VHB. En pacientes con descompensación hepática no se han realizado estudios controlados con placebo por considerarse inapropiados. En estudios no controlados, en los que se administró lamivudina antes y durante el trasplante, se demostró supresión eficaz del ADN del VHB y normalización de los valores de ALT. Cuando se continuaba administrando lamivudina después del trasplante, la reinfección del injerto por el VHB era menor, tenía lugar una mayor pérdida del HBsAg y la tasa de supervivencia al cabo de 1 año era del %. Como era de esperar, debido a la inmunodepresión concomitante, la tasa de aparición de la variante YMDD del VHB, al cabo de 52 semanas de tratamiento, fue superior (36% - 64%) en la población con trasplante de hígado que en los pacientes inmunocompetentes con hepatitis B crónica (14%-32%). No obstante, los estudios demuestran que la aparición de la variante YMDD no está relacionada de forma 17

18 consistente con la progresión de la enfermedad hepática y que la mayoría de los pacientes pueden seguir beneficiandose del tratamiento continuado con lamivudina. 18

19 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre el %. Tras la administración por vía oral, el tiempo medio (t max ) hasta las concentraciones séricas máximas (C max ) es de aproximadamente una hora. A dosis terapéuticas, es decir, 100 mg una vez al día, la C max es del orden de 1,1-1,5 µg/ml siendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml. La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de t max y a una C max inferior (reducida en un 47 %). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no se vio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: Según los estudios realizados con lamivudina por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es de 1,3 l/kg. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y su unión a proteínas plasmáticas es baja. Los datos limitados de que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central y que alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12. Metabolismo: Lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia inalterada. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10 %) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas. Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. La semivida de eliminación observada es de 5 a 7 horas. Lamivudina se excreta en su mayor parte inalterada en orina por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónico orgánico). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70% de la eliminación de lamivudina Poblaciones especiales: Los estudios en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase 4.2 Posología y forma de administración). La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la alteración hepática. Los datos limitados de que se dispone en pacientes sometidos a trasplante hepático, demuestran que la alteración de la función hepática no tiene un impacto significativo sobre la farmacocinética de lamivudina a menos que esté acompañada de disfunción renal. En pacientes ancianos, el perfil farmacocinético de lamivudina indica que un envejecimiento normal con la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativo sobre la exposición a lamivudina excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase 4.2 Posología y forma de administración). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se asoció con toxicidad en ningún órgano principal. A las dosis más altas se observaron efectos menores sobre los indicadores de las funciones hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso del hígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuento de eritrocitos y neutropenia. Estos efectos se observaron con poca frecuencia en los estudios clínicos. Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos de nucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma de ratón. Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas aproximadamente veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como la actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye 19