Universidad de La Habana Normalización, calidad y gestión de riesgos en el campo de los dispositivos médicos. Metodologías y estudio de casos

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1 Universidad de La Habana Normalización, calidad y gestión de riesgos en el campo de los dispositivos médicos. Metodologías y estudio de casos Dra. Rosa Mayelín Guerra Bretaña Junio, 2017

2 Colaboradores Centro de Biomateriales, UH Amisel Almirall La Serna José Angel Delgado García-Menocal Lizette Morejón Alonso María del Carmen Meizoso Valdés Yaymarilis Veranes Pantoja Clínica Estomatológica Docente de Bauta Mayra de la Caridad Pérez Álvarez Facultad SENAI, RJ, Brasil Lídia Ágata de Sena

3 INDICE Introducción 3 1. Armonización internacional y regulaciones Panorama internacional Programa Regulador de Equipos Médicos en Cuba Normalización en el campo de los dispositivos médicos La normalización internacional Clasificación de las normas para dispositivos médicos Normalización de dispositivos médicos en Cuba Gestión de la Calidad en la industria de los dispositivos médicos Sistemas de gestión de la calidad ISO Buenas Prácticas de Fabricación Relación entre las dos normativas Gestión del riesgo de los dispositivos médicos Introducción a la gestión del riesgo de los dispositivos médicos El proceso de gestión del riesgo de los dispositivos médicos Caracterización de los biomateriales Materiales poliméricos y monómeros Materiales cerámicos y metales Materiales compuestos Determinación de sustancias potencialmente biodisponibles Caracterización física Caracterización superficial de los materiales Estudios de la bioactividad in vitro Evaluación biológica Principios generales de la evaluación biológica Caracterización del dispositivo médico 76

4 6.3 Evaluación del dispositivo médico Problemas por resolver en la aplicación de la ISO Investigaciones Clínicas Principios éticos y metodológicos de las investigaciones clínicas Número de sujetos necesarios y selección de los participantes Buenas Prácticas Clínicas Casos de estudio Adhesivo tisular de cianoacrilato de n-butilo Tisuacryl Biomateriales granulados de fosfatos de calcio para el relleno óseo: 111 Apafill-G y Biograft-G 8.3 Cemento óseo acrílico Bonacryl Implantes mamarios Preservativos masculinos de látex Cemento macroporoso de fosfato de calcio Adhesivo óseo compuesto de silicato de calcio y cianoacrilato Resinas compuestas para obturación dental 142 Bibliografía 144 Anexo 1. Requisitos esenciales Anexo 2. Reglas de clasificación de los dispositivos médicos

5 Introducción Los dispositivos médicos comprenden una amplia variedad de artículos, que van desde materiales y dispositivos sencillos descartables, como los apósitos para heridas, hasta materiales y dispositivos implantables, como los marcapasos cardíacos, y equipamiento electromédico de alto riesgo, como las máquinas de soporte vital, e incluso, reactivos de diagnóstico in vitro. De manera general, se define como dispositivo médico cualquier instrumento, aparato, implemento, máquina, aparato, implante, reactivo para uso in vitro, software, material u otro artículo similar o relacionado, destinado por el fabricante para utilizarse, solo o en combinación, en seres humanos, para uno o más de los propósitos médicos específicos de: diagnóstico, prevención, seguimiento, tratamiento o alivio de la enfermedad; diagnóstico, seguimiento, tratamiento, alivio o compensación por una lesión; investigación, reemplazo, modificación o apoyo de la anatomía o de un proceso fisiológico; apoyar o mantener la vida; control de la concepción; la desinfección de dispositivos médicos; proporcionar información mediante el examen in vitro de especímenes derivados del cuerpo humano; y no alcanza su acción primaria deseada por medios farmacológicos, inmunológicos o metabólicos, en o sobre el cuerpo humano, pero que puede ser asistida en su función pretendida por dichos medios (ISO, 2016a, p. 4). El término empleado varía de una región a otra. Por ejemplo, en la normativa de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) de MERCOSUR (2011), es empleado el término producto médico, mientras que en la normativa europea en castellano - específicamente en España se utiliza la denominación de producto sanitario y en Cuba se les conoce, actualmente, como equipos y dispositivos médicos. No obstante estas diferencias, la definición está armonizada internacionalmente a partir del concepto de medical devices, dada por la Global Harmonization Task Force (GHTF, 2012). Dentro de esta terminología general, se encuentran los llamados biomateriales, definidos como cualquier sustancia (diferente de los medicamentos), o combinación de 1

6 sustancias de origen sintético o natural, que puede ser utilizada por cualquier período de tiempo como un sistema o parte de él que trate, aumente o reemplace cualquier tejido, órgano o función del cuerpo (Williams, 1987, p. 67). Ellos forman parte de los dispositivos médicos y en su utilización están en íntimo contacto con los tejidos vivos, por lo que deben ser estudiados en su forma final (Ratner et al., 1996). En este documento se utilizan indistintamente los términos materiales de uso médico y biomateriales. El desarrollo de materiales y dispositivos médicos, en general, es de fundamental importancia ya que está encaminado a la mejoría de la salud y de la calidad de vida de las personas, en una época caracterizada por un aumento en la expectativa de vida. Desde el punto de vista estratégico, las innovaciones en el campo de los dispositivos médicos traen innumerable ventajas para los países, considerando el alto valor agregado de estos productos, la creciente demanda interna y, sobretodo, el aspecto social, o sea, la posibilidad de acceso de la población a esos productos. Las investigaciones y el desarrollo de los materiales y dispositivos médicos y la transferencia de estas tecnologías al sector productivo deben ir acompañados por un adecuado cumplimiento de las regulaciones pertinentes, con el fin de que no comprometan la seguridad de los pacientes u otras personas. Como la industria de los dispositivos médicos es un sector global de alto crecimiento, se ha visto la necesidad de establecer regulaciones armonizadas y normas internacionales para el diseño/desarrollo y el desempeño de tales productos. Un gran esfuerzo en este sentido fue realizado por la Fuerza de Tarea para la Armonización Global (Global Harmonization Task Force - GHTF) y continuado a partir del año 2011 por el Foro Internacional de Reguladores de Dispositivos Médicos (International Medical Device Regulators Forum IMDRF). Seguridad y eficacia son los requisitos esenciales, que deben cumplir los dispositivos médicos, incluyendo los biomateriales. Para ello, los países han incluido en su legislación de salud disposiciones encaminadas a eliminar o reducir a niveles aceptables la ocurrencia de eventos adversos, que puedan generar daños a consecuencia del uso de los dispositivos médicos. En estas legislaciones se han establecido procedimientos de control en correspondencia con la clasificación de riesgo de los productos. La evaluación de la relación beneficio vs. riesgo del uso de las tecnologías médicas se realiza a partir de los informes presentados por sus 2

7 fabricantes o suministradores. Es por ello que, los fabricantes e investigadores en este sector tienen la responsabilidad legal y el compromiso social de garantizar el cumplimiento de estos requisitos en sus productos. La evaluación de los riesgos asociados al uso de un dispositivo médico debe ser realizada considerando el uso/finalidad a que está destinado, los riesgos generados propiamente por el producto, así como los riesgos y beneficios asociados a los procedimientos clínicos y las circunstancias de uso. El análisis y control de los riesgos por parte de los investigadores y fabricantes se basan en la información recogida en todas las etapas del ciclo de vida del dispositivo médico, desde la fase de diseño/desarrollo hasta la de posproducción. Así, el desarrollo, evaluación, fabricación y utilización de los dispositivos médicos, incluyendo los biomateriales, se realizan en una amplia y compleja red social de instituciones (Figura 1), que engloba a especialistas de diferentes profesiones, tales como: reguladores, fabricantes, distribuidores, investigadores y evaluadores (físicos, químicos, biólogos, bioingenieros y tecnólogos), médicos, estomatólogos y pacientes. Figura 1 Relación entre los fabricantes de dispositivos médicos y otras instituciones de la sociedad En este complejo escenario, las universidades y los centros de investigación también pueden participar desarrollando proyectos robustos de nuevos materiales y dispositivos médicos y evaluando su calidad. También en las instituciones académicas, existen 3

8 algunas que cierran el ciclo desde la investigación hasta la producción y la comercialización de estos productos (Guerra, 2011). Todas las instituciones que conforman la llamada Infraestructura Nacional de la Calidad (INC) influyen en el sector de los dispositivos médicos, a partir de las diferentes actividades de normalización, metrología, acreditación y evaluación de la conformidad (certificación, inspección, ensayo) que realizan (Guerra, Meizoso y Ramírez, 2015). Siguiendo el esquema desarrollado por Sanetra y Marbán (2007), en la Figura 2 se muestra la interrelación del sector de los dispositivos médicos con la Infraestructura Nacional de la Calidad. Los avances en esta infraestructura, a tono con el estado del arte internacional, son los que permiten el desarrollo de dispositivos médicos nacionales y la evaluación de su conformidad protegiendo a la sociedad de productos perjudiciales. Figura 2 Interrelación entre la Infraestructura Nacional de la Calidad y el sector de los dispositivos médicos Como parte de la INC, el Órgano Nacional de Acreditación de la República de Cuba (ONARC) es el encargado de ejecutar y controlar los trabajos vinculados con el Sistema 4

9 Nacional de Acreditación de los órganos evaluadores de la conformidad, entre ellos, los laboratorios de ensayo y calibración (Ramírez, Guerra y García, 2014). Para ello, los laboratorios deben demostrar su conformidad con los requisitos técnicos y de gestión establecidos en la norma NC-ISO/IEC Sin embargo, en el país aún es insuficiente la cantidad de laboratorios acreditados, especialmente para ofrecer servicios al sector de los dispositivos médicos. Respecto a la Certificación, de ella se encarga la Dirección correspondiente de la Oficina Nacional de Normalización (ONN), y se refiere a la certificación de sistemas de gestión, productos y personas. Específicamente, en el sector de los dispositivos médicos, se cuenta con la norma internacional ISO para gestionar la calidad de los fabricantes, la cual recoge los requisitos del sistema de gestión de la calidad, pertinentes con propósitos reguladores. En Cuba, fue adoptada en el 2005 la norma ISO 13485:2003 y a partir del año 2014 la Dirección de Calidad de la OSDE BioCubaFarma, en conjunto con la Dirección de Certificación de la ONN, trabajó un esquema de certificación NC-ISO 13485:2005 para fabricantes de equipos médicos, a partir del cual en el año 2017 se realizó la primera certificación en el país en la Empresa de Tecnología Médica Digital (ICID). Para apoyar en este proceso, fue necesario impartir varios cursos de capacitación para auditores NC-ISO y los propios fabricantes (Sosa et al., 2015). Por su parte, el Instituto Nacional de Investigaciones en Metrología (INIMET) es el encargado de la metrología legal y de la metrología científica en el País. Es el corazón del Servicio Nacional de Metrología de Cuba (SENAMET), dirigido por la Dirección de Metrología de la ONN e integrado por los Centros Territoriales de Metrología (CTM) y otros laboratorios autorizados para realizar las calibraciones en diferentes magnitudes. En Cuba, es el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED) la autoridad reguladora nacional (ARN) encargada de velar por la seguridad y eficacia de los productos empleados en el Sistema Nacional de Salud (SNS), tanto los de producción nacional, como los importados. Respecto a la actividad de Normalización, la ONN es la encargada de trazar la política del Estado en esta esfera, así como de coadyuvar al desarrollo de la normalización en todas las ramas de la economía y a la aprobación de las normas cubanas las cuales son elaboradas mediante el trabajo de los Comités Técnicos de Normalización (CTN). Para trabajar en la normalización en el sector de los dispositivos médicos y realizar la 5

10 adopción de las normas internacionales en este campo, en el año 1997 se constituyó CTN No. 11 de Equipos Médicos, formado por especialistas provenientes tanto del SNS como de otros organismos, incluyendo centros de investigación y la propia Universidad de La Habana. Si bien los aspectos reguladores generales son aplicables a todos los dispositivos médicos, los biomateriales tienen su especificidad, por lo que deben estudiarse separadamente. Es por ello que, el propósito de este texto es ofrecer de forma sucinta los aspectos regulatorios de la calidad y los riesgos involucrados en el diseño, desarrollo, la producción y la comercialización de los dispositivos médicos, e ilustrar su aplicación en un conjunto de casos de estudio, a partir de las experiencias de la autora, y otros casos abordados en los diferentes cursos sobre el tema impartidos en Cuba, Brasil y Argentina. Especial énfasis se hace en los métodos de caracterización físico-química, biológica y clínica de los biomateriales por su especificidad en en campo de los dispositivos médicos y como punto de partida de los casos de estudio analizados. 6

11 1. Armonización internacional y regulaciones nacionales Las regulaciones establecidas por las agencias designadas por el estado, para garantizar la seguridad y la eficacia de los dispositivos médicos, pueden ser de gran beneficio para el óptimo aprovechamiento de la tecnología, ya que estos son productos cuya complejidad va aumentando y cuya importancia es cada vez mayor para la prestación de los servicios de salud. Según la Organización Panamericana de la Salud (Organización Panamericana de la Salud, 2000), algunos de los aspectos que demuestran la necesidad de establecer programas el control de los dispositivos médicos son su complejidad tecnológica, la creciente globalización del mercado, el aumento de la oferta de dispositivos usados y reconstruidos, la reutilización de dispositivos descartables, la utilización cada vez mayor de dispositivos en los consultorios médicos y en el hogar, el mayor acceso de los pacientes a las informaciones y el conocimiento de los riesgos asociados a los dispositivos médicos. Los principios para el establecimiento de programas reguladores nacionales en materia de dispositivos médicos deben incluir la aplicación de normas internacionales de seguridad y eficacia, la utilización de un enfoque de sistemas de gestión de la calidad para la fabricación de los dispositivos médicos y la adopción de normas y prácticas armonizadas internacionalmente. Este enfoque es el que se utiliza en Cuba por la Subdirección de Equipos Médicos del CECMED, la cual ha establecido el Programa Regulador de Equipos Médicos para contribuir a la protección de pacientes, personal médico y paramédico del SNS, garantizando la efectividad y seguridad de los equipos médicos utilizados en el Sistema (Martínez et al., 2016). 1.1 Panorama internacional Mundialmente, el primer programa regulador de dispositivos médicos fue establecido por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos a través del documento Medical Devices Amendments de Así, las regulaciones para dispositivos médicos tomaron un carácter propio, diferenciado de las regulaciones relativas a los medicamentos. La FDA tiene establecido un control de los dispositivos 7

12 médicos basado en el proceso de Notificación Pre-Comercialización 510k para los productos de bajo y mediano riesgo y un proceso de Aprobación Pre-Mercado PMA para los productos de alto riesgo médico. Estos procesos de evaluación premercado se combinan con la aplicación de las Buenas Prácticas de Fabricación y la Vigilancia Pos-Mercado (Food and Drug Administration, 2009). Canadá, Europa, Japón y Australia establecieron sus programas reguladores a partir de los años 80. En la década de los 90s se fueron fortaleciendo los programas reguladores de los países más desarrollados y ampliándose a una mayor variedad de equipos médicos. También en estos años surgen las tendencias globales de armonización de las regulaciones del sector en varias regiones geográficas. En la Unión Europea (UE), en 1993 fue aprobada la Directiva 93/42/CEE del Consejo relativa a los productos sanitarios, modificada posteriormente por la Directiva 2007/47/CE del Parlamento Europeo y del Consejo. Así, la marca CE es una certificación europea que declara la conformidad con los requisitos de salud y seguridad de acuerdo con las directivas europeas, que son transpuestas (internalizadas) a los estados participantes de la EU conforme la legislación de cada país. La evaluación del cumplimiento de los requisitos esenciales de seguridad y eficacia de los dispositivos médicos, no se realiza de igual forma en todas las regiones y los países, significándose dos tendencias importantes. En Europa, en las Directivas de la UE se establecen las bases normativas para la evaluación premercado, así como la existencia de Organismos Notificados, que de manera descentralizada otorgan la marca CE, siguiendo procedimientos de evaluación determinados en dependencia de la clasificación de riesgo de los productos, la cual se realiza siguiendo las reglas establecidas en las Directivas. La otra tendencia, desarrollada por Estados Unidos y Canadá entre otros países, se basa en la existencia de una agencia que de forma centralizada realiza la evaluación premercado y la vigilancia postmercado de los productos, todo ello en correspondencia también con una clasificación de los productos en cuanto al riesgo, realizada por un panel de expertos. En América Latina y el Caribe, desde 1994 la Organización Panamericana de la salud (OPS) realizó una importante labor en conjunto con el Buró de Equipos y Dispositivos Médicos de Canadá, para establecer y fortalecer la reglamentación del sector en los países de la región (Martínez, et al., 2003). La FDA de los Estados 8

