QUÍMICO INTERNO RESIDENTE FORMACIÓN SANITARIA ESPECIALIZADA

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1 QUÍMICO INTERNO RESIDENTE FORMACIÓN SANITARIA ESPECIALIZADA BIOQUÍMICA METABÓLICA TEORÍA 1. METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS. 2. CICLO DE LA UREA O CICLO DE KREBS-HENSELEIT. 3. PARTE CARBONADA DE LOS AMINOÁCIDOS. 4. SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS. 5. AMINOÁCIDOS COMO PRECURSORES. 6. SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS. 7. DEGRADACIÓN O CATABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS. Formación Sanitaria Especializada. QIR. 1

2 TEMA 5: BIOQUÍMICA METABÓLICA. Cuadro Resumen. Conceptos importantes. 1. METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS. Transaminación. Desaminación Oxidativa. Desaminación No Oxidativa. Ciclo de la Glucosa-Alanina. 2. CICLO DE LA UREA O CICLO DE KREBS-HENSELEIT. Carbamoil Fosfato Sintetasa I 3. PARTE CARBONADA DE LOS AMINOÁCIDOS. Glucogénicos. Cetogénicos. Glucogénicos-Cetogénicos. 4. SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS. Aminoácidos esenciales y no esenciales. Ruta del alfa-cetoglutarato. Ruta del 3-Fosfoglicerato. Ruta del Fosfoenolpiruvato. Ruta del Ribosa 5-Fosfato. Ruta del Oxalacetato. Ruta del Piruvato. Tetrahidrofolato (THF). S-Adenosilmetionina (SAM). 5. AMINOÁCIDOS COMO PRECURSORES. 6. SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS. 5-Fosforribosil-1-Pirofosfato. Azaserina. Nucleósido. Nucleótido. Hipoxantina-Guanina-Fosforribosil-Transferasa. Síndrome de Lesch Nyhan. Fluorouracilo. Metotrexato. Nucleósido Difosfato Quinasa. Ribonucleótido Reductasa. 7. DEGRADACIÓN O CATABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS. Xantina Oxidasa. Alopurinol. 2 Formación Sanitaria Especializada. QIR.

3 1. METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS. Bioquímica Estructural. Tema 5. OHQAcademy Normalmente los aminoácidos son degradados por el hígado. Esta degradación ocurre cuando la dieta es rica en proteínas, ya que estos compuestos no pueden almacenarse, además, existen situaciones como el estado de Diabetes Mellitus o ayuno prolongado que desembocan de igual forma en la degradación de aminoácidos, ya que la fuente de hidratos de carbono no está facilitada para el metabolismo y se necesita energía de estos compuestos. Como productos de esta degradación obtenemos por un lado la parte carbonada y por otro grupos amino. La parte carbonada formará Acetil-CoA, Acetoacetil-CoA o intermedios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, y podrán dar lugar a ácidos grasos, cuerpos cetónicos y glucosa. Por otro lado, la obtención del grupo amino, ya sea por transaminación o desaminación oxidativa/no oxidativa darán lugar a Urea, amoníaco o ácido úrico. Si comenzamos a desarrollar el proceso de degradación podríamos empezar por el proceso de TRANSAMINACIÓN, el cual comprende la separación del grupo amino del esqueleto carbonado de un aminoácido (aa). Este proceso o reacción es catalizado por una transaminasa, enzima dependiente de fosfato de piridoxal. Cabe recordar que el fosfato de piridoxal actúa como grupo prostético en muchas de las reacciones de los aa, como transaminaciones, descarboxilaciones, desaminaciones, racemizaciones, desplazamientos etc. Las transaminasas son enzimas que actúan como transportadores de grupos amino formando como intermedio una base de Schiff. El proceso que siguen es el siguiente: cogen el aa, sueltan el esqueleto carbonado, y transportan el grupo amino hasta el -cetoglutarato dando lugar al GLUTAMATO. Este proceso es muy importante en la degradación de aa, pero al tratarse de un proceso reversible, también cobra importancia en el proceso de síntesis de aa. Como ejemplos importantes de transaminasas podríamos citar GOT y GPT. Estas enzimas catalizan las siguientes reacciones: Formación Sanitaria Especializada. QIR. 3