13 Unidos y el Instituto de Investigaciones de Servicios de Emergencia (ECRI), centro colaborador de la OPS/OMS, se unieron a esta actividad. Así, la OPS fomentó la armonización de las exigencias para la reglamentación en varios países (Colombia, Cuba, México y Panamá), donde patrocinó la presentación del modelo canadiense en seminarios nacionales e internacionales. Actualmente, la mayor parte de los países latinoamericanos cuenta con poderosas agencias para el control estatal de los productos para la salud, entre ellos los dispositivos médicos. Entre ellas, pueden citarse ANMAT en Argentina, ANVISA en Brasil, CECMED en Cuba, INVIMA en Colombia, entre otras. Al nivel mundial la Global Harmonization Task Force (GHTF), fundada en 1992 como un consorcio mundial voluntario, consolidó el trabajo de representantes de autoridades reguladoras y de la industria de los Estados Unidos, Canadá, Australia, Japón y Europa y otros países para la armonización de las regulaciones en materia de dispositivos médicos. En la 9na. Conferencia de la GHTF, celebrada en Mayo del 2002 en Singapur, se destacaron los avances logrados en la participación de la Región de América Latina en este cónclave internacional, con la presencia en esa ocasión de siete países del área (Perú, Chile, México, Panamá, Colombia, Brasil y Cuba) atendiendo a decisiones en cuanto a política regulatoria de sus respectivos Ministerios de Salud y siguiendo las estrategias definidas por las recomendaciones de la OPS. Los objetivos de la GHTF fueron: promover un alto nivel de salud pública; fomentar el desarrollo de un ambiente de reglamentación flexible que permita proteger mejor la salud pública y, así, facilitar el acceso a importantes nuevas tecnologías; promover la reducción voluntaria de diferentes reglamentaciones y eliminar los controles duplicados injustificados que no sean necesarios para garantizar la seguridad, eficacia y calidad de los dispositivos médicos, con el consecuente mayor acceso mundial a los nuevos productos; facilitar la creación de un sistema internacional de vigilancia, durante la comercialización, como forma de reducir las probabilidades de recurrencia de efectos adversos, y fomentar la cooperación internacional entre los países que ya tuvieran elaboradas sus reglamentaciones y aquellos que las estuvieran elaborando. La GHTF evolucionó desde una organización para el desarrollo de consenso internacional, hacia una organización orientada a trabajar eficazmente por un cambio significativo en las prácticas internacionales reguladoras 9

14 de equipos médicos. Actualmente, el trabajo de armonización y convergencia regulatoria está siendo realizado por el International Medical Device Regulators Forum (IMDRF), creado en el Sus miembros actuales son: Australia, Brasil, Canadá, China, Estados Unidos, Japón, Rusia, Singapur y la Unión Europea. La Organización Mundial de la Salud (OMS) participa como miembro observador oficial. La OPS se convirtió en Organización Afiliada IMDRF en el La Misión del IMDRF es acelerar, de modo estratégico, la convergencia regulatoria internacional en dispositivos médicos, para promover un modelo regulatorio eficiente y eficaz que pueda responder a los desafíos emergentes del sector, así como proteger y potenciar la salud pública y la seguridad. En el contexto internacional, los países vienen armonizando sus legislaciones sanitarias, utilizando como referencia las recomendaciones de la GHTF, inicialmente, y del IMDRF en la actualidad. Por ejemplo, los países que componen el Mercado Común del Cono Sur MERCOSUR, establecen sus normativas armonizadas desde 1994, sobre la base jurídica del Tratado de Asunción. La legislación del área de equipos médicos en MERCOSUR es tratada en los Grupos Ad-Hoc de Dispositivos médicos y de Productos para Diagnóstico de Uso In-Vitro de la Comisión de Equipos Médicos del Subgrupo de Trabajo - SGT nº 11: Salud. Esta legislación armonizada es sometida al Grupo del Mercado Común GMC como Recomendaciones, que después de ser aprobadas por el GMC pasan a ser Resoluciones que deben ser internalizadas por los Estados Partes. El modelo de evaluación adoptado por el MERCOSUR se basa en una evaluación pre-comercialización del producto, basada en los reglamentos técnicos y las evidencia clínicas, la autorización de la empresa fabricante o importadora a partir del cumplimiento de las BPF, el Registro del Producto y la Vigilancia Poscomercialización (Figura 3). Para la clasificación de los productos según el potencial riesgo a la salud se utilizó como referencia, la prevista en la Directiva 93/42/CEE. Cuanto mayor el potencial riesgo del producto, más estrictos son los requisitos reguladores aplicables. La Resolución GMC No. 72/98 (MERCOSUR, 1998) dispone sobre los Requisitos Esenciales de Seguridad y Eficacia de los Dispositivos médicos y la Resolución GMC No. 40/00 (MERCOSUR, 2000) clasifica estos productos conforme su potencial riesgo a la salud y prevé las informaciones que deben ser 10

15 presentadas a la autoridad sanitaria para que esta pueda evaluar el riesgo de los productos, con vistas al adecuado control sanitario. Figura 3 Modelo de garantía de la calidad de los dispositivos médicos en MERCOSUR 1.2 Programa Regulador de Equipos Médicos en Cuba El CECMED, a través de su Subdirección de Equipos Médicos, es la Autoridad Nacional Reguladora, que garantiza la calidad, seguridad, eficacia y efectividad de los dispositivos médicos utilizados en el Sistema Nacional de Salud. Creada, inicialmente en enero de 1992 como Centro de Control Estatal de Equipos Médicos (CCEEM), se nutrió de la experiencia internacional existente en este campo. Ya desde marzo de 1991 se había establecido el Registro Sanitario de Equipos Médicos y para junio de 1992 se presentó la primera versión del Programa Regulador de Equipos Médicos en Cuba, teniendo como documento base el Reglamento para la Evaluación Estatal y el Registro de Equipos Médicos en su primera edición (CCEEM, 1992). Su actualización, a tono con las experiencias internacionales dio paso al Reglamento para la Evaluación y el Control Estatal de Equipos Médicos (CCEEM, 2009), aprobado por la Res. No.184/08 del Ministerio de Salud Pública (MINSAP), 11

16 vigente en la actualidad. El diseño del Programa se fundamentó en el análisis de las características de los programas existentes y de las particularidades propias del país (Martínez, et al., 2003, 2016). Así, se establecieron los requisitos esenciales y la clasificación por riesgo, sobre la base del modelo europeo y se adoptó la centralización de los procesos de evaluación y registro similar a los modelos de Canadá y Estados Unidos. El desarrollo y perfeccionamiento del Programa Regulador de Equipos Médicos incorpora sistemáticamente las recomendaciones internacionales y regionales de la OPS y está soportado en tres pilares fundamentales (Figura 4): I. Evaluación y aprobación premercado para el Registro. II. Vigilancia postmercado. III. Sistemas de Calidad en la producción y posproducción. Requisitos Essenciales E v a l u a c i ó n E s t a t a l V i g i l a n c i a Auditoría e Inspección del SISTEMA DE CALIDAD EL ESTADO DEL CONOCIMIENTO LAS NORMAS DE SEGURIDAD LAS LEYES Y REGULACIONES Figura 4 Pilares en que se basa el Programa Regulador Cubano Fuente: Martínez, et al., 2003 El registro sanitario de un equipo médico es un requisito imprescindible y obligatorio para su autorización de comercialización y utilización en el Sistema Nacional de Salud. Este proceso se genera a partir de: a) Nuevo tipo de equipo médico. 12

17 b) Extensión del campo de aplicación de un equipo médico ya registrado. c) Nuevo modelo de un equipo médico. d) Modificación significativa de un modelo de equipo médico ya introducido en el Sistema Nacional de Salud. En su concepción actual, la evaluación y el control estatal de los equipos médicos abarcan las actividades siguientes: a) Sistema de gestión de la calidad de los fabricantes. b) Inscripción y reinscripción de los fabricantes, suministradores e importadores. c) Evaluación estatal para el Registro Sanitario. d) Otorgamiento de Registro Sanitario para la autorización de uso de los equipos médicos en el Sistema Nacional de Salud. e) Emisión, a solicitud de los fabricantes nacionales, del Certificado para la Exportación de equipos médicos. f) Vigilancia de los equipos médicos. g) Inspección y auditoría a los equipos médicos. h) Acciones para la elaboración, revisión y puesta en vigor de la documentación reguladora. i) Autorización para el uso de los equipos médicos destinados a propósitos especiales. j) Autorización de las pruebas de puestas en servicio de los equipos médicos radiológicos, que se usarán en Radiodiagnóstico, Medicina Nuclear y Radioterapia. k) Autorización para la importación de los equipos médicos. l) Medidas ante las violaciones del reglamento y la anulación del Registro Sanitario. Las Resoluciones del CECMED recogen los requisitos documentales del proceso de evaluación de la conformidad con los requisitos esenciales para el registro sanitario de los equipos médicos y regulan todo el proceso de evaluación premercado y de los sistemas de calidad, así como, el seguimiento postventa y la vigilancia. En la Tabla 2 se listan los documentos regulatorios fundamentales aplicables al registro sanitario de los dispositivos médicos. En el Anexo 1 se dan los requisitos esenciales de seguridad y eficacia para el registro de los equipos médicos, según se establece en la Resolución No. 18/08 del Buró Regulatorio para la Protección de la Salud Pública (BRPSP, 2008b). 13

18 Tabla 2. Resoluciones emitidas por el CECMED y documentos regulatorios que Resolución aprueban para el registro sanitario de los dispositivos médicos 1 Contenido Fecha de aprobación No. 178 /2016 Lista Regulatoria de Normas del año /12/2016 No. 49/2016 No. 48/2016 No. 162/2015 No. 163/2015 No. 138/2015 No. 131/2015 No. 95/2015 No. 41/2015: No. 46/2014 No. 45/2014 No. 163/2013 No. 162/2013 No. 31/2013 No. 32/2013 No. 211/2012 No. 209/2012 Regulación E 86-16, Evaluación Estatal de Equipos y Dispositivos Médicos Regulación E Requisitos para la Prórroga y la Modificación del Registro Sanitario de Equipos y Dispositivos Médicos. Regulación E Requisitos para la evaluación funcional de muestras de equipos y dispositivos médicos mediante criterios de expertos. Lista de equipos y dispositivos médicos que requieren de evaluación funcional de muestras, en su primera versión del año Regulación E Presentación de evidencias clínicas para el Registro Sanitario de dispositivos médicos. Reglamento para el control sanitario de la importación y exportación de medicamentos, diagnosticadores, equipos, dispositivos médicos y otros productos para la salud humana. Nuevo Formulario de Reportes de Eventos e Incidentes Adversos para Equipos y Dispositivos Médicos (REM), sus instrucciones para el llenado y el nuevo modelo RFAB con sus instrucciones. Implementa el Registro Sanitario: espejuelos de lectura, armaduras de espejuelos, lupas de ayuda óptica y lentes oftálmicos clase de riesgo I y la aplicación de los controles establecidos en la Res. MINSAP 398/2013. La Regulación E Requisitos para el Seguimiento a Equipos Médicos. La Regulación E Requisitos para la esterilización de equipos médicos. Regulación E Dictamen de aceptación de uso clínico de los equipos médicos que emplean radiaciones. Regulación E Requisitos para el registro, la distribución y el seguimiento de materiales destinados a la formación de la imagen radiográfica. Regulación ER-9 Empleo de normas en la evaluación y registro de equipos médicos. Regulación ER-14 Reporte de eventos adversos por el fabricante y suministrador. Regulación ER Autorización de uso a un equipo médico para propósitos especiales. Regulación ER-16 Requisitos para el otorgamiento del permiso de uso excepcional de equipos médicos en seres humanos. 29/04/ /04/ /11/ /11/ /08/ /07/ /07/ /03/ /05/ /05/ /12/ /11/ /02/ /02/ /12/ /12/ Consultado en: 9/junio/

19 El procedimiento de evaluación estatal y los requisitos a cumplir por los equipos y dispositivos médicos durante su uso, se establecen en dependencia de la clasificación de los mismos según la clase de riesgo. En la Tabla 3 se muestran las cuatro categorías de riesgo establecidas en el país para los equipos médicos y algunos ejemplos de dispositivos a los que se aplican las mismas. Tabla 3. Categorías de riesgo de los equipos médicos Categoría Nivel de Riesgo Ejemplos de dispositivos médicos I IIa IIb III Bajo riesgo Riesgo bajomoderado Riesgo moderadoalto Alto riesgo Vendajes sencillos, apósitos de algodón, pañales para incontinencia, materiales de impresión dental, prótesis dentales removibles, vendajes para hemorragias nasales, cuero para aparatos ortopédicos. Vendajes de gasa no impregnadas con medicamentos, aparatos de ortodoncia, prótesis dentales fijas, puentes, coronas, materiales de relleno dental. Apósitos para quemadura severas, apósitos para heridas ulceradas crónicas, lentes de contacto para uso continuo a largo plazo, adhesivos quirúrgicos, implantes maxilofaciales, sustitutos protésicos de articulaciones, cementos óseos (sin medicamentos), suturas internas no absorbibles, desinfectantes destinados a ser usados con equipos médicos, soluciones para lentes de contacto, condones, diafragmas anticonceptivos. Catéteres cardiovasculares, catéteres neurológicos, suturas absorbibles, adhesivos biológicos, prótesis de válvulas cardíacas, endoprótesis vertebrales y vasculares, implantes con revestimientos bioactivos, implantes de mama, cementos óseos con antibióticos, catéteres recubiertos con heparina, apósitos que incorporen agentes antimicrobianos, válvulas cardíacas de origen porcino, suturas preparadas con intestinos de carnero, dispositivos intrauterinos. En la clasificación del equipo médico influyen numerosos factores, como son: la duración del contacto del equipo médico con el organismo humano, el grado de invasividad, si el equipo médico le aporta medicamentos o energía al paciente, si está destinado a tener un efecto biológico en el paciente y los efectos locales frente a los sistémicos (por ejemplo, las suturas convencionales frente a las absorbibles). Cuando se aplica más de una norma de clasificación al equipo médico, se debe asignar la categoría más alta indicada. En el Anexo 2 se recogen la Reglas de Clasificación de los equipos médicos, establecidas por la Resolución No. 17/08 (BRPSP, 2008a). Para dispositivos no 15

20 invasivos se siguen las Reglas de clasificación de la 1 a la 4; para los invasivos se aplican las reglas de la 5 a la 8; las reglas de la 9 a la 12 se aplican a los dispositivos activos; mientras que la reglas de la 13 a la 18 son especiales para tipos de dispositivos específicos. Dispositivo médico invasivo es aquel que penetra total o parcialmente dentro del cuerpo humano, ya sea a través de un orificio corporal o a través de la superficie corporal. Se consideran invasivos quirúrgicamente, aquellos que penetran al interior del cuerpo humano por medio, o en el contexto, de una intervención quirúrgica. Un dispositivo médico implantable es aquel que ha sido diseñado para ser total o parcialmente introducido en el cuerpo humano o para sustituir una superficie epitelial u ocular, por medio de una intervención quirúrgica, y destinado a permanecer por largo plazo en el sitio después de esta intervención. Los dispositivos médicos activos son los que están conectados a una fuente de energía. 16

21 2. Normalización en el campo de los dispositivos médicos Las regulaciones para el registro de los dispositivos médicos exigen a los suministradores la comprobación del cumplimiento de las normas o regulaciones técnicas aplicables al producto. Desde finales de la década de los 1990 las organizaciones internacionales y nacionales de normalización vienen trabajando en Guías para la selección de las normas para la evaluación de la seguridad y eficacia de estos productos, como resultado en el 2006 vio la luz el documento Organización Internacional de Normalización ISO/TR 16142:2006 Medical devices - Guidance on the selection of standards in support of recognized essential principles of safety and performance of medical devices. En este Capítulo se tratan aspectos generales de la normalización en el sector de los dispositivos médicos y las particularidades de esta actividad para los biomateriales. 2.1 La normalización internacional La globalización cada vez mayor de la economía mundial hace necesaria la normalización internacional para la armonización de los requisitos técnicos de los productos con el objetivo de ayudar a romper las barreras técnicas al comercio. Además, la normalización es especialmente importante para los dispositivos médicos, como soporte de los reglamentos técnicos establecidos para garantizar la seguridad y eficacia en su utilización. La normalización es la actividad dirigida a establecer disposiciones sobre problemas reales o potenciales destinadas a un uso común y repetido con vistas a obtener el grado óptimo de orden en un contexto dado. El resultado de esta actividad se plasma en los documentos normativos, establecidos por consenso y aprobados por un organismo reconocido. Las normas son siempre voluntarias, pero pueden ser exigidas, requeridas o prescritas por las regulaciones, convirtiéndolas en este caso en obligatorias. Normas internacionales son aquellas adoptadas por una organización internacional con actividades de normalización, o por una organización internacional de normalización, y puestas a disposición del público. Entre esas organizaciones están la Organización Internacional de Normalización (International Organization for Standardization - ISO), la 17

22 Comisión Eletrotécnica Internacional (International Electrotechnical Commission -IEC) y la Unión Internacional de Telecomunicación (International Telecommunication Union - ITU. La ISO, creada en 1946, establece recomendaciones técnicas, facilita la coordinación internacional y la unificación de las normas industriales con la excepción de los asuntos de la electrotécnica y la transmisión, los que forman parte del alcance de las actividades de la IEC y la ITU, respectivamente. Desarrolla sus actividades de normalización por medio de Comités Técnicos (ISO TC) que se dedican a un sector industrial específico o a aspectos genéricos que abarcan muchos sectores, como son el caso de las normas de sistemas de gestión de la calidad. Además de los organismos internacionales, existen organismos regionales y nacionales de normalización. Las normas regionales son normas establecidas por un limitado grupo de países de un mismo continente, que posibilitan el aumento de la calidad de los bienes y servicios peculiares de la región y facilitan el intercambio comercial. Organizaciones regionales de normalización son, por ejemplo: CEN (Comité Europeo de Normalización); COPANT (Comisión Pan-Americana de Normas Técnicas); AMN (Asociación MERCOSUR de Normalización). Entre las normas nacionales reconocidas internacionalmente en el sector de los biomateriales, y de los materiales en general, están las elaboradas por el American Society for Testing and Materials Committee F-4 (ASTM F-4) de los Estados Unidos, organizado en Por otra parte, la American Dental Association elabora las normas americanas sobre materiales dentales. Los documentos elaborados por estas dos organizaciones son revisados y aceptados por el American National Standards Institute (ANSI). Es importante destacar que las normas técnicas tienen gran impacto en la innovación ya que reducen la incertidumbre, mitigando los riesgos de la inversión en investigación-desarrollo, al brindar parámetros técnicos consolidados, como son métodos de ensayo, de muestreo, requisitos de seguridad, etc. Por otra parte, la elaboración de normas es una forma eficiente de difundir una innovación y una condición esencial para la transferencia de la tecnología. 18

23 2.2 Clasificación de las normas para dispositivos médicos En el campo de la normalización de dispositivos médicos, la ISO ha creado una serie de Comités Técnicos que abarcan los aspectos de la terminología, las especificaciones y métodos de ensayo de los dispositivos médicos, así como de los materiales utilizados en su producción y utilización. En la década de los años 1990, considerando el intenso trabajo de la GHTF, la ISO identificó la necesidad de crear un Comité Técnico para la normalización de los aspectos de calidad, eficacia y seguridad de los equipos médicos. Es así que en 1994 se estableció el ISO /TC 210 Gestión de la calidad y aspectos generales correspondientes para los dispositivos médicos (Quality management and corresponding general aspects for medical devices). Las normas pueden ser clasificadas de diversas maneras. Con respecto al alcance de su utilización, las normas en el sector de los materiales, dispositivos y equipos médicos pueden clasificarse en tres niveles (Braybrook, 1997): Nivel I. Normas generales Nivel Horizontal. Estas normas son aplicables a una gran cantidad de equipos médicos diferentes, y están relacionadas con uno o varios aspectos de la seguridad. Las normas de sistemas de gestión y acreditación de laboratorios también pueden ser consideradas en este nivel. En la Tabla 4 se muestran los estándares del ISO/TC 210, más relacionados con el campo de los biomateriales. Otros Comités que trabajan en normas horizontales son el ISO/TC 194 Evaluación biológica de dispositivos médicos y el ISO/TC 198 Esterilización de dispositivos médicos. Ejemplos de las normas de nivel I son 2 : ISO Aplicación de la gestión de riesgo a los equipos médicos. ISO Investigación clínica de dispositivos médicos para humanos. Buenas prácticas clínicas. ISO Sistemas de gestión de la calidad. Requisitos para fines regulatorios. ISO/IEC Requisitos generales para competencia de los laboratorios de ensayo y calibración. 2 Los lectores deberán consultar las versiones vigentes de las normas de referencia en el momento de su utilización. 19

24 Tabla 4. Ejemplos de documentos normativos elaborados por el ISO/TC 2010 Gestión de la calidad y aspectos generales correspondientes para los dispositivos médicos ( Código ISO/IEC Guide 63:2012 ISO 13485:2016 ISO 14971:2007 ISO :2016 ISO :2010 ISO 15225:2016 ISO :2016 ISO/TS :2011 ISO/TS :2012 Atualización: junio 2017). Título Guide to the development and inclusion of safety aspects in International Standards for medical devices Medical devices -- Quality management systems -- Requirements for regulatory purposes Medical devices -- Application of risk management to medical devices Medical devices -- Symbols to be used with medical device labels, labelling and information to be supplied -- Part 1: General requirements Medical devices -- Symbols to be used with medical device labels, labelling, and information to be supplied -- Part 2: Symbol development, selection and validation Medical devices -- Quality management -- Medical device nomenclature data structure Medical devices -- Recognized essential principles of safety and performance of medical devices -- Part 1: General essential principles and additional specific essential principles for all non-ivd medical devices and guidance on the selection of standards Medical devices -- Hierarchical coding structure for adverse events -- Part 1: Event-type codes (Amd 1:2013) Medical devices -- Hierarchical coding structure for adverse events -- Part 2: Evaluation codes ISO/TR 24971:2013 Medical devices -- Guidance on the application of ISO Gran importancia para el desarrollo y la evaluación biológica de los biomateriales reviste la familia de normas desarrollada por el ISO/TC 194, las cuales se mencionan en la Tabla 5. Otro grupo de normas que son de interés para los materiales implantables son las desarrolladas por el ISO/TC 198 Esterilización de dispositivos médicos (Tabla 6). Nivel II. Normas para grupos de productos Nivel semihorizontal. Las normas en este nivel son aquellas aplicables a un grupo específico de productos y proveen requisitos específicos de seguridad y calidad. Ellas incluyen métodos de ensayo y especificaciones para el diseño, construcción y uso de los dispositivos médicos. En la Tabla 7 se da un listado de los Comités Técnicos de la ISO dedicados a la 20

25 normalización de determinados tipos de dispositivos médicos. Tabla 5. Ejemplos de documentos normativos elaborados por el ISO/TC 194 Evaluación biológica de dispositivos médicos ( Atualización: junio 2017). Código ISO :2009 ISO :2006 ISO :2014 ISO :2017 ISO :2009 ISO :2016 ISO :2008 ISO :2009 ISO :2010 ISO :2006 ISO :2012 ISO :2010 ISO :2001 ISO :2000 ISO :2017 ISO :2002 ISO :2005 Título Biological evaluation of medical devices -- Part 1: Evaluation and testing within a risk management process Biological evaluation of medical devices -- Part 2: Animal welfare requirements Biological evaluation of medical devices -- Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity Biological evaluation of medical devices -- Part 4: Selection of tests for interactions with blood Biological evaluation of medical devices -- Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity Biological evaluation of medical devices -- Part 6: Tests for local effects after implantation Biological evaluation of medical devices -- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals Cor 1:2009 Biological evaluation of medical devices -- Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products Biological evaluation of medical devices -- Part 10: Tests for irritation and skin sensitization Biological evaluation of medical devices -- Part 11: Tests for systemic toxicity Biological evaluation of medical devices -- Part 12: Sample preparation and reference materials Biological evaluation of medical devices -- Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices Biological evaluation of medical devices -- Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics Biological evaluation of medical devices -- Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys Biological evaluation of medical devices -- Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables Biological evaluation of medical devices -- Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances Biological evaluation of medical devices -- Part 18: Chemical characterization of materials 21

26 Código ISO/TS :2006 ISO/TS :2006 ISO/TR :2015 ISO 14155:2011 ISO/TR 15499:2016 ISO/TR 37137:2014 Título Biological evaluation of medical devices -- Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials Biological evaluation of medical devices -- Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices Biological evaluation of medical devices -- Part 33: Guidance on tests to evaluate genotoxicity -- Supplement to ISO Clinical investigation of medical devices for human subjects -- Good clinical practice Cor 1:2011 Biological evaluation of medical devices -- Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process Cardiovascular biological evaluation of medical devices -- Guidance for absorbable implants Tabla 6. Ejemplos de documentos normativos elaborados por el ISO/TC 198 Esterilización de dispositivos médicos ( Actualización: junio 2017). Código ISO 11135:2014 ISO :2006 ISO :2013 ISO :2006 ISO :2017 ISO/TS 11139:2006 ISO :2014 ISO :2006 ISO :2006 ISO :2006 Título Sterilization of health-care products -- Ethylene oxide -- Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices Sterilization of health care products -- Radiation -- Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Amd 1:2013) Sterilization of health care products -- Radiation -- Part 2: Establishing the sterilization dose Sterilization of health care products -- Radiation -- Part 3: Guidance on dosimetric aspects Sterilization of health care products -- Biological indicators -- Part 1: General requirements Sterilization of health care products -- Vocabulary Sterilization of health care products -- Chemical indicators -- Part 1: General requirements Packaging for terminally sterilized medical devices -- Part 1: Requirements for materials, sterile barrier systems and packaging systems (Amd 1:2014). Packaging for terminally sterilized medical devices -- Part 2: Validation requirements for forming, sealing and assembly processes (Amd 1:2014). Sterilization of medical devices -- Microbiological methods -- Part 1: Determination of a population of microorganisms on products (Cor 22

27 Código ISO/TS 13004:2013 ISO :2008 1:2007) Título Sterilization of health care products -- Radiation -- Substantiation of selected sterilization dose: Method VDmaxSD Aseptic processing of health care products -- Part 1: General requirements Tabla 7 Comités Técnicos de la ISO para la normalización de dispositivos médicos. Código ISO/TC 76 ISO/TC 84 ISO/TC 106 ISO/TC 121 ISO/TC 150 ISO/TC 157 ISO/TC 168 ISO/TC 170 ISO/TC 173 Título Aparatos de transfusión, perfusión y de inyección de uso médico Dispositivos médicos para inyecciones Productos y equipos para odontología Equipos de anestesia y reanimación respiratoria Implantes quirúrgicos Contraceptivos mecánicos Prótesis y órtesis Instrumentos quirúrgicos Sistemas y ayudas técnicas para discapacitados Algunos ejemplos de las normas del nivel II son: ISO Implantes quirúrgicos no activos Requisitos generales. ISO/TR Implantes para cirugía - Principios fundamentales. ISO 7405 Odontología. Evaluación preclínica de la biocompatibilidad de los dispositivos médicos usados en odontología. Métodos de ensayo para materiales dentales. ISO 6018 Implantes ortopédicos: Requisitos generales para la marcación, embalaje y etiquetado. Nivel III. Normas de productos (tipos) Nivel vertical. Son aplicables a uno o pocos productos y recogen todos los aspectos de seguridad. Están regidas por las normas de los niveles I y II y dan requisitos adicionales específicos e indicaciones para los ensayos. Ejemplos de estas normas son las producidas por el ISO/TC 150 Implantes quirúrgicos, el cual ha desarrollado un conjunto de normas en los Subcomités reflejados en la Tabla 8. 23

28 Tabla 8 Subcomités de normalización pertenecientes al ISO/TC 150 Implantes quirúrgicos Código TC 150/SC 1 TC 150/SC 2 TC 150/SC 3 TC 150/SC 4 TC 150/SC 5 TC 150/SC 6 TC 150/SC 7 Título Materiales Implantes cardiovasculares y sistemas extracorpóreos Implantes para neurocirugía Dispositivos de reemplazo óseo y articular Dispositivos para osteosíntesis y de la columna vertebral Implantes activos Dispositivos médicos para ingeniería de tejidos Entre las normas desarrolladas por el ISO/TC 150 están, por citar algunos ejemplos, las siguientes: ISO 5833 Implantes Ortopédicos. Cemento óseo acrílico. ISO Implantes quirúrgicos Hidroxiapatita - Parte 1: Hidroxiapatita cerámica. ISO Implantes quirúrgicos Hidroxiapatita - Parte 2: Recubrimientos a base de hidroxiapatita. ISO 6474 Implantes quirúrgicos - Materiales cerámicos a base de alúmina de alta pureza. ISO Implantes quirúrgicos: Materiales metálicos - Tantalio puro para aplicaciones e implantes quirúrgicos ISO Implantes quirúrgicos no activos - Implantes para osteosíntesis - Requisitos específicos. ISO Implantes quirúrgicos - Sistemas de clavos intramedular metálicos Otros ejemplos de normas verticales, elaboradas en este caso por el ISO/TC 106/SC 1, son las siguientes: ISO 4049:2009 Dentistry -- Polymer-based restorative materials. ISO 6874:2015 Dentistry -- Polymer-based pit and fissure sealants. 2.3 Normalización de dispositivos médicos en Cuba En abril de 1997 se creó el Comité Técnico de Normalización de Equipos Médicos de Cuba (NC CTN 11), con la participación del CCEEM, la Oficina Nacional de Normalización (ONN) y otras entidades en representación de los usuarios (MINSAP) y 24

29 fabricantes de estos productos. Las actividades que desarrolla el NC CTN 11 están encaminadas, fundamentalmente, a la adopción de las normas internacionales, lo que favorece la armonización con las tendencias internacionales y el perfeccionamiento del Programa de Evaluación Estatal y el Registro de Equipos Médicos en Cuba. Las principales normas adoptadas mediante el trabajo de este Comité son las relacionadas con los aspectos de calidad, los requisitos generales, la terminología, simbología y nomenclatura, así como la evaluación de los equipos médicos, la gestión del riesgo y la esterilización de los productos médicos. Es de destacar que Cuba es miembro permanente de ISO TC 210 y del ISO TC 194, por lo que el NC CTN 11 funciona como contrapartida de estos comités internacionales. La necesidad de desarrollar metodologías para la evaluación de la seguridad biológica y de la biocompatibilidad de materiales y dispositivos, documentadas en normas y guías, determinó que en septiembre del propio año 1997 se creara un Subcomité del NC CTN 11, constituido por expertos en este campo (Ríos, et al., 2006). Estos especialistas forman parte, a su vez, de la Red Funcional de Implantología, creada por el MINSAP a propuesta del CCEEM en 1996, para la realización de evaluación biológica de dispositivos médicos implantables. En colaboración con otros CTN cubanos, el NC CTN 11 también trabaja en aspectos de la normalización abordados por TC 62 de la Organización Electrotécnica Internacional (IEC) y el TC 18 de la Organización Internacional de Metrología Legal (OIML). El NC CTN 11 también desarrolla normas cubanas de productos, especificaciones y métodos de ensayo en el campo de los materiales, dispositivos y equipos médicos, con lo que se enriquece la base normalizativa para la evaluación de la conformidad de estos productos. Ejemplos de estas normas son: NC-305:2005 Biomateriales- Hidroxiapatita. Especificaciones y métodos de ensayo. NC-306:2005 Biomateriales- Adhesivo tisular de 2-cianoacrilato de n-butilo. Especificaciones y métodos de ensayo. Estos dos normas fueron elaboradas por los investigadores del Centro de Biomateriales de la Universidad de La Habana, para la evaluación de la conformidad de dos de los productos que este Centro ha desarrollado y produce, ellos son el adhesivo tisular Tisuacryl y el granulado de hidroxiapatita para el relleno de defectos óseos Apafill-G. 25

30 3. Gestión de la Calidad en la industria de los dispositivos médicos Actualmente, en los sistemas reguladores de dispositivos médicos del mundo coexisten dos enfoques para garantizar la calidad, ellos son: los Sistemas de Gestión de la Calidad (SGC) basados en la norma internacional ISO y las normativas de Buenas Prácticas de Fabricación. La ISO ha sido adoptada por las agencias reguladoras de Europa, Canadá, Australia y Japón, entre otros países. En los EEUU y en MERCOSUR prevalece el enfoque de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF). En este Capítulo se tratan los aspectos esenciales de los SGC para los fabricantes de dispositivos médicos y los requisitos regulatorios de las BPF, así como la relación entre ambas normativas. 3.1 Sistemas de gestión de la calidad ISO Las normas de la serie ISO 9000, referentes a los Sistemas de Gestión de la Calidad, son normas genéricas - aplicables a cualquier sector de la economía y cualquiera sea el tamaño de las organizaciones-. Sin embrago, en el sector de los dispositivos médicos se requiere una normativa particular para garantizar el cumplimento de los requisitos regulatorios. Es por eso que, la Organización Internacional de Normalización, a través de su Comité Técnico 210, ha elaborado la norma ISO 13485, la cual posibilita a las organizaciones la implantación de Sistemas de Gestión de la Calidad con propósitos regulatorios específicos para la industria de los equipos médicos. La primera edición de la norma ISO salió a la luz en al año 1996, fue revisada en el 2003 y un año después la ISO también publicó el reporte técnico ISO/TR 14969:2004 Quality management systems. Guidance on the application of ISO 13485:2003, destinado a brindar orientaciones para la aplicación de la ISO 13485:2003. La tercera edición, actualmente vigente fue publicada en el La norma ISO establece requisitos para un sistema de gestión de la calidad que puede ser implementado por una organización para el diseño/desarrollo, la producción y la comercialización de dispositivos médicos y servicios relacionados. La norma puede ser utilizada también para evaluar las habilidades de una organización 26