4 El otro proceso relacionado con el grupo amino es la DESAMINACIÓN, la cual puede ser OXIDATIVA Y NO OXIDATIVA. Si nos centramos en la Desaminación Oxidativa, en primer lugar partimos del Glu, el cual se ha formado en la transaminación, si recordáis con el grupo prostético fosfato de piridoxal y el -cetoglutarato. El glutamato se transforma a continuación en un cetoácido, con la liberación del grupo amino en forma de NH4 +, esta es la propia desaminación oxidativa, donde está implicada la salida del ión amonio. El enzima que cataliza el proceso es la Glutámico Deshidrogenasa, la cuál le quita un protón al glutamato para ofrecérselo al amoniaco y formar el amonio. Se trata además de un proceso totalmente reversible. Cabe destacar que este enzima se encuentra en la mitocondria, de esta manera secuestra el amonio en este compartimento, ya que el amonio libre es tóxico para el organismo. Si en nuestro organismo presenta una carga energética baja, el proceso se activa. Si por otro lado hablamos a continuación de la Desaminación No Oxidativa, los grupos amino se transforman directamente en el grupo amonio, por ejemplo: Por lo tanto, vemos que la degradación de los aa converge en un producto común, concretamente el glutámico, que se ha formado por transaminación. También cobra mucha importancia el proceso de transporte, ya que el amoníaco es tóxico para el ser humano. Si se obtiene como anteriormente se ha expresado, en forma de ión amonio, no pasa nada, porque este ión no puede atravesar las 4 Formación Sanitaria Especializada. QIR.

5 membranas, pero si por algún motivo se obtiene el amoníaco estaríamos hablando de un grave problema, porque este compuesto sí que es tóxico para el metabolismo humano. De esta forma, cuando se forma es transportado hacia el hígado y riñón principalmente, que son los órganos encargados de excretarlo en forma de Glutamina y Alanina. El transporte vía Alanina recibe un nombre: Ciclo de la Glucosa-Alanina. En el hígado a partir de Alanina y mediante la gluconeogénesis se formará glucosa e ión amonio que irá a parar al ciclo de la urea. La glucosa pasa al músculo a través de la sangre, y mediante la glucólisis se degrada formando de nuevo Alanina. Por lo tanto transporta los grupos amino desde el músculo esquelético hacia el hígado para convertirlos en urea, y al mismo tiempo, proporciona glucosa al músculo, la cual se ha formado en el hígado a partir de la Alanina. Este es un ciclo que relaciona el transporte de los grupos amino con el hígado-músculo. Por otro lado, hablaríamos del resto de órganos-hígado, donde el transporte de los grupos amino se realizaría vía Glutamina. Formación Sanitaria Especializada. QIR. 5

6 2. CICLO DE LA UREA O CICLO DE KREBS-HENSELEIT. Se trata de un proceso que convierte el amoníaco procedente de la degradación de los aminoácidos en urea. La localización de este ciclo es tanto mitocondrial como citosólica, y el órgano donde se desarrolla es el hígado. En el resto de órganos, puede tener lugar este ciclo, pero se detiene en arginina, por carecer del enzima arginasa. En este ciclo se producen dos entradas de amino, uno a través del Asp, formado por transaminación del glutámico y el otro procede de la desaminación oxidativa del glutámico en las mitocondrias. El ciclo de la urea se puede resumir en la siguiente figura: En la matriz mitocondrial se forma la citrulina que debe pasar al citosol por difusión pasiva, donde al entrar el segundo grupo amino en forma de Asp se obtiene la Arginina y el Fumarato. La última reacción es la propia de los organismos ureotélicos, ya que son los únicos que tienen el enzima Arginasa para poder llegar a la formación de Urea y la regeneración de Ornitina. Por lo tanto podemos observar que el aminoácido esencial en el ciclo de urea es la Arginina. El ciclo está regulado por el enzima Sintetasa de fosfato de Carbamilo I, y a su vez este enzima esta activado por N-Acetilglutamato e inhibido por ácidos grasos. El N-Atetilglutamato se sintetiza a partir de glutamato y acetil CoA. Cuando 6 Formación Sanitaria Especializada. QIR.