31 para cumplir los requisitos regulatorios y las necesidades de los clientes, tanto por parte internas, como por segundas y terceras partes. La conformidad con la ISO se considera en muchos países el primer paso en el cumplimiento de los requisitos establecidos por la legislación para permitir la venta de dispositivos médicos. Es aplicable a fabricantes, representantes autorizados, importadores y distribuidores. Aunque la ISO 13485:2016 es una norma independiente, ella está basada en la estructura de la ISO 9001:2008 y comparte muchos de sus requisitos. Las diferencias entre ambas están vinculadas con el cumplimiento de los requisitos regulatorios para los dispositivos médicos armonizados internacionalmente. Como resultado, la norma incluye algunos requisitos específicos para los dispositivos médicos y excluye algunos de los requisitos de la ISO 9001:2008, que no han sido considerados apropiados como requisitos regulatorios. Los cambios realizados en la actual norma ISO 9001:2015, con su enfoque estratégico, no han sido incorporados en la ISO 13485:2016, enfocada al cumplimiento regulatorio no al éxito de las organizaciones. Mientras que la norma ISO 9001 promueve la adopción de un enfoque de mejora continua del SGC para aumentar la satisfacción del cliente, la ISO está orientada a mantener la eficacia del SGC para producir de forma consistente dispositivos médicos seguros y eficaces. La satisfacción del cliente y la mejora continua no son objetivos regulatorios apropiados para dispositivos médicos. Además, la ISO permite exclusiones de los controles de diseño y desarrollo cuando estas sean permitidas por las regulaciones nacionales vigentes para los dispositivos médicos, lo que generalmente ocurre para los productos de bajo riesgo, como son los materiales para impresión dental, algodón y gasa no estériles y otros. La ISO requiere mayor cantidad de requisitos de documentación especiales en correspondencia con los requisitos regulatorios armonizados Los requisitos de la norma para el sistema de gestión de la calidad son complementarios a los requisitos técnicos de los dispositivos médicos. La norma no incluye requisitos específicos de otros sistemas de gestión, pero posibilita el alineamiento o la integración con otros sistemas de gestión relacionados. Los cambios en la versión del 2016 de la norma ISO incluyen la ampliación de 27

32 su aplicabilidad para incluir a todas las organizaciones que participan en el ciclo de vida del producto, desde su concepto hasta el final de la vida útil, una mayor alineación con los requisitos reglamentarios y un mayor énfasis en el seguimiento post-venta, incluyendo la gestión de quejas. También hay una mayor exigencia en tener la infraestructura adecuada, en particular para la producción de dispositivos médicos estériles, y un mayor enfoque en la gestión de los riesgos de los dispositivos médicos. Los requisitos del sistema de gestión de la calidad están agrupados en cinco capítulos de la norma ISO 13485:2016, ellos son: 4. Sistema de gestión de la calidad. 4.1 Requisitos generales 4.2 Requisitos de documentación Generalidades Manual de calidad Control de documentos Control de los registros 5. Responsabilidad de la dirección. 5.1 Compromiso de la dirección 5.2 Enfoque al cliente 5.3 Política de la calidad 5.4 Planificación Objetivos de la calidad Planificación del sistema de gestión de la calidad 5.5 Responsabilidad, autoridad y comunicación Responsabilidad y autoridad Representante de la dirección Comunicación interna 5.6 Revisión por la dirección Generalidades Entradas para la revisión por la dirección Salidas de la revisión por la dirección 6. Gestión de recursos. 6.1 Provisión de los recursos 28

33 6.2 Recursos humanos Generalidades Competencia, toma de conciencia y formación 6.3 Infraestructura 6.4 Ambiente de trabajo 7 Realización del producto 7.1 Planificación de la realización del producto 7.2 Procesos relacionados con los clientes Determinación de los requisitos relacionados con el producto Revisión de los requisitos relacionados con el producto Comunicación con el cliente 7.3 Diseño y desarrollo Planificación del diseño y desarrollo Entradas del diseño y desarrollo Resultados del diseño y desarrollo Revisión del diseño y desarrollo Verificación del diseño y desarrollo Validación del diseño y desarrollo Control de los cambios del diseño y desarrollo 7.4 Compras Procesos de compras Información de las compras Verificación del producto comprado 7.5 Producción y prestación del servicio Control de la producción y de la prestación del servicio Validación de los procesos de producción y de la prestación del servicio Identificación y trazabilidad Propiedad del cliente Preservación del producto 7.6 Control de los dispositivos de seguimiento y medición 8. Medición, análisis y mejora 8.1 Generalidades 8.2 Seguimiento y medición 29

34 8.2.1 Realimentación del cliente Auditoría interna Seguimiento y medición de los procesos Seguimiento y medición del producto 8.3 Control del producto no-conforme 8.4 Análisis de datos 8.5 Mejora Generalidades Acción correctiva Acción preventiva Los procesos del sistema de gestión de la calidad requeridos por la norma y los requisitos regulatorios, que no sean realizados por la organización (procesos y servicios subcontratados), son responsabilidad de la misma y deben ser considerados en su sistema de gestión de la calidad. Siempre que los requisitos de la norma sean especificados como aplicables para los dispositivos médicos suministrados por la organización, estos requisitos se aplican también a los servicios relacionados. En la nueva norma ISO 13485:2016 el enfoque basado en el riesgo y su gestión están incorporados en el propio SGC y está presente a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, incluyendo los procesos externalizados. Se plantea la necesidad de implementar el enfoque basado en riesgos cuando se determinan los procesos necesarios para el sistema de gestión de la calidad. Además, se requiere que la organización implemente un proceso de gestión de los riesgos en la realización del producto y, aunque no es obligatorio, la norma ISO 13485:2016 hace la referencia a la norma ISO para la gestión de los riesgos de los dispositivos médicos y plantea la necesidad de mantener un archivo de gestión de riesgos para cada dispositivo médico. Como resultados del diseño-desarrollo de un nuevo dispositivo médico, se debe contar con el registro histórico del diseño y el registro maestro del producto (Figura 5). Además, para cada lote se contará con su registro de producción correspondiente. 30

35 Figura 5 Proceso de diseño-desarrollo 3.2 Buenas Prácticas de Fabricación En los países de MERCOSUR, Estados Unidos y otras regiones, la evaluación premercado de los productos médico incluye requisitos de Sistemas de Gestión de la Calidad, basados en el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (MERCOSUR, 2011) por parte de las empresas suministradoras, como forma de garantizar la calidad del proceso y el control de los factores de riesgo a la salud del consumidor. Los requisitos de esta normativa también son utilizados por los inspectores de vigilancia sanitaria de los diferentes países para la auditoría e inspección de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) de dispositivos médicos en los establecimientos que fabriquen, almacenen, distribuyan o comercialicen dispositivos médicos. En las BPF la calidad se define como la totalidad de aspectos y características que posibilitan que un dispositivo médico cumpla las exigencias de adecuación al uso, incluyendo su seguridad y eficacia. Las regulaciones de BPF establecen los requisitos para los métodos y controles empleados en el diseño, las compras, la fabricación, el 31

36 embalaje, el etiquetado, el almacenamiento, la instalación y la asistencia técnica de todos los productos médicos, destinados a asegurar que los dispositivos médicos sean seguros y eficaces. Los acápites de esta normativa son: Capítulo 1. Disposiciones generales: Alcance, Definiciones, Sistema de calidad. Capítulo 2. Requisitos generales del sistema de calidad: Responsabilidad gerencial, Manual de Calidad, Personal, Gestión de riesgos y Control de compras. Capítulo 3. Documentos y registros de la calidad: Procedimientos relacionados con control de documentos y registros. Capítulo 4. Control del diseño y registro maestro de producto: Requisitos de control de diseño, registro histórico de diseño y registro maestro de producto. Capítulo 5. Controles de proceso y producción: Aspectos relacionados con las instalaciones de la empresa, controles ambientales, de salud ocupacional, procedimientos y evidencias relacionadas con los controles de las diferentes etapas de la producción, envasado y etiquetado de los productos, liberación de los productos, programas de mantenimiento, inspección y ensayos, calibración, validación y control de cambios. Capítulo 6. Manipulación, almacenamiento, distribución y trazabilidad: Procedimientos, registros y evidencias que se relacionen con los requisitos de manipulación, almacenamiento, identificación, trazabilidad de los componentes y productos terminados, la distribución de los productos terminados, y los procedimientos para los componentes y productos no conformes. Capítulo 7. Acciones correctivas y preventivas: Procedimientos y registros de acciones correctivas y preventivas, acciones de campo y retiro de productos, gestión de reclamos y auditorías de calidad. Capítulo 8. Instalación y asistencia técnica: Procedimientos y registros relacionados a la instalación y la asistencia técnica. Capítulo 9. Técnicas estadísticas: Procedimientos relacionados con las técnicas estadísticas adoptadas para la evaluación del desempeño del sistema de calidad y capacidad del proceso para atender las especificaciones establecidas, así como para definir los planes de muestreo. Conforme a la normativa de Buenas Prácticas de Fabricación, la documentación básica para la producción y el control de la calidad de un producto médico es el Registro Maestro del Producto (RMP). Este registro debe incluir o hacer referencia a 32

37 la información siguiente: a) Especificaciones del producto, incluyendo los respectivos diseños, composición, formulación, especificaciones de los componentes, especificaciones del diseño del software y sus códigos de fuente; b) Especificaciones del proceso de producción, métodos de producción, procedimientos de producción y especificaciones ambientales de producción; c) Documentos del sistema de calidad, incluyendo comparaciones usadas y resultados de los protocolos de validación; d) Especificaciones de embalaje y etiquetado, incluyendo métodos y procesos utilizados; e) Métodos y procedimientos de instalación, manutención y asistencia técnica. 3.3 Relación entre las dos normativas La normativa de Buenas Prácticas de Fabricación está más enfocada a la calidad del producto que a la gestión de la calidad a diferencia de la ISO No obstante, las BPF contienen muchos de los requisitos de gestión de la ISO En la Figura 6 se muestra una comparación entre los requisitos de las dos normativas. Figura 6 Comparación entre los capítulos de la norma NC-ISO y de la normativa de Buenas Prácticas de Fabricación de productos médicos. 33

38 Las BPF no incluyen requisitos relacionados con el cliente (Enfoque al cliente; Procesos relacionados con los clientes). El documento base en los SGC es el Manual de la Calidad, aun cuando en los requisitos de la ISO se incluya el mantenimiento de un archivo para cada tipo o modelo de equipo médico, que se corresponde con el Registro Maestro del Producto de la Regulación de BPF. No existen contradicciones conceptuales entre las dos normativas, por lo que ellas pueden ser integradas en un único Sistema de Gestión de la Calidad que satisfaga los requisitos regulatorios armonizados. Además, la incorporación al SGC del fabricante de materiales/dispositivos médicos de los requisitos de la ISO 9001, no considerados apropiados como requisitos regulatorios para los equipos médicos (por ejemplo, la mejora continua), aumenta las posibilidades para la comercialización de los productos, por ser estas normas ampliamente reconocidas en el mercado mundial. 34

39 4. Gestión del riesgo de los dispositivos médicos Las nuevas tecnologías médicas están acompañadas por un aumento significativo de los riesgos potenciales a que están expuestos los pacientes y usuarios (médicos, personal de enfermería, técnicos y otros profesionales de la salud). Es por ello que, la decisión de adoptar una nueva tecnología médica requiere de un análisis exhaustivo de la relación existente entre los riesgos y los beneficios asociados al proceder clínico y a las circunstancias de uso del producto. En este contexto, la gestión del riesgo representa un enfoque integral para el control de los riesgos relacionados al uso de los productos médicos, actuando sobre todos los factores que influyen en la seguridad. En este Capítulo se esclarecen los principios generales, métodos y actividades de gestión de riesgo, establecidos en la norma internacional ISO 14971:2007, adoptada como norma cubana NC-ISO 14971: Introducción a la gestión del riesgo de los dispositivos médicos Son muy diversos los actores sociales interesados en la gestión del riesgo de los dispositivos médicos, incluyendo a los profesionales de la salud, las organizaciones que prestan servicios de salud, los pacientes, las industrias, los gobiernos y el público en general. Cada una de estas partes interesadas puede tener una percepción diferente sobre la gravedad de determinado riesgo. En este contexto, el fabricante debe realizar juicios certeros respecto a la seguridad de un dispositivo médico y realizar el control de los riesgos, como parte de su Sistema de Gestión de la Calidad, considerando los intereses de todas las partes interesadas. Ese control tiene como objetivo eliminar o reducir a niveles aceptables los eventos adversos previsibles ocasionados por el uso de una determinada tecnología, que puedan generar daños a la salud, según se representa en la Figura 7. La gestión del riesgo contribuye a perfeccionar el proceso de investigación-desarrolloinnovación de los dispositivos médicos, identificando los efectos adversos previsibles y minimizándolos en todas las fases del ciclo de vida del dispositivo médico, desde su concepción hasta su descarte, como se representa en la Figura 8. 35

40 Figura 7 Fuentes de daño a la salud Figura 8. Aplicación de la gestión del riesgo en el ciclo de vida del dispositivo médico 36

41 La norma ISO no plantea la necesidad de que el fabricante tenga implementado un sistema de gestión de la calidad formal. Sin embargo, si tal sistema está implementado, se facilita la gestión de los riesgos utilizando los elementos comunes e incorporando los requisitos de gestión del riesgo en los procesos establecidos por el sistema de gestión de la calidad. Al respecto, el Grupo de Estudios 3 de la GHTF elaboró un documento que orienta a los fabricantes en la implementación de los requisitos de gestión del riesgo como parte del sistema de gestión de la calidad, según la ISO En el año 2013 la ISO publicó el Reporte Técnico ISO/TR 24971:2013 que guía a los fabricantes en la aplicación de la norma ISO El documento fue elaborado de forma conjunta por el ISO/TC 210 Quality management and corresponding general aspects for medical devices y el IEC/SC62A Common aspects of electrical equipment used in medical practice. Este documento da una guía a los fabricantes en los aspectos siguientes: Orientación sobre el papel de las normas internacionales de seguridad de producto y de proceso en la gestión de riesgos. Orientación sobre el desarrollo de la política para determinar los criterios de aceptabilidad del riesgo. Orientación sobre cómo puede funcionar el circuito de retroalimentación de producción y post-producción. Orientación sobre la diferenciación de la información para la seguridad como medida de control de riesgos y la divulgación de riesgo residual. A partir de los documentos y normativas relacionados con la gestión de la calidad y la gestión del riesgo de los dispositivos médicos, y para dar cumplimiento a los principios esenciales de seguridad y eficacia, se plantea un sistema de gestión que integra todos los requisitos pertinentes para minimizar los riesgos relacionados con los dispositivos médicos, comenzando por la identificación de las percepciones del riesgo de todas las partes interesadas (Figura 9). 37

42 Figura 9. Proceso de gestión del riesgo como parte del sistema de gestión de la calidad del fabricante de dispositivos médicos 4.2 El proceso de gestión del riesgo de los dispositivos médicos La norma NC-ISO14971:2012 especifica un proceso para que un fabricante identifique los peligros asociados con los equipos médicos, incluidos los equipos médicos para diagnóstico in vitro, para estimar y evaluar los riesgos asociados, para controlar estos riesgos, y para realizar el seguimiento de la eficacia de los controles (ONN, 2012, p. 11). Los requisitos contenidos en esta norma proporcionan a los fabricantes un marco de referencia en el que la experiencia, la intuición y la opinión se aplican de forma sistemática para gestionar los riesgos asociados con la utilización de los equipos médicos (ídem, p. 9). En el campo de los dispositivos médicos se entiende por riesgo la combinación de la probabilidad de ocurrencia de un daño y la severidad de tal daño, o sea la gravedad de sus consecuencias. Un daño es una lesión o daño físico a la salud de las personas, o 38

43 daños a la propiedad o al ambiente, mientras que un peligro es la fuente potencial de daño y la severidad se entiende como la medida de las posibles consecuencias de un peligro. Una situación peligrosa es aquella circunstancia en la que las personas, la propiedad, o el ambiente están expuestos a uno o más peligros, ya que se considera que un peligro no puede dar lugar a un daño hasta que una secuencia de sucesos u otras circunstancias (incluyendo la utilización normal) conduzca a una situación peligrosa. Se define la seguridad como la ausencia de riesgos inaceptable. Para los efectos de la Norma NC-ISO 14971:2012, se aplican además los siguientes términos y definiciones: Análisis del riesgo: Utilización sistemática de la información disponible para identificar los peligros y estimar el riesgo. Incluye el análisis de las secuencias diferentes de sucesos que pueden producir situaciones peligrosas y daño. Estimación del riesgo: Proceso utilizado para asignar valores a la probabilidad de ocurrencia de un daño y a la severidad de tal daño. Apreciación del riesgo: Proceso global que comprende un análisis del riesgo y una evaluación del riesgo. Evaluación del riesgo: Proceso de comparación del riesgo estimado frente a criterios de riesgo para determinar la aceptabilidad del mismo. Control del riesgo: Proceso en el que se toman las decisiones y se implementan las medidas por las que se reducen los riesgos, o se mantienen dentro de unos niveles especificados. Gestión de los riesgos: Aplicación sistemática de las políticas, los procedimientos y las prácticas de gestión a las tareas de análisis, evaluación, control y seguimiento del riesgo. El proceso de gestión del riesgo deberá ser planificado y documentado por el fabricante, debiendo incluir las etapas siguientes: análisis del riesgo, evaluación del riesgo, control del riesgo, la información de producción y posproducción (Figura 10). La documentación de cada una de estas etapas genera el expediente de gestión del riesgo. La norma NC-ISO14971:2012 establece las responsabilidades de la dirección en el proceso de gestión del riesgo y las competencias profesionales de las personas que deben abordar las tareas de gestión del riesgo. 39

44 Figura 10 Representación esquemática del proceso de gestión del riesgo Entre las responsabilidades de la dirección están: Asegurar la provisión de recursos adecuados para la gestión del riesgo. Asegurar la asignación de personal calificado para la gestión del riesgo. Definir y documentar la política para determinar los criterios para la aceptabilidad del riesgo. Revisar la idoneidad del proceso de gestión del riesgo a intervalos planificados, para asegurar la eficacia continuada del proceso de gestión del riesgo y para documentar cualquier decisión y acción tomadas. El proceso de gestión de los riesgos deberá ser adecuadamente planificado, si bien no se necesita elaborar todas las partes del plan al mismo tiempo sino que se pueden desarrollar paulatinamente. El plan de gestión de los riesgos incluirá al menos lo siguiente: a) el campo de aplicación de las actividades de gestión de los riesgos planificadas, identificando y describiendo el dispositivo médico y las fases del ciclo de vida para las que se aplica cada elemento del plan; b) la asignación de las responsabilidades y autoridades; c) los requisitos para la revisión de las actividades de gestión de los riesgos; 40

45 d) los criterios para la aceptabilidad del riesgo, basados en la política del fabricante para determinar el riesgo aceptable, incluyendo los criterios para la aceptación de los riesgos cuando la probabilidad de ocurrencia del peligro no se puede estimar; e) las actividades de verificación; e) las actividades relacionadas con la recogida y revisión de la información de producción y posproducción pertinente. Los criterios para la aceptabilidad del riesgo son esenciales para la eficacia ulterior del proceso de gestión de los riesgos. Para cada plan de gestión de los riesgos el fabricante debería escoger los criterios apropiados para la aceptabilidad del riesgo, basados en la reglamentación nacional o regional aplicable y las normas internacionales pertinentes y tomando en consideración la información disponible, tal como el estado del arte aceptado generalmente y las preocupaciones de los implicados conocidas. Los fabricantes mantendrán un archivo de gestión de riesgos para cada dispositivo médico en particular, el cual incluya (o haga referencia a) las informaciones siguientes: Plan de gestión del riesgo y sus modificaciones. Trazabilidad para cada peligro identificado respecto a: - el análisis del riesgo; - la evaluación del riesgo; - la implementación y verificación de las medidas de control del riesgo; - la apreciación de la aceptabilidad de cualquier riesgo residual. A continuación se da un resumen de las actividades principales a realizar en cada etapa del proceso de gestión del riesgo Análisis del riesgo El expediente de la realización del análisis del riesgo incluirá las informaciones siguientes: Descripción e identificación del dispositivo médico analizado; Identificación de las personas y de la organización que realizaron el análisis; Datos del análisis; Uso/finalidad destinados para el producto y cualquier uso incorrecto razonablemente previsible. Lista de todas las características cualitativas y cuantitativas que puedan afectar la 41

46 seguridad del producto; Lista de los peligros conocidos o previsibles asociados al producto, tanto en condiciones normales como en en condiciones de fallo. Estimación de los riesgos para cada peligro identificado; Sistema utilizado para la categorización cuantitativa o cualitativa de la estimación de la probabilidad o niveles de gravedad. Los posibles peligros asociados a los dispositivos médicos incluyen los biológicos, químicos, ambientales, pudiendo estar relacionados con los situaciones conocidas o previsibles. Las situaciones peligrosas pueden ser identificadas en el uso correcto o incorrecto de los productos, en los posibles errores de utilización, en las informaciones de seguridad para la utilización, etcétera. En anexos informativos, la norma NC-ISO 14971:2012 proporciona orientaciones útiles para el análisis del riesgo. Entre los peligros biológicos y químicos están: la biocontaminación, la incompatibilidad biológica, la composición química inadecuada, toxicidad, infección, degradación, etc. Las normas de la serie ISO Evaluación biológica de los dispositivos médicos ofrecen orientaciones sobre los ensayos aplicables para el análisis del riesgo atendiendo a la composición química del material y al uso/finalidad destinado del dispositivo médico (ver 6.1). Como peligros ambientales pueden considerarse: el almacenamiento o el manejo de los productos en condiciones ambientales diferentes de las establecidas por el fabricante, daño mecánico accidental, contaminación ambiental en el descarte de los productos, entre otros. Ejemplos de peligros relacionados con la documentación y el uso de los productos son las etiquetas y las instrucciones de uso inadecuados o con información insuficiente, falta de experiencia, imprudencia y negligencia en la utilización del producto, incompatibilidad con otros productos empleados de forma simultánea, etcétera. También pueden identificarse peligros provenientes de defectos en el funcionamiento o por el envejecimiento de los productos, tales como: la determinación errónea de la vida útil del producto, embalaje inadecuado, reutilización no prevista por el fabricante o deterioro por el uso continuado del producto. Para la identificación de las características de un dispositivo médico que podrían afectar a la seguridad, el fabricante puede hacerse las preguntas, mencionadas en el Anexo C de la norma, relacionadas con los aspectos siguientes: 42

47 Utilización prevista del dispositivo médico. Los materiales o componentes que se utilizan en el dispositivo médico, con él o están en contacto con el mismo. Esterilización y controles microbiológicos aplicables. Estabilidad/Caducidad del producto. Aspectos ambientales que afectan la vida útil del producto. Si el dispositivo médico está previsto para un solo uso. Información para la utilización segura. Uso incorrecto del dispositivo médico. Una vez identificados los peligros, hace una estimación de los riesgos para cada situación peligrosa, considerando las secuencias razonablemente previsibles o las combinaciones de sucesos que pueden resultar en una situación peligrosa. La norma NC-ISO 14971:2012 brinda una amplia información para el análisis de los riesgos en varios anexos. Por ejemplo, en su Anexo G se mencionan algunas técnicas de análisis de los riesgos, que ayudan en la identificación de situaciones peligrosas, en diferentes etapas del diseño-desarrollo del dispositivo médico (Figura 11). Figura 11 Empleo de las técnicas de análisis del riesgo en el proceso de diseñodesarrollo de los dispositivos médicos. Entre las técnicas de análisis de riesgos están: El análisis preliminar de peligros (Preliminary hazard analysis PHA) es una técnica que se puede utilizar en la etapa inicial de diseño-desarrollo del dispositivo médico para identificar los peligros, las situaciones peligrosas y los episodios que 43

48 pueden causar daño cuando se conocen pocos detalles del equipo médico. El análisis de árbol de fallos (Fault tree analysis FTA) es especialmente útil en la ingeniería de seguridad, en las etapas iniciales de diseño-desarrollo, para la identificación y la priorización de los peligros y situaciones peligrosas, así como para el análisis de los eventos adversos. El análisis modal de fallos y efectos (Failure Mode and Effects Analysis FMEA) y el análisis modal de fallos, efectos y su análisis crítico (FMECA) son técnicas por las que un efecto o las consecuencias de los componentes individuales se identifican sistemáticamente y es más apropiado en una etapa avanzada del diseño-desarrollo del producto. Los estudios de peligros y de operabilidad (Hazard and Operability Study HAZOP) y el análisis de peligros y puntos de control críticos (Hazard Analysis and Critical Control Point HACCP) se utilizan típicamente en las etapas tardías de la fase de desarrollo para verificar y luego optimizar los conceptos o cambios del diseño. Para cada situación peligrosa identificada, los riesgos asociados se estiman utilizando la información o los datos disponibles y algún sistema para la categorización cualitativa o cuantitativa de la probabilidad de ocurrencia de un daño o de la severidad del mismo. La información o los datos para estimar los riesgos se pueden obtener, por ejemplo, a partir de: a) las normas publicadas; b) los datos científico-técnicos; c) los datos de campo de equipos médicos similares ya en uso, incluyendo incidentes notificados publicados; d) los ensayos de facilidad del uso utilizando usuarios típicos; e) la evidencia clínica; f) los resultados de investigaciones apropiadas; g) la opinión de expertos; h) las instituciones de evaluación de la calidad externas. El análisis de los riesgos de los materiales de uso médico se realiza tomando en consideración su naturaleza química y los resultados de los ensayos de seguridad biológica. Los métodos para la evaluación preclínica biológica y química se establecen 44

49 en la serie de normas ISO y dependen del uso/finalidad destinado del dispositivo médico y de la naturaleza y duración del contacto con el paciente. Esta serie de normas es aplicable cuando los materiales o dispositivos entran en contacto con el cuerpo humanos, directamente o no. La norma ISO (ISO, 2009) y el reporte técnico ISO/TR (ISO, 2016b) establecen los principios fundamentales de la evaluación biológica de los dispositivos médicos en un proceso de gestión del riesgo y dan una guía para su realización. Se especifica que los ensayos deben ser realizados sobre el producto en las condiciones de uso. El conocimiento de estudios previos realizados sobre el material, reportados en la literatura científica, la experiencia clínica anterior y otros datos relevantes, deberán ser analizados críticamente a fin de establecer la necesidad de estudios adicionales. En los casos de estudio abordados en este texto se muestran diferentes ejemplos de la evaluación del riesgo de los dispositivos médicos, con énfasis en los biomateriales. En las Tablas 9 y 10 se muestran ejemplos de niveles cualitativos para la severidad y la probabilidad del riesgo. Las valoraciones cualitativas de la probabilidad son más efectivas cuando no se tienen datos suficientes como para realizar una estimación cualitativa. Cuando se cuenta con información cuantitativa suficiente, ésta puede ser empleada en la estimación de la probabilidad del riesgo, como se muestra en la Tabla 11. Tabla 9 Niveles cualitativos de severidad del daño Clasificación Descripción Muy Relevante Muerte, o comprometimiento funcional definitivo Relevante Comprometimiento funcional reversible Irrelevante Lesión sin comprometimiento funcional Tabla 10 Niveles cualitativos de probabilidad del riesgo Clasificación Alto Medio Bajo Descripción Muy frecuente Poco frecuente Esporádico 45

50 Tabla 11 Niveles cuantitativos de probabilidad del riesgo Clasificación Descripción Frecuente p >10-3 Probable 10-4 p < 10-3 Ocasional 10-5 p < 10-4 Remoto 10-6 p < 10-5 Improbable p < 10-6 La estimación del riesgo puede realizarse de forma numérica, matricial o gráfica. En la forma numérica se asignan valores numéricos a los diferentes niveles y se calcula un nivel de prioridad del riesgo (NPR) por el producto de los valores asignados a la severidad (S) y la probabilidad (P): NPR = S x P En ocasiones se incluye otro elemento en la valoración, que es la detectabilidad del riesgo (D), y se emplea la fórmula siguiente: NPR = S x P X D En la Tabla 12 se muestra un ejemplo de niveles de detectabilidad. Tabla 12 Niveles cualitativos de detectabilidad del peligro Detectabilidad Alta Media Baja Descripción Los controles establecidos permiten una detección eficaz de la falla. Casi siempre es detectable Comportamiento moderado de los controles de detección. Hay ocasiones en que la falla no se detecta. Los controles no son capaces de detectar las fallas, nunca o casi nunca. La representación matricial y la gráfica sólo permiten emplear dos variables, severidad y probabilidad, como se ilustra en el siguiente acápite Evaluación del riesgo Para cada peligro identificado, el fabricante debe decidir si el riesgo estimado es lo suficientemente bajo como para que no sea necesario aplicar medidas de control para 46

51 su reducción. Los criterios para la evaluación del riesgo deberán estar definidos en el plan de gestión del riesgo. En el Anexo D, la norma proporciona orientaciones útiles para la toma de decisiones de la aceptabilidad del riesgo. Una herramienta que brinda buenos resultados en la evaluación de los riesgos son las matrices que combinan la probabilidad y la severidad del daño, como las que se muestran en las Figuras 12 y 13. Otra forma de representación son los gráficos de riesgos como se ejemplifica en la Figura 14. Figura 12 Matriz cualitativa para la evaluación de los riesgos Figura 13 Matriz cuali-cuantitativa para la evaluación de los riesgos 47

52 Figura 14 Gráfico de riesgos Control del riesgo Cuando es necesaria la reducción de los riesgos, el fabricante debe implementar las medidas de control que sean apropiadas, de modo que el riesgo residual asociado a cada peligro sea considerado aceptable. Las medidas de control del riesgo pueden reducir la probabilidad de ocurrencia, la gravedad del daño a la salud, o ambos. Para el control del riesgo el fabricante implementará las medidas en el orden siguiente: Seguridad inherente al diseño, incluyendo la aplicación de normas relevantes como parte de los criterios del diseño. Medidas de protección en el propio producto o en el proceso de producción. Informaciones para la seguridad. Si durante el análisis de la opción de control del riesgo, el fabricante determina que la reducción del riesgo requerida no es factible, debe efectuar un análisis del riesgo/beneficio del riesgo residual, como se describe en el siguiente epígrafe. El fabricante verificará la implementación y la eficacia de las medidas de control del riesgo. Además, las medidas de control deben ser analizadas críticamente para identificar si han sido introducidos otros peligros como resultado de las medidas tomadas. Si esto sucediese, deben ser determinados los riesgos asociados a estos nuevos peligros. 48

53 4.2.4 Evaluación del riesgo residual y análisis del riesgo/beneficio Luego de la aplicación de las medidas de control, es evaluado el riesgo residual. Si este fuese mayor que los criterios establecidos en el plan de gestión del riesgo, deben ser aplicadas medidas posteriores de control. Si el riesgo residual se considera inaceptable y no fuera factible un control del riesgo adicional, el fabricante analizará los datos y las publicaciones pertinentes para determinar si los beneficios médicos de la utilización prevista del producto compensan el riesgo residual. Si la evidencia médica disponible no avala la conclusión de que los beneficios compensan el riesgo residual, entonces el riesgo permanece inaceptable. Si los beneficios médicos compensan el riesgo residual, entonces se considera aceptable y el fabricante incluirá en el informe de gestión del riesgo las informaciones relevantes necesarias para explicar los riesgos residuales. Después de la implementación y verificación de todas las medidas de control del riesgo, el fabricante decidirá si el riesgo residual general es aceptable, utilizando los criterios definidos en el plan de gestión del riesgo. Si la evidencia sobre los beneficios médicos del uso finalidad/destinados del producto no ofrecen el soporte necesario para concluir que éstos son mayores que el riesgo residual general, entonces el riesgo se considera inaceptable y se debe desechar o reiniciar el proyecto. En la Figura 15 se muestra un esquema del proceso de gestión del riesgo en la etapa de diseño-desarrollo de los dispositivos médicos, que cumple con las dos normativas aplicables (ISO 13485:2016 y NC-ISO 14971:2012) Informe de gestión de los riesgos Antes de entregar el dispositivo médico para su distribución comercial, las personas con la autoridad apropiada designadas en el plan de gestión de riesgos efectuarán una revisión del proceso de gestión de los riesgos para asegurarse de que: el plan de gestión de los riesgos se ha implementado de forma apropiada; el riesgo residual global es aceptable; se han dispuesto los métodos apropiados para obtener la información de producción y posproducción pertinente. Los resultados de esta revisión se plasmarán en el informe de gestión de los riesgos que se incluye en el archivo de gestión de riesgos del producto. 49

54 Figura 15 Manejo integrado de la calidad y los riesgos en el diseño y desarrollo. 50

55 4.2.6 Información pos-produción El fabricante establecerá un procedimiento sistemático para analizar críticamente las informaciones obtenidas sobre el producto o productos semejantes en la etapa de pos-producción. Las informaciones relevantes relacionadas con la seguridad deben realimentar las entradas para el proceso de gestión del riesgo. Se consideran relevantes las informaciones de pos-producción cuando: existe el peligro de que estas informaciones no se conocieran anteriormente; los riesgos estimados provenientes de un peligro ya no se consideran aceptables; la determinación original ha sido invalidada de alguna forma. 51

56 5. Caracterización de los biomateriales La caracterización química de los materiales es la primera etapa para la evaluación de su toxicidad como parte de la identificación de los peligros y el análisis de riesgos. La caracterización química del material no determina por sí misma su uso como biomaterial, pero puede y debe ser utilizada como una pre-selección de las condiciones a ser ensayadas en las etapas siguientes de evaluación biológica. Además, los efectos físicos del producto se deben considerar si afectan a la biocompatibilidad. Desde el punto de vista químico los aspectos fundamentales de interés en los biomateriales son: Composición química - Componentes mayoritarios. - Componentes minoritarios. Sustancias potencialmente biodisponibles (migrables y productos de degradación) El ISO/TC 194 Biological evaluation of medical devices ha elaborado un conjunto de normas de la familia ISO relacionadas con la caracterización química de los materiales/dispositivos médicos. Ellas son: ISO :2005 Evaluación biológica de equipos y dispositivos médicos - Parte 18: Caracterización química de materiales. ISO/TS :2006 Evaluación biológica de equipos y dispositivos médicos - Part 19: Caracterización físico-química, morfológica y topográfica de los materiales. ISO :2009 Evaluación biológica de los dispositivos médicos - Parte 9: Sistema para la identificación y cuantificación de productos de degradación potenciales. SO : 2010 Evaluación biológica de equipos médicos - Parte 13: Identificación y cuantificación de productos de degradación de dispositivos médicos poliméricos. ISO :2001 Evaluación biológica de equipos médicos - Parte 14: Identificación y cuantificación de los productos de degradación de materiales. 52