7 se incrementa la degradación de aminoácidos, los niveles de glutamato aumentan y se estimula la síntesis de N-Acetilglutamato, que al aumentar su concentración estimula la Carbamil Fosfato Sintetasa I y se acelera la producción de urea. Para la síntesis de urea se necesitan tres moléculas de alta energía o ATP y cuatro enlaces de alta energía. Por último cabe destacar que este ciclo está relacionado con el ciclo de los ácidos tricarboxílicos mediante un intermedio: el fumarato, que si observamos en la figura, se ha generado a partir del Arginosuccinato mediante una liasa. 3. PARTE CARBONADA DE LOS AMINOÁCIDOS. La parte carbonada de los diferentes aminoácidos terminan convirtiéndose en: piruvato, Acetil-CoA, Acetoacetil-CoA, Succinil-CoA, Fumarato y - Cetoglutarato. En base a la transformación en estos compuestos se clasifican en: GLUCOGÉNICOS. Producen Piruvato y también derivados del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Como su propio nombre indica son los aminoácidos que darán lugar a compuestos para la gluconeogénesis. CETOGÉNICOS. Básicamente son dos: Leucina y Lisina. Son convertidos en Acetil-CoA. GLUCOGÉNICOS-CETOGÉNICOS. Son los que parte de su esqueleto pueden originar compuestos que terminarán formando glucosa y parte darán lugar a otros que no. Son Ile, Phe, Tyr y Trp. 4.SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS. Si recordamos los aminoácidos se pueden clasificar como: Formación Sanitaria Especializada. QIR. 7

8 Por otro lado podemos hacer una segunda clasificación en ESENCIALES Y NO ESENCIALES. ESENCIALES: el organismo no es capaz de sintetizarlos y se deben ingerir en la dieta. Se trata de los siguientes: Ile, Leu, Lys, Trp, Thr, Phe, Met, Arg, Val e His. NO ESENCIALES: pueden sintetizarse por nuestro propio organismo como son Glu o Gln. Para poder estudiar la síntesis de los diferentes aminoácidos podemos hacer una clasificación en 6 rutas diferentes, donde se utilizarán intermedios de la glicólisis, del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y de la ruta de las pentosas fosfato. 1. RUTA DEL -CETOGLUTARATO. Este compuesto da lugar a Glu mediante el enzima Glutámico Deshidrogenasa dependiente de NADPH, el Glu a su vez puede dar lugar a tres aminoácidos diferentes: Arg si se sigue la vía ornitina, Pro o Gln si se emplea el enzima Gln Sintetasa. 2. RUTA DEL 3-FOSFOGLICERATO. Este da lugar a Ser, la cual puede seguir dos rutas: convertirse por un lado en Gly, o por otro lado en Cys. 3. RUTA DEL FOSFOENOLPIRUVATO. El PEP por un lado, y a través del intermedio Corismato dará lugar a Phe y Tyr, y por otro lado, teniendo como intermedio el Antranilato se convertirá en Trp. 4. RUTA DE LA RIBOSA 5-FOSFATO. Este compuesto da lugar a un único aminoácido denominado His. 5. RUTA DEL OXALACETATO. El OAA se transforma en Asp, y éste a su vez en Asn y Lys. Por otro lado, el Asp formado también puede dar lugar a Met, Thr e Ile. 6. RUTA DEL PIRUVATO. Dará lugar a los aminoácidos Ala, Val y Leu. A parte de resumir la transformación de unos compuestos en aminoácidos y de los propios aminoácidos en otros, en las diferentes rutas de síntesis puede que sea necesario el transporte de algunos fragmentos monocarbonados donde intervienen como componentes importantes: Tetrahidrofolato y S- Adenosilmetionina. El Tetrahidrofolato o THF es capaz de transportar fragmentos monocarbonados en diferentes estados de oxidación y el S- Adenosilmetionina o SAM es el principal dador de grupos metilo en procesos biosintéticos. Todas estas rutas de síntesis, al igual que prácticamente todo nuestro organismo está regulado por diferentes procesos como: inhibición por producto final, feedback o diferentes enzimas. 8 Formación Sanitaria Especializada. QIR.