57 ISO :2000 Evaluación biológica de equipos médicos - Parte 15: Identificación y cuantificación de los productos de degradación de metales y aleaciones. La norma ISO describe un marco de referencia para la identificación del material y para la identificación y cuantificación de sus constituyentes químicos. La información sobre la caracterización química generada puede utilizarse: como parte de la evaluación de la seguridad biológica global de un dispositivo médico, para la medición del nivel de una sustancia lixiviable en un dispositivo médico y así permitir la evaluación del cumplimiento con los límites permisibles (ISO :2002), para valorar la equivalencia de un material propuesto (o un prototipo) con un material (o un dispositivo) clínicamente establecido, para seleccionar nuevos materiales potencialmente idóneos para un dispositivo médico a utilizar en una aplicación clínica determinada. El proceso de la generación de los datos de la caracterización química, descrito en la norma ISO , consta de cinco etapas como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 16. Estas etapas son: Etapa 1: Información cualitativa. Etapa 2: Equivalencia del material. Etapa 3: Información cuantitativa. Etapa 4: Evaluación de los riesgos cuantitativa. Etapa 5: Exposición clínica estimada a los productos químicos presentes. Las etapas 2 y 4 son parte del proceso de evaluación de los riesgos y no se recogen en la ISO Los métodos analíticos utilizados para la caracterización química deben seleccionarse de forma tal que aporten la información requerida para la evaluación toxicológica o, si no existen métodos adecuados, deben desarrollarse nuevos métodos. Estos métodos analíticos deben validarse de forma apropiada con respecto a las características analíticas siguientes: exactitud, precisión, especificidad, límite de detención, límite de cuantificación, linealidad, intervalo de aplicación, robustez e idoneidad del sistema analítico. 53

58 C O M I E N Z O C A R A C T E R I Z A C I Ó N Q U I M I C A ( N C - I S O : , a p a r t a d o 3. 2 ) S e i d e n t if i c a n l o s m a t e r i a l e s y c o m p o n e n t e s q u í m i c o s p r e s e n t e s, i n c l u y e n d o l o s r e s i d u o s. S e e s t a b l e c e n o t r o s d a t o s r e l e v a n t e s, p o r e j e m p l o, l a e s p e c if i c a c i ó n d e l m a t e r i a l. E T A P A 1 Para e l a n á l i s i s d e l o s r i e s g o s, e l m a t e r i a l e s e q u i v a l e n t e a o t r o u t il i z a d o e n u n p r o d u c t o p a r a e l m i s m o s u s o c o n e l m i s m o p r o c e s a d o y e s t e r i li z a c i ó n? E T A P A 2 Si S E D E T I E N E L A C A R A C T E R I Z A C I Ó N Y S E D O C U M E N T A P A R A L A E V A L U A C I O N D E L A S E G U R I D A D B I O L O G I C A A L A P L I C A R L A NC-ISO : No No P a r t i e n d o d e l o s d a t o s S e e s t a b l e c e l a c o m p o s i c i ó n c u a n t it a t i v a c o m p l e t a. E T A P A 3 t o x i c o l ó g i c o s, e x i s t e a l g ú n p r o d u c t o quí m i c o e n c a n t i d a d s i g n if i c a t iv a s i t o d o s h a n r e s u l t a d o li x iv i a d o s? Si S e u t i li z a l a e x t r a c c i ó n p a r a e s t i m a r l a e x p o s i c i ó n c lí n i c a. E T A P A 5 E T A P A 4 Figura 16 Diagrama de flujo del proceso de caracterización química de los materiales (ISO, 2005) 54

59 En cada etapa del procedimiento de caracterización, debe tomarse una decisión sobre la idoneidad de los datos obtenidos como base para el análisis de los riesgos. Los métodos para la caracterización química de los biomateriales están determinados por el tipo de material en sí, ya sean poliméricos (sintéticos o naturales), cerámicos, metálicos o materiales compuestos. En las Tablas se muestran ejemplos de parámetros cuali y cuantitativos cuya determinación puede ser relevante y ejemplos de métodos de caracterización química (no exhaustivos ni exclusivos), que pueden utilizarse para cada una de las clases principales de biomateriales, según su composición química. La descripción detallada de estos métodos puede encontrarse en los libros de texto sobre ciencias de materiales. Por ejemplo, Sibila (1988) ha editado un compendio de las técnicas analíticas empleadas en la caracterización y el análisis químico de materiales. Abraham y Cuadrado (2004), por su parte, han resumido los principales métodos de caracterización de los biomateriales. A continuación se reseña la utilidad de estos métodos. 5.1 Materiales poliméricos y monómeros Los materiales poliméricos pueden poseer formulaciones muy complejas y, siempre que sea posible, los fabricantes de dispositivos médicos deben obtener toda la información sobre la composición del material de los suministradores. En ausencia de estos datos, o para corroborar el cumplimiento de los requisitos de calidad establecidos, deben aplicarse técnicas analíticas apropiadas (Tablas 13 y 14) con vistas a obtener los datos sobre la composición del material polimérico. Además, existen biomateriales que, aunque su uso final es en forma polimérica, se ofertan como monómeros que pueden polimerizar al contactar con el organismo, como es el caso de los adhesivos cianoacrílicos, o en el momento de su utilización, como las resinas dentales. Otro caso es el de los cementos óseos acrílicos que se ofertan en dos partes: una parte líquida (monómero) y una parte sólida (polímero). 55

60 Tabla 13 Parámetros y metodologías de ensayo para análisis de polímeros Ejemplos de parámetros a Cualitativtativo Cuanti- Ejemplos de métodos analizar Estructura química MS, RMN, FTIR X X Configuración de la cadena química: Valoración (titulación) - X Análisis de los grupos funcionales laterales Espectroscopía (RMN) X X Presencia de dobles enlaces Espectroscopía (IR/UV) X X Índice de iodo - X Caracterización del polímero Espectroscopía (IR/RMN) X X Configuración de la cadena física: Espectroscopía (RMN 13 C) X X Tacticidad DSC X - Presencia de enlaces Extracción sol-gel X - intercatenarios DMTA - X Ramificaciones Espectroscopía (RMN) X X Aditivos, residuos, elementos traza o impurezas. HPLC, GC X X Antioxidantes, agentes de GC - X soplado HPLC X X Retardadores de llama y HPLC X X agentes blanqueadores. Difracción de rayos X X - Material de carga Residuo de ignición X - XRF de la disolución X X Composición de la superficie FTIR X X XPS X X Monómero residual GC, HPLC X X Catalizadores, iniciadores ICP X X residuales HPLC X X Masa molecular y/o distribución de GPC - X la masa molecular Análisis de grupos funcionales terminales - X Osmometría - X Dispersión de luz en condiciones estáticas - X Viscosimetría de la solución - X Sedimentación - X El primer paso en el análisis de un polímero debe ser obtener su espectro infrarrojo (IR). Esto dará información sobre los grupos funcionales de la molécula y, si es un compuesto ya conocido (es decir, reportado previamente), el espectro IR puede dar una identificación positiva del mismo. Se puede también hacer un estimado (grosero) de la pureza. 56

61 Tabla 14 Parámetros y metodologías de ensayos para análisis de Ejemplos de parámetros a analizar Identidad Estructura química Configuración de la cadena química: Análisis de los grupos funcionales laterales macromoléculas naturales Ejemplos de métodos Colorimétrico 2D Page GPC Análisis y secuenciación de aminoácidos FTIR 1H y 13C RMN Titulación Espectroscopía Configuración de la cadena física Tacticidad Espectroscopía (RMN 13C) DSC Presencia de enlaces intercatenarios Ramificaciones Masa molecular y/o distribución de la masa molecular Impurezas Extracción de sol gel Análisis de puentes disulfuro DMTA Espectroscopía GPC Análisis de grupos terminales Osmometría Dispersión de luz en condiciones estáticas Viscosimetría de la solución Sedimentación HPLC GC 2D PAGE Diálisis Cualitativo X X X X X X - X X X X X - X X X X X Cuanti -tativo - X - X - - X X X - X - X X X X X X X X X X X X Si el polímero es suficientemente soluble (del orden de 1 %), entonces la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de alta resolución da también información sobre los grupos funcionales en la molécula, así como de la posición de una estructura respecto a otra. Nuevamente puede obtenerse información sobre la pureza del material. La difracción de rayos-x permite determinar si el polímero es parcialmente cristalino. Además, ayuda en la identificación de la estructura química y da información sobre la conformación preferencial de las cadenas en las regiones cristalinas. La determinación de la viscosidad, pesos moleculares y su distribución se realizan por métodos viscosimétricos y por Cromatografía de Permeación por 57

62 Gel (GPC). Estas determinaciones son de gran importancia, por ejemplo, para el estudio de las características reológicas de los cementos óseos y por la influencia de la masa molecular resultante en las propiedades mecánicas del cemento. Las técnicas de análisis térmico diferencial y calorimetría diferencial de barrido permiten determinar la temperatura de fusión (Tf), la temperatura de transición vítrea (Tg) y la estabilidad térmica del polímero. Por otra parte, la termogravimetría da información de la estabilidad térmica del polímero, así como permite determinar la presencia de materiales más volátiles como solventes, monómero residual y oligómeros. La microscopía óptica permite conocer la estructura cristalina del polímero y su punto de fusión. Es una de las primeras técnicas para describir la morfología del polímero. La microscopía electrónica y la difracción de rayos-x se necesitan para describir la morfología a escala de la submicra. Para la determinación de los aditivos y el monómero residual, pueden utilizarse las técnicas cromatográficas, tanto de gases (CG) como de líquidos (HPLC), precedidas en muchos casos por técnicas de extracción y concentración de estos componentes minoritarios, que se detallan más adelante. El contenido de metales pesados y otros catalizadores organometálicos se determina por espectrometría de absorción atómica (EAA). En las farmacopeas se refieren ensayos químico-físicos específicos para la determinación de algunas sustancias presentes a niveles de trazas en los materiales poliméricos. La caracterización químico-física de los monómeros se rige por las técnicas del análisis estructural orgánico, con vistas a la identificación y a la determinación de la pureza del producto. Estas técnicas son aplicables, también, al control de la calidad de las materias primas orgánicas que participan en la elaboración de los materiales finales. Para ello, se emplean las técnicas de FTIR y RMN. La espectrometría RAMAN es un suplemento de FTIR y puede utilizarse específicamente cuando el material a analizar está en solución acuosa. Otra técnica espectroscópica que brinda importante información estructural es la Espectrometría de Masas, la cual, en muchos casos, nos permite conocer la masa molecular del producto y las masas de los fragmentos más característicos, lo que permite la elucidación de la estructura del compuesto. 58

63 Si el compuesto es suficientemente volátil y térmicamente estable, la CG es la técnica de elección para la determinación de la pureza del producto. La técnica de HPLC se utiliza para determinar la pureza cuando la muestra no es lo suficientemente volátil o estable en las condiciones de la CG. 5.2 Materiales cerámicos y metales En las Tablas 15 y 16 se muestran las principales técnicas empleadas para la caracterización de materiales cerámicos y metales. Tabla 15 Parámetros y metodologías de ensayos para análisis de metales Ejemplos de parámetros a analizar Composición química b y aleaciones Ejemplos de métodos a Fluorescencia de rayos X Espectroscopía de emisión a vacío Análisis de combustión (C, S) Absorción atómica Gas liberado por fusión (N,O,H) ICP Titulométrico Gravimétrico Electrolítico Colorimétrico Fases cristalográficas Difracción de rayos X, Difracción electrónica del área seleccionada Distribución elemental entre fases Composición específica de fase o composición superficial Cualitativo X X X Cuanti -tativo X EDXISEM, XPS X _ Muestra para microscopía electrónica EDXISEM, XPS X X Estructura micro/macroscópica Metalografía X X a La elección del análisis debe hacerse por expertos en la materia dado que el método óptimo puede depender de las combinaciones específicas de los elementos que componen la aleación. b Los metales y aleaciones se suministran a menudo con composición química documentada. Cuando el análisis del producto existe ya disponible, no es generalmente necesario repetir el análisis de aquellos elementos ya notificados. - X 59

64 Tabla 16 Parámetros y metodologías de ensayos para análisis de materiales cerámicos Ejemplos de parámetros a analizar Ejemplos de métodos Cualitativo Cuantitativo Composición química, elementos Fluorescencia de rayos X, X X traza a ICP Aniones Cromatografía iónica X X Valencia Análisis colorimétrico X - Fases Difracción de rayos X X Estructura microscópica Microscopía - X Caracterización de agentes lixiviados ICP X X a Los tipos de aditivos que deberían considerarse en cualquier análisis incluyen, entre otros, los facilitadores de la sinterización, agentes liberadores del molde, cementadores, pigmentos y recubrimientos. Las técnicas clásicas de análisis químico juegan un papel muy importante en la identificación y análisis elemental de los compuestos inorgánicos, aunque también son útiles una serie de técnicas instrumentales de análisis elemental y análisis estructural inorgánico. FTIR y RAMAN son técnicas particularmente útiles para la identificación de las estructuras inorgánicas al igual que las orgánicas. La difracción de rayos-x es muy importante no sólo para la identificación de compuestos, sino también en la identificación de estructuras cristalinas y análisis de fases. Estos son aspectos de gran importancia para las cerámicas y los semiconductores. Las técnicas de análisis químico clásico, la fluorescencia de rayos-x y otras técnicas de emisión son ampliamente utilizadas para el análisis elemental cuali y cuantitativo de los compuestos inorgánicos. La cromatografía iónica es muy útil para la identificación de los iones inorgánicos. Por esta técnica pueden realizarse los análisis cuali y cuantitativos de cationes y aniones. Por otra parte, las técnicas de análisis electroquímico son de gran importancia para una serie de aniones y cationes inorgánicos. El análisis térmico diferencial, la calorimetría diferencial de barrido y el análisis termogravimétrico dan información acerca de los puntos de fusión, otras temperaturas de transición de fase y la estabilidad térmica de los compuestos inorgánicos. 60

65 5.3 Materiales compuestos Estos materiales son muy difíciles de caracterizar químicamente en su forma final ya que en muchos casos la presencia del material de relleno (mayoritario) obstaculiza la caracterización estructural de la matriz polimérica. En estos casos, los ensayos a realizar son fundamentalmente referentes a las sustancias extraíbles, aditivos residuales y metales pesados. También puede separarse el relleno, solubilizando el material polimérico, para estudiar las dos fases de manera independiente. 5.4 Determinación de sustancias potencialmente biodisponibles Además de los componentes principales, la mayoría de los biomateriales contienen componentes minoritarios e impurezas que pueden migrar al medio biológico e inducir una respuesta tisular aun cuando el componente principal sea estable. A este grupo de sustancias se les denomina migrables, extraíbles o lixiviables. Por otra parte, es ampliamente conocido que, como resultado de los cambios intencionados o no intencionados que ocurren en un material se pueden generar productos de degradación en forma de partículas y ocurrir modificaciones de su estabilidad superficial. Estos cambios pueden suceder durante la fabricación, esterilización, implantación y almacenamiento del dispositivo médico. También existen biomateriales que están diseñados para degradarse en una aplicación médica determinada. Además, la liberación de sustancias de la superficie del material puede inducir varios procesos, por ejemplo: reacciones químicas, migración, depolimerización, etc. De igual forma, cuando los biomateriales/dispositivos son sistemas multicomponentes, pueden tener lugar otros procesos, como son: la ruptura de las estructuras, delaminación y migración de substancias de un componente a otro. Se entiende por biodegradación la alteración sufrida por el biomaterial que afecta su integridad o su comportamiento, cuando se expone a un medio fisiológico o simulado. Bioresorción es el proceso mediante el cual los 61

66 materiales se degradan en el medio fisiológico y los subproductos se eliminan o se bioabsorben completamente. Este es el caso de los polímeros y las cerámicas reabsorbibles, que son diseñados deliberadamente para ser transformados in vivo a subproductos no dañinos que son después eliminados por el organismo. Por ser las sustancias extraíbles y los productos de degradación potencialmente biodisponibles bajo las condiciones de uso del biomaterial, es necesario realizar ensayos in vitro de extracción y/o degradación para su identificación y cuantificación y, de esta forma, estimar el riesgo que ellas provocan. El nivel de tolerancia por el organismo de los productos de degradación depende de su naturaleza y concentración. Los estudios de degradación y toxicocinéticos in vivo son realizados solamente después de la obtención de resultados adecuados en los estudios in vitro. Para los productos de degradación conocidos y clínicamente aceptados no se necesitan otras investigaciones. Las normas ISO , ISO , ISO e ISO establecen los fundamentos y métodos para los ensayos de degradación de los biomateriales. Los estudios de extracción y los de degradación se diferencian entre sí en que, si bien los primeros se realizan en aquellos disolventes que garantizan la mejor extracción de los componentes lixiviables del material, los estudios de degradación se efectúan, por lo general, en medios que simulan a los fluidos biológicos. En ambos casos se analizan cuali y cuantitativamente los extractos obtenidos y, además, en los estudios de degradación es de gran importancia el análisis del material antes y después de su exposición a las soluciones de ensayo. Por otra parte, en los ensayos de degradación los materiales pueden ser sometidos a esfuerzos mecánicos externos que simulen las condiciones de uso del dispositivo en cuestión. Los ensayos de biodegradación pueden realizarse tanto en tiempo real como acelerados, por ejemplo, aumentando la temperatura. Otro aspecto de gran importancia es el análisis de la variación de las propiedades mecánicas de los dispositivos en los ensayos de degradación in vitro. 62

67 5.4.1 Análisis de los extractos El análisis de los extractos da información cuali y cuantitativa de las sustancias migrables y/o los productos de degradación. En el caso de los polímeros la selección de los análisis químicos debe basarse en las fracciones migrables conocidas y todos los posibles modos de degradación para el polímero específico que se está evaluando. Puede incluir el análisis de los aditivos, como plastificantes y antioxidantes, monómeros y otras estructuras de bajo peso molecular, fragmentos poliméricos, etc. Para el análisis de los extractos acuosos en los ensayos de disolución/degradación de los materiales cerámicos, por lo general se utilizan los métodos de análisis de la calidad del agua conocidos y normados internacionalmente. Estos métodos incluyen las determinaciones de calcio y magnesio, fluoruros, cadmio, arsénico, metales pesado, boratos, aluminio, etc., en dependencia del tipo de cerámica de que se trate. Para el estudio de la degradación de los metales y las aleaciones se utilizan los ensayos de corrosión por inmersión y los de polarización potenciostática (ensayos electroquímicos). En los extractos se realizan las determinaciones analíticas de los iones metálicos disueltos. La cantidad y el tipo de iones que pasan al electrolito dependen de los factores siguientes: ph, temperatura, tiempo, condiciones hidrodinámicas, concentración de oxígeno disuelto en el electrolito, etc. Los métodos a utilizar para determinar la concentración de los iones son los clásicos establecidos en Química Analítica y también existen algunos métodos estandarizados internacionalmente. Las técnicas para los análisis de los extractos en los ensayos con materiales compuestos se adecuan en base a los componentes mayoritarios presentes en el mismo, ya sean poliméricos, cerámicos o metálicos, y en dependencia de los mecanismos estimados de disolución/degradación Análisis del material La caracterización de los materiales antes y después de la exposición a las soluciones de ensayo da una información importante sobre los mecanismos y los productos de degradación. Para describir los cambios ocurridos en los materiales poliméricos en los 63

68 ensayos de disolución/degradación se miden los parámetros siguientes: Balance Másico: Se miden los cambios en la masa de la muestra seca hasta peso constante antes y después del ensayo. Variación del peso molecular: Puede determinarse mediante mediciones viscosimétricas o por GPC, tratando de utilizar el mismo disolvente en ambas mediciones. Propiedades térmicas: Cambios en la Tg y la Tf. Cambios en la estructura química (según las técnicas ya descritas). Cambios superficiales y en la masa del material: Se observan por microscopía electrónica y otras técnicas de análisis superficial. Los cambios en la masa interna del material se estudian en la superficie de fractura. En las cerámicas se analizan los aspectos siguientes: Balance Másico. Productos reprecipitados en la superficie por rayos X, IR, microscopía óptica y electrónica, etc. Propiedades mecánicas. En el caso de los materiales compuestos se analizan: Balance Másico. Propiedades mecánicas. Análisis químicos (a los componentes por separado). Cambios superficiales, en la masa del material y en la interfase relleno/matriz para determinar la calidad de la adherencia. En ocasiones se realizan estudios de erosión del composite y las partículas obtenidas se analizan desde el punto de vista de su tamaño y su composición. En todos los casos se analizan las propiedades importantes de mantener sin variación apreciable en las condiciones de uso. Para citar un ejemplo la estabilidad, del color en los materiales compuestos dentales. La mayoría de los metales y aleaciones utilizados en los dispositivos médicos tiene una composición y estructura compleja, por lo que el estudio detallado de estos materiales implica métodos largos y costosos de investigación dificultándose el control rápido de los mismos. En este caso las muestras se examinan antes del ensayo por microscopía óptica para visualizar las 64

69 heterogeneidades (poros, fosas, fronteras entre granos, precipitados, etc.). La microscopía electrónica da información sobre la rugosidad, el pulido, las rozaduras y rajaduras, las impurezas y precipitados. Después del ensayo se vuelven a observar las muestras con las mismas técnicas para determinar los efectos ocurridos. Se determinan los productos de la corrosión como los óxidos, cloruros, hidróxidos, etc. 5.5 Caracterización física Además del conocimiento de las características químicas del biomaterial, el estudio de las propiedades físicas del producto final permite evaluar su biofuncionalidad. Entre estas propiedades están las siguientes: Propiedades mecánicas. Propiedades eléctricas y magnéticas. Propiedades ópticas. Propiedades térmicas. Propiedades superficiales. La norma ISO/TS :2006 da una compilación de los parámetros y métodos de ensayo para la identificación y evaluación de las propiedades físico-químicas, morfológicas y topográficas de los materiales en los dispositivos médicos en su forma final de uso. Esa caracterización está limitada a las propiedades relevantes para la evaluación biológica y la eficacia clínica de los dispositivos médicos en la utilización o propósito previsto Propiedades mecánicas La selección de un material para una aplicación dada es un problema extremadamente complejo. Inevitablemente, debe llegarse a un compromiso entre las propiedades ideales y las que se pueden lograr realmente. Para cada implante en particular, el componente diseñado debe soportar las cargas que encontrará en su servicio cuando es expuesto al ambiente corrosivo de los fluidos corporales. Además, el material debe ser factible de fabricar de forma económica, teniendo en cuenta las tecnologías disponibles. Algunos de estos atributos son consecuencia directa de las propiedades mecánicas. Muchos 65

70 libros de texto dedicados a la ciencia de los biomateriales, recogen las propiedades mecánicas a evaluar, en dependencia del uso destinado del dispositivo médico (Ratner, Hoffman, Schoen y Lenons, 1996; Cuadrado y Abraham, 2004; Park y Bronzino, 2003; Dee, Puleo y Bizios, 2002). Entre las propiedades mecánicas de interés están: Resistencia mecánica en tracción, compresión, flexión y cizalla. Módulo de elasticidad. Fatiga. Deformación plástica (ductilidad, maleabilidad). Dureza (resistencia a la abrasión, resistencia a la indentación). Fricción, desgaste Propiedades térmicas Entre estas propiedades las más estudiadas son las temperaturas de transición de fases (temperaturas de fusión y ebullición), pero existen otras de gran importancia para los biomateriales como son: el calor de fusión y el calor específico. Las propiedades térmicas tienen una importancia fundamental en materiales como los de restauración dental (amalgamas y resinas). Específicamente, el coeficiente de expansión térmica y la conductividad térmica de estos biomateriales influye grandemente en la aparición de grietas entre la restauración y el esmalte Propiedades eléctricas Las propiedades eléctricas de los biomateriales son importantes en aplicaciones como los marcapasos y estimuladores, así como en los implantes piezoeléctricos para estimular el crecimiento óseo. Entre estas propiedades las más importantes son: la resistencia eléctrica, la resistividad, la piezoelectricidad y la piroelectricidad Propiedades ópticas Estas propiedades tienen una importancia fundamental en los materiales utilizados en contacto con los ojos, como los lentes de contacto, así como para 66

71 la estética de los materiales dentales. Entre ellas pueden mencionarse: el índice de refracción, el color y su estabilidad, etc Otras propiedades Con vistas a la obtención de imágenes diagnósticas pueden ser de gran importancia propiedades como la radiopacidad y las propiedades acústicas y ultrasónicas. Propiedades como la densidad, permeabilidad, difusividad de gases y fluidos y la porosidad, entre otras, pueden ser importantes para la adecuada biofuncionalidad de los implantes. Específicamente, los cementos y adhesivos deben caracterizarse desde el punto de vista de su tensión superficial (para líquidos en contacto con superficies sólidas) y su adhesividad. 5.6 Caracterización superficial de los materiales Cualquier aplicación de un biomaterial involucra la creación de, al menos, una interfaz entre el material y el sistema biológico. En las articulaciones artificiales se crea una interfaz entre el hueso y la parte de anclaje de la prótesis y otra entre las dos superficies que articulan. En los implantes vasculares se crean interfaces entre el biomaterial y la sangre y entre el biomaterial y las paredes de los vasos sanguíneos, etc. En esas interfaces, los constituyentes moleculares del sistema biológico (fluido extracelular y componentes celulares) interaccionan con los constituyentes moleculares del biomaterial en una zona interfacial muy estrecha (< 1 nm), por lo que las propiedades superficiales a escala atómica tienen gran importancia ya que ellas dirigen las respuestas biológicas que ocurren en las interfaces. Ningún biomaterial puede considerarse perfectamente estable (inerte), sino que existen sustancias que migran a los fluidos biológicos y a los tejidos. En el caso de los metales este proceso se denomina corrosión. Por otra parte, la superficie puede también reaccionar con los iones inorgánicos u orgánicos, el agua y otros constituyentes de los fluidos biológicos lo que causa la remodelación de la superficie. Ejemplo de esto pueden ser las reacciones con los radicales 67

72 oxidantes que se liberan en las reacciones inmunológicas. Reacciones elementales pueden ser las de adsorción y desorción de las biomoléculas en la superficie. Si el proceso de adsorción-desorción es completamente reversible, éste no afecta al sistema biológico. Si por el contrario, las moléculas desorbidas sufren cambios conformacionales producto de la interacción con la superficie, el sistema biológico puede responder fuertemente (positiva o negativamente) a la perturbación de las especies desorbidas. Los cambios químicos o conformacionales de las biomoléculas, inducidos por la superficie, son un canal importante a través del cual ésta puede afectar la respuesta biológica. Otro aspecto importante es cómo la superficie interacciona con las moléculas de agua del biofluido y con las envolturas acuosas que rodean a las proteínas. Se pueden distinguir varias posibilidades. La superficie puede mantener una capa de agua fuertemente enlazada que no afecta la envoltura acuosa de las proteínas. En este caso existe siempre, como mínimo, una doble capa de agua entre la superficie virgen del material y las biomoléculas. El extremo opuesto es que la interacción sea de tal magnitud que las moléculas de agua sean repelidas de la superficie y que no exista agua separando la superficie y las proteínas. Teniendo en cuenta la gran variedad de biomateriales y biomoléculas existentes, en los sistemas vivos reales pueden darse tanto los casos extremos, como todos los intermedios. Puede existir, además, la posibilidad de que los biomateriales metálicos y cerámicos sean capaces de tener alguna actividad catalítica in vivo. Existen algunas características estructurales de la superficie que son relevantes para su comportamiento, así como elementos biológicos que pueden enlazarse geométricamente con estas estructuras superficiales. Por ejemplo, los defectos a escala atómica y las rugosidades superficiales a escala nanométrica pueden interactuar con los grupos funcionales de las proteínas. En la escala macroscópica, las irregularidades superficiales o las estructuras producidas en la escala de los 10 μm pueden influir en el comportamiento de las células. Las propiedades químicas de la superficie están determinadas, en primera instancia, por la capa atómica externa. El campo de fuerzas químico (o 68

73 potencial de interacción) de la superficie tiene un radio de acción muy corto, del orden de algunos Å. La fuerza de interacción entre los átomos superficiales y una biomolécula en particular puede variar grandemente en dependencia de la composición atómica de ambos. En principio, existen todas las posibilidades, desde la interacciones muy débiles de Van der Waals, hasta los fuertes enlaces covalentes e iónicos, con los puentes de hidrógeno como caso intermedio. Los enlaces fuertes son esencialmente irreversibles, mientras que los más débiles son reversibles, además, los enlaces pueden romperse espontáneamente producto de las fluctuaciones térmicas. La fuerza motriz para saturar los enlaces superficiales es puramente termodinámica ya que, saturando los enlaces, la energía total del sistema disminuye. Como esta energía está localizada en la superficie, se le llama energía superficial. Simplificando de alguna forma, puede decirse que una alta densidad de enlaces insaturados fuertes representan una alta energía superficial, mientras que una baja densidad y/o enlaces insaturados débiles representa una baja energía superficial. Las superficies presentan estructuras únicas por una serie de factores: Accesibilidad. Las moléculas en la superficie externa del BM están en contacto directo con el medio, ellas son el objetivo esencial del ataque y las alteraciones producidas por la fase adyacente. Minimización de la energía superficial. La creación de una nueva superficie en un material sólido, por ejemplo, su separación en dos piezas o el maquinado, envuelve la ruptura de enlaces químicos, formándose enlaces insaturados. Estas estructuras pueden llegar a la saturación por un reordenamiento de los átomos superficiales, producto de la movilidad de los grupos funcionales o de los segmentos de las cadenas en el caso de los polímeros. Si se está en presencia de un medio líquido o gaseoso, los enlaces insaturados pueden reaccionar con las moléculas ambientales. Un caso sencillo es la oxidación de las superficies metálicas, la cual ocurre en menos de un segundo. Además, esta superficie oxidada puede mantener enlaces no saturados a su vez, lo que puede originar la absorción de una monocapa de moléculas contaminantes en la superficie. Por otra parte, puede ocurrir la migración de los aditivos desde la masa 69

74 del material hacia la superficie, lográndose en muchos casos una menor energía superficial. El análisis de superficies presenta problemas especiales: Necesidad de una sensibilidad adecuada para medir pequeñas cantidades de material en la zona superficial. Necesidad de separar la señal superficial de la señal mayoritaria de la masa de material. Degradación de la superficie de los materiales orgánicos por la acción de la radiación. Reordenamientos superficiales. En el medio biológico existe usualmente una interfaz sólido-líquido, no una interfaz sólido-vacío, que es la que se necesita en muchos estudios superficiales. Durante la operación de secado, puede ocurrir una extensa reorganización de la superficie. Es por ello que, cuando se logran realizar estudios en condiciones de alta hidratación, éstos presentan un alto valor. Otro aspecto muy importante está relacionado con un campo en rápido desarrollo que es el reconocimiento molecular. Muchas de estas reacciones altamente específicas ocurren en las superficies, por ejemplo, en las paredes celulares, en tejido conectivo, etc. Para estudiar este alto grado de especificidad, se necesitarían técnicas de análisis superficial a nivel del Å en lo que respecta tanto a la química (fuerzas de interacción), como a la organización geométrica. Los medios de que se dispone actualmente no permiten definir la superficie con este grado de resolución. El análisis superficial por una sola técnica no da información suficiente para entender las interacciones biológicas complejas. Es necesario integrar la información obtenida por múltiples técnicas para obtener un cuadro general de la superficie. Entre las técnicas empleadas para el análisis de superficies están las siguientes (Sibila, 1988; Ratner, Hoffman, Schoen y Lenons, 1996; Abraham y Cuadrado, 2004; Dee, Puleo y Bizios, 2002): ESCA (XPS): Electron spectroscopy for chemical analysis ( X-ray photoelectron spectroscopy) AES (SAM): Auger electron spectroscopy (Scanning Auger microprobe) SIMS: Secondary ion mass spectrometry 70

75 ISS: Ion scattering spectroscopy LEED: Low-energy electron diffraction STM: Scanning tunneling microscopy ATR-IR: Attenuated total reflectance IR Contact angle methods 5.7 Estudios de la bioactividad in vitro Desde 1990, T. Kokubo y colaboradores establecieron que para que un biomaterial se enlace directamente al hueso, cuando es implantado en un organismo vivo, se necesita de la formación de una capa de apatita en su superficie (Kokubo T., 1991; Kokubo, Kushitani, Saca, Kitsugi & Yamamuro, 1990). Esta formación de apatita in vivo puede ser simulada in vitro en los llamados estudios de bioactividad. Estos autores desarrollaron una solución de iones inorgánicos muy similar a la del plasma sanguíneo humano, la cual ha sido denominada Simulated Body Fluid (SBF) o solución de Kokubo. El SBF puede ser utilizado también para la deposición de apatita sobre los biomateriales en condiciones biomiméticas. Las concentraciones iónicas del SBF se dan en la Tabla 17. El SBF se ajusta a ph 7.25 a 36.5 o C con 45 mm (=mmol/dm 3 ) de HCl, aproximadamente, y 50 mm de tris(hidroximetil)aminometano. Cuando la habilidad del material para la formación de apatita no es muy alta, en ocasiones el ph del SBF se ajusta a ph Otras modificaciones del SBF original han sido utilizadas por diferentes autores. Algunas de estas modificaciones se muestran en la Tabla