9 5. AMINOÁCIDOS COMO PRECURSORES. La síntesis de aminoácidos no concluye con la síntesis de los mismos. En muchos casos se necesitan otra serie de moléculas o compuestos que pueden ser generados/as a partir de los diferentes aa. En la siguiente tabla se resumen algunos de ellos: COMPUESTOS Purinas/Porfirinas/Glutatión Catecolaminas/Dopamina/Melanina Colina/Etanolamina Serotonina/Ácido Nicotínico Glutatión/Taurina GABA/Glutatión Pirimidinas Histamina Poliaminas Poliaminas AMINOÁCIDO REQUERIDO Glicina Tirosina Serina Triptófano Cisteína Glutámico Aspártico Histidina Ornitina Metionina 6.SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS. Los nucleótidos se formarán a partir de diferentes aminoácidos, y a su vez, darán lugar a los ácidos nucleicos y diferentes proteínas. Dichos nucleótidos forman parte del DNA y RNA, de coenzimas, y algunos de sus derivados son intermediarios activados que participan en diversas biosíntesis como: UDP-Glucosa, precursor del glucógeno. CDP-Diacilglicerol, como precursor de fosfoglicéridos. S-Adenosilmetionina (SAM), como transportador de grupos metido. Además también pueden participar como reguladores metabólicos en forma de AMPc por ejemplo. Existen una serie de compuestos muy importantes a la hora de sintetizar nucleótidos, un ejemplo podría ser la Glutamina que dona grupos amino y la cual es inhibida por Azaserina. Otro compuesto es el 5-Fosforribosil-1-Pirofosfato (PRPP), el cual participa en la síntesis de Histidina y Triptófano. El Aspartato también es muy importante, ya que dona grupos amino en el metabolismo de las purinas y también dona el esqueleto carbonado y nitrógeno en la síntesis de pirimidinas. Si consideramos la unión entre una base nitrogenada y una pentosa estaremos hablando de un NUCLEÓSIDO, y si a dicho nucleósido se le une un éster fosfato se formará el NUCLEÓTIDO. Formación Sanitaria Especializada. QIR. 9

10 SÍNTESIS DE ADENINA Y GUANINA: se trata de bases púricas que darán lugar a sus correspondientes nucleótidos. La adenina también se denomina 6-aminopurina y la guanina, 6-oxo-2- aminopurina. Su estructura es la siguiente: el nitrógeno 1 procede del Asp. El carbono 2 y 8 son aportados por el formiato o THF. El nitrógeno 3 y 9 proceden de la Gln. El carbono 6 lo aporta el dióxido de carbono. Y finalmente, el carbono 4 y 5 y el nitrógeno 7 proceden de la Gly. Como se puede observar en la figura anterior, el anillo de una purina está compuesto por cuatro nitrógenos. Para formar a continuación los siguientes nucleótidos se deben de producir una serie de pasos: En primer se debe formar el PRPP, el cual requiere para su síntesis ATP y Ribosa 5-P. El enzima implicado en esta primera reacción es 5-Fosforribosil- Pirofosfato Sintetasa, el cual es inhibido por sus productos, es decir IMP, GMP o AMP. Una vez que se tiene el PRPP, se produce la etapa limitante del proceso, que se basa en la formación de 5-Fosforribosil-1-amina, a partir de PRPP y Gln. El enzima implicado es Amidofosforribosiltransferasa. A continuación se forma el 5-aminoimidazol ribonucleótido, y a partir de este el IMP, del cuál derivan el AMP y el GMP. 10 Formación Sanitaria Especializada. QIR.

11 Si hablamos de adición de Asp y el empleo de GTP, obtendremos el AMP, y si por el contrario, se produce una oxidación y ATP obtenemos el GMP. Además de la síntesis de novo de los diferentes aminoácidos, se pueden recuperar las bases púricas libres presentes en nuestro organismo, consiguiendo de este modo un ahorro energético considerable. Las reacciones que se producen en esta recuperación son las siguientes: Con respecto al último enzima comentado, Hipoxantina-Guanina- Fosforribosil-Transferasa, cabe mencionar una patología importante: el Síndrome de Lesch-Nyhan, producido como consecuencia de un déficit en este enzima. El diagnóstico de esta patología cursa con una concentración elevada de PRPP y síntesis de purinas por la vía novo. SÍNTESIS DE CITOSINA, URACILO Y TIMINA: en este caso, hablamos de pirimidinas, cuyo anillo presenta únicamente dos nitrógenos. Para su formación se requieren dos compuestos: el Asp para aportar el nitrógeno 1, y los carbonos 4, 5 y 6, y el Carbamilfosfato para el nitrógeno 3 y el carbono 2. Formación Sanitaria Especializada. QIR. 11

12 Como en el caso anterior, a partir de las bases pirimidínicas, se formarán los nucleótidos pirimidínicos. En la primera etapa el Gln se transformará en Carbamilfosfato, cuyo activador es el N-Acetilglutamato. El enzima que cataliza la reacción el la Carbamilfosfato Sintetasa II, que es un enzima citosólica. Es muy importante no confundir este enzima con la Carbamilfosfato Sintetasa I, de origen mitocondrial e implicada en el ciclo de la urea. Además cabe destacar que el enzima es inhibida por el producto UMP. La etapa limitante del proceso es la formación de N-Carbamilaspartato, a partir del producto originado en la etapa anterior Carbamilfosfato y con la intervención de Asp y el enzima Asp Transcarbamilasa. En las etapas posteriores, y en el siguiente orden se forma: oroato, UMP, UTP y finalmente CTP. Para llegar a la formación de TMP, se parte del UMP y se produce una metilación mediante la Timidilato Sintasa. El dador de grupos metilo será el tetrahidrofolato. Existen ciertos inhibidores de este proceso como son el Fluorouracilo actuando sobre la timidilato sintasa, y también la aminopterina y metotrexato. Llegados a este punto se pueden destacar un par de enzimas importantes para interconvertir los nucleósidos mono, di y trifosfato. Se trata de unos enzimas clasificados como QUINASAS. 12 Formación Sanitaria Especializada. QIR.

13 Por un lado convertimos un mono en un di mediante la Nucleósido Monofosfato Quinasa. XMP + ATP XDP + ADP Por otro lado convertimos un di en un tri mediante el Nucleósido Difosfato Quinasa. XDP + ATP XTP + ADP Donde X en cualquiera de las dos reacciones puede ser Adenina, Timina, Guanina, Uracilo o Citosina. También se pueden sintetizar DESOXINUCLEÓTIDOS. Se tratan de reacciones de reducción, donde se parte de los RIBONUCLEÓSIDOS DIFOSFATO. El enzima importante en este caso es la Ribonucleótido Reductasa. En estas reacciones está implicado como dador de grupos hidrógeno el NADPH e intervienen la TIORREDOXINA y la GLUTARREDOXINA. La conclusión a la que se quiere llegar con este procedo es la conversión de la Ribosa en Desoxirribosa. 7.DEGRADACIÓN O CATABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS. Si consideramos por un lado la degradación de bases púricas, el producto final es ÁCIDO ÚRICO en humanos. Por un lado el GMP dará lugar a Guanina mediante un Nucleósido Fosforilasa, por otro, el AMP, dará lugar a IMP mediante la Adenilato Desaminasa, a continuación ambas rutas convergen para la formación de Xantina, teniendo en cuenta, que en el caso del IMP existe otro estado intermedio en forma de Hipoxantina. Finalmente la Xantina obtenida en ambos casos se convierte en urato mediante el enzima importante en esta ruta de degradación que es la XANTINA OXIDASA. Este enzima contiene Hierro y Molibdeno, además utiliza oxígeno que es convertido en agua oxigenada, y ésta última da lugar a agua y oxígeno mediante una catalasa. El enzima es inhibido por el ALOPURINOL. Dicho fármaco es el utilizado en casos clínicos de gota, ya que esta patología se debe a un exceso de síntesis de urato, y lo que se pretende es inhibir su síntesis. Con respecto a las bases pirimidínicas, la Timida dará lugar a la formación de amonio, dióxido de carbono y -aminoisobutirato. Y la Citosina y Uracilo darán lugar a ión amonio, -Alanina y agua. Formación Sanitaria Especializada. QIR. 13

14 8. BIBLIOGRAFÍA. Bioquímica, Lubert Stryer, Jeremy M. Berg, Jhon L. Tymoczko. Bioquímica, Thomas M. Devlin Bioquímica, C.K Mathews, K.E van Holde, K.G. Ahern. 14 Formación Sanitaria Especializada. QIR.