76 Tabla 17 Concentraciones iónicas del SBF y el plasma sanguíneo humano Ion Concentración (mol/m 3 ) Simulated body fluid (SBF) Plasma sanguíneo humano Na K Mg Ca Cl HCO HPO SO Tabla 18 Concentraciones iónicas del SBF y el plasma sanguíneo humano Solución Concentraciones (mol/m 3 ) Na + K + Mg 2+ Ca 2+ Cl - HCO 3- HPO4 2- SO4 2- ph Buffer 1.5 SBF A SBF (7.5) B SBF B Buffer A: (CH2OH) 3 (CNH) 2 75 mol/m 3, cantidades apropiadas (aprox mol/m 3 ) de HCl. Buffer B: (CH2OH) 3 (CNH) 2 50 mol/m 3, cantidades apropiadas (aprox. 45 mol/m 3 ) de HCl. 72

77 6. Evaluación biológica En los albores de las ciencias de los biomateriales se minimizaba la importancia del enfoque biológico en su estudio, ya que prevalecía el concepto de la inercia toxicológica de estos productos. Es decir, se consideraba que los biomateriales eran en principio inofensivos al ser humano y sólo se les prestaba atención a los aspectos físico-químicos y tecnológicos. Sin embargo, en la actualidad se ha demostrado que los biomateriales son compuestos químicamente tan reactivos como los medicamentos, pudiendo provocar reacciones adversas en los tejidos con los que contactan directa o indirectamente. Algunos de estos efectos pueden no manifestarse inmediatamente, sino que son efectos a largo plazo. Para estudiar las manifestaciones biológicas de los biomateriales se diseñan los estudios preclínicos biológicos, los cuales constituyen experimentos en los cuales los materiales son estudiados de forma prospectiva en sistemas de ensayo in vitro y/o in vivo, bajo condiciones de laboratorio para determinar su seguridad con respecto a la salud humana. Es de destacar que, de los enfoques simplistas respecto a la biocompatibilidad de un material que centraban su atención solamente en las reacciones en el sitio del implante, se ha pasado paulatinamente a enfoques más globales que tienen en cuenta el impacto sobre el sistema inmune, los efectos genotóxicos, la reacción del material con la sangre y otros aspectos que incluyen los estudios toxicocinéticos para los productos de degradación y sustancias migrables. La reacción adversa se define como la respuesta perjudicial que no fuera buscada y, por tanto, no deseada, que aparece en las condiciones de uso de un determinado dispositivo médico. Estas respuestas tienen características cuantitativas ya que pueden depender de la dosis, la concentración, la duración del tratamiento, y cualitativas ya que pueden variar de un individuo a otro. Un aspecto distintivo de la toxicología de los biomateriales respecto a la de los medicamentos, es que en el caso de estos últimos se trata generalmente de la toxicología de especies activas únicas, mientras que los biomateriales son casi siempre mezclas de sustancias con mayor o menor actividad tóxica cada una de ellas. 73

78 6.1 Principios generales de la evaluación biológica Como ya fue mencionado en el Capítulos 2, para la evaluación biológica de los materiales y dispositivos médicos se han elaborado un conjunto de normas internacionales que ofrecen guías para estos estudios. Las diferentes partes la familia de normas ISO profundizan en los requerimientos de cada una de la pruebas biológicas establecidas. La ISO establece el proceso de evaluación biológica y puntualiza sus aspectos fundamentales. Ellos son: 1. Principios generales aplicables a la evaluación biológica de los dispositivos médicos dentro de un proceso de gestión del riesgo. 2. Categorización de los equipos médicos. 3. Proceso de evaluación biológica. 4. Descripción de los ensayos de evaluación biológica. Uno de los conceptos básicos del proceso de evaluación biológica es el de biocompatibilidad. Antiguamente, este concepto se igualaba a la inercia y la estabilidad química era sinónimo de biocompatibilidad. Ya en la actualidad, estas concepciones han caído en desuso y se considera la biocompatibilidad como principal y primera consideración para la adecuación del equipo médico para el propósito previsto (biofuncionalidad), la cual, obviamente, está directamente relacionada con las características y propiedades del material. Esto lleva al segundo punto importante en la evaluación de la biocompatibilidad, y es que el equipo debe ser evaluado en su estado final y en su aplicación y entorno establecido por la utilización prevista. La biocompatibilidad está determinada por factores de diversa naturaleza, entre ellos, las características del material y de su superficie, el diseño y la fabricación. Las características del producto final incluyen las propiedades toxicológicas del material y sus elementos constituyentes, el potencial de las sustancias que componen el material, una vez implantado, para migrar al medio circundante, de su degradación o estabilidad, la resistencia al calor y otros métodos esterilizantes, la resistencia a los productos químicos, a las radiaciones, sus propiedades físicas, mecánicas y morfológicas. 74

79 El diseño y la forma del producto final también pueden influir en su biocompatibilidad y biofuncionalidad. Finalmente, las propiedades microbiológicas, si es un producto estéril o no, también tienen su efecto en la biocompatibilidad. En el producto final, todos estos efectos están relacionados e interactúan entre sí, por lo que todos estos aspectos deben tenerse en cuenta al diseñar un programa de evaluación de la seguridad biológica. La ISO da el procedimiento para la identificación y caracterización de los peligros biológicos relacionados con el producto y el procedimiento para la evaluación de la exposición real y la evaluación del efecto resultante, de acuerdo a los peligros biológicos identificados mediante la selección y ejecución de los ensayos apropiados. Este enfoque es muy superior a los sistemas de ensayos toxicológicos tradicionales, ya que tiene en cuenta tanto la seguridad biológica, como la funcionalidad del dispositivo, incluyendo la naturaleza del material, los tejidos y/o fluidos que contacta, la frecuencia y duración del contacto. Además, prevé recoger toda la información disponible de ensayos previos para optimizar la experimentación biológica. La extensión y el tipo de ensayos que se requieren para evaluar la seguridad potencial de un equipo médico dependen de los siguientes factores: La naturaleza, grado, duración, frecuencia y condiciones de exposición o contacto de los humanos con el equipo, en el uso normal que se pretende; La naturaleza química y física del producto final; La actividad toxicológica de los elementos químicos o compuestos en la formulación del producto final; Ciertos ensayos (ej.): aquellos diseñados para evaluar efectos sistémicos no deben ser aplicados donde se excluye la presencia de materiales lixiviables, o donde estos tiene un conocido y aceptable perfil de toxicidad; La relación del área superficial de equipo al tamaño del cuerpo receptor; La información existente basada en la literatura, experiencia y ensayos no clínicos. La protección de los humanos es el objetivo principal de la ISO ; un objetivo secundario es asegurar el bienestar y minimizar el número y exposición de los animales de ensayo. 75

80 6.2 Caracterización del dispositivo médico La ISO clasifica los dispositivos médicos de acuerdo a la naturaleza y duración del contacto, como se muestra en la Tabla 19. Tabla 19. Clasificación de los dispositivos médicos según la ISO :2009 Por el tipo de contacto No contacto * Contacto superficial Dispositivos de comunicación externa Implantables Por la duración del contacto Exposición limitada (menos de 24 horas) Exposición prolongada (de 24 horas a 30 días) Contacto permanente (a partir de los 30 días) * Los dispositivos médicos que no contactan con el cuerpo del paciente directa o indirectamente no son incluidos en el objeto de esta ISO Los dispositivos en contacto superficial incluyen los que contactan con: Piel: dispositivos que contactan solamente con la superficie de la piel intacta; por ejemplo, prótesis externas, tiras o cintas adhesivas y vendas de compresión. Membranas mucosas: dispositivos que contactan con las membranas mucosas intactas; por ejemplo, lentes de contacto, catéteres urinarios, productos intraintestinales e intravaginales (tubos estomacales, segmoidoscopios, colonoscopios, gastroscopios), tubos endotraquiales, broncoscopios, prótesis dentales, productos de ortodoncia y dispositivos intrauterinos; Superficies desgarradas o dañadas: dispositivos que contactan con superficies del cuerpo desgarradas o dañadas; por ejemplo, vendajes o dispositivos de cura y parches oclusivos para ulceras, quemaduras y tejidos de granulación. Los dispositivos de comunicación externa incluyen aquellos que contactan con los sitios de aplicación siguientes: Vía sanguínea, indirecta: dispositivos que contactan la vía sanguínea en 76

81 un punto y sirven como un canal para la entrada al sistema vascular; ejemplos, dispositivos de administración de soluciones y de sangre; Tejido / hueso / dentina: dispositivos que contactan con el tejido, hueso o sistemas pulpa / dentina; ejemplos: sistemas de drenajes, cementos dentales, materiales de obturación dental y grapas de piel. Sangre circulante: dispositivos que contactan la sangre circulante, ejemplos catéteres intravasculares, tubos de oxigenadores extracorpóreos y de diálisis, hemoadsorbentes e inmunoadsorbentes. Los dispositivos implantables incluyen aquellos que contactan con los sitios de aplicación siguientes: Tejido / hueso: - dispositivos que contactan principalmente con el hueso; ejemplos, clavos ortopédicos, placas, sustitutos de articulaciones, prótesis óseas, cementos y dispositivos intraóseos; - dispositivos que contactan tejidos y fluidos de tejidos principalmente; ejemplos, sustitutos de tendones, implantes de mamas, laringes artificiales y grapas de ligaduras. Sangre: dispositivos que contactan principalmente con la sangre; ejemplos, válvulas de corazón, injertos vasculares y catéteres de administración interna de medicamentos. La duración del contacto puede ser categorizada como sigue: exposición limitada (A): productos cuyo uso o contacto único o múltiple no exceda las 24 horas; exposición prolongada (B): productos cuyo uso o contacto único, múltiple o a largo plazo exceda las 24 horas; contacto permanente (C): productos cuyo uso o contacto único, múltiple o a largo plazo exceda los 30 días. Si un material o producto puede ser ubicado en más de una categoría por la duración de contacto, deben aplicarse los requerimientos de ensayos más rigurosos. Ante exposiciones múltiples, la decisión sobre la categoría en que un producto es ubicado debe tomar en cuenta el efecto acumulativo potencial, teniendo presente el periodo de tiempo sobre el cual ocurre la exposición. 77

82 6.3 Evaluación del dispositivo médico Una vez categorizado el dispositivo médico pueden identificarse los riesgos biológicos potenciales a considerar de acuerdo a su categoría. En general, los efectos tóxicos debidos a la utilización de un material/dispositivo médico pueden manifestarse de diferentes formas: Respuestas locales: inflamación, edema, necrosis, fibrosis, alteraciones celulares, infecciones, etc. Efectos tóxicos sistémicos. Respuestas alergizantes e inmunes. Efectos sobre la sangre: trombosis, hemólisis, agregación plaquetaria, alteración de proteínas, destrucción de enzimas, alteración de factores de coagulación y otros. Respuestas carcinogénicas, genotóxicas, embriotóxicas o teratogénicas. La evaluación de peligro potencial relacionado a cada factor de riesgo relevante identificado se realiza mediante una serie de ensayos biológicos, que comprende una fase inicial de ensayos in vitro y algunos in vivo, los cuales se reflejan en la Tabla 20. Se realizan, además, ensayos complementarios, fundamentalmente a los materiales/productos implantables, que comprenden los ensayos recogidos en la Tabla 21. Debido a la diversidad de materiales y dispositivos médicos existente, no todos los ensayos identificados en una categoría serán necesarios o realizables para un producto determinado. Pueden ser necesarios ensayos adicionales no indicados en las Tablas 20 y 21 o puede no ser práctica la ejecución de alguno de ellos. En la Tabla 22 se muestran de manera muy resumida los ensayos que se realizan comúnmente para la evaluación biológica, señalando qué se estudia en cada uno de ellos y cuál es la normativa aplicable (se refiere la normativa internacional en el caso en que la norma cubana aun esté en proceso de elaboración). La realización de estos ensayos requiere de un estudio profundo de la normativa vigente y la literatura científica recomendada, así como de un conocimiento adecuado del manejo de materiales biológicos. 78

83 Categorización del Dispositivo médico* Contacto Superficial Contacto Externo Productos Implantables Piel Mucosa Superf. dañadas Indirecto con sangre Tejido / hueso / dentina Directo con sangre circulante Tejidos y hueso Sangre Tabla 20. Pruebas iniciales para la evaluación biológica de los dispositivos médicos * Duración del contacto A: Limitado (< 24 h) Irritación A X X X B X X X C X X X A X X X B X X X Efecto biológico Toxicidad sistémica aguda Toxicidad subaguda y subcrónica C X X X X X A X X X B X X X C X X X X X Citotoxicidad Sensibilización Genotoxicidad Implantación Hemocompatibilidad A X X X X X B X X X X X C X X X X X X A X X X B X X X X X X X C X X X X X X X A X X X X B X X X X X X X X C X X X X X X X X A X X X B X X X X X X X C X X X X X X X A X X X X X X X B X X X X X X X X C X X X X X X X X B: Prolongado (de 24 h a 30 días) C: Permanente (> 30 días) 79

84 Tabla 21. Pruebas complemetarias para la evaluación biológica de los dispositivos médicos Efecto biológico Desarrollo Toxicidad crónica Carcinogenicidad reproductivo Categorización del Dispositivo médico* Contacto Superficial Contacto Externo Productos Implantables Piel Mucosa Superf. dañadas Indirecto con sangre Tejido / hueso / dentina Directo con sangre circulante Tejidos y hueso Sangre A B C A B C A B C A B C X X A B C X X A B C X X A B C X X A B C X X * Duración del contacto A: Limitado (< 24 h) B: Prolongado (de 24 h a 30 días) C: Permanente (> 30 días) Biodegradación 80

85 Tabla 22. Ensayos biológicos Ensayos Qué se Evalúa con los Ensayos? / Normativa aplicable Evalúa que no exista interacción adversa del dispositivo o sus extractos con ninguno de los componentes de la sangre que pueda causar reacciones no Hemocompatibilidad deseadas o la desestabilización sanguínea. Se determina la capacidad de formar trombos, de coagulación y de hemólisis. ISO Evalúa el potencial citotóxico de los extractos del material, o sea, la capacidad para producir muerte en las células, ya sea por destrucción de la Citotoxicidad membrana, o por cambios en la velocidad de duplicación de las mismas. ISO Evalúa la reacción de los tejidos próximos a un implante. Puede ser por Implantación implantación en hueso, implantación cutánea o percutánea. ISO Evalúa la capacidad de las sustancias para producir mutaciones. Mutación: alteración en cualquier parte del ADN estructural de las células que implica Genotoxicidad cambios permanentes en la herencia de las funciones celulares. ISO Se evalúa el potencial de un dispositivo en contacto directo con un paciente, Carcinogenicidad para causar o incitar el crecimiento de células malignas. ISO Evalúa la toxicidad reproductiva, o sea, los cambios que puede generar en el Teratogenicidad feto o en mujeres embarazadas el empleo de dispositivos médicos. ISO Evalúa las reacciones de sensibilización o hipersensibilidad que ocurren como resultado del contacto repetido o prolongado de la piel, las mucosas o los ojos con sustancias químicas o sus vapores. Es el resultado de una Sensibilización respuesta sistémica del organismo por interacción de las sustancias tóxicas con el sistema inmunológico del cuerpo. ISO Evalúa las reacciones de irritación que ocurren como respuesta local de los Irritación tejidos al contacto directo con sustancias tóxicas. ISO Estudia los posibles efectos tóxicos que puedan tener las sustancias migrables de los implantes hacia tejidos y órganos alejados de los Toxicidad Sistémica dispositivos médicos, así como en la salud del paciente en general. ISO Inmunotoxicidad Estudia los efectos tóxicos sobre el sistema inmunológico. ISO/TS

86 Además de los ensayos reflejados en la Tabla 21, están aquellos relacionados con los efectos tóxicos de las sustancias migrables y los productos de degradación, a los cuales se refiere la normativa siguiente: ISO :2005 Evaluación biológica de los dispositivos médicos - Parte 16: Diseño del estudio toxicocinético de productos de degradación y sustancias lixiviables. ISO :2009 Evaluación biológica de productos y dispositivos médicos - Parte 17: Establecimiento de los límites permisibles para sustancias lixiviables. Otro aspecto a señalar es que la experimentación en animales es costosa y está limitada por razones éticas. La normativa vigente ISO : 2006 Biological evaluation of medical devices - Part 2: Animal welfare requirements recomienda que no se realicen estudios en animales antes de que se hayan realizado apropiados estudios in vitro si se dispone de ellos. La ISO :2007 Evaluación biológica de los dispositivos médicos - Parte 12: Preparación de muestras y materiales de referencia da los lineamientos generales para la obtención de extractos de los materiales sujetos a ensayos biológicos, entre otros aspectos sobre la preparación de las muestras y los materiales de referencia. 6.4 Problemas por resolver en la aplicación de la ISO La mayoría de las partes de la norma describen varios posibles ensayos y no ensayos específicos. Este es un aspecto que se sigue trabajando para definir métodos estandarizados y materiales de referencia certificados, por y con los cuales deben ejecutarse cada uno de los ensayos sugeridos, además de definir las características metrológicas de estos ensayos, siempre tratando de evitar el crecimiento incontrolado de la cantidad de normas para ensayos específicos, lo que puede traer un deterioro del reconocimiento mutuo de los ensayos realizados por diferentes laboratorios de acuerdo a diferentes normas. Por otra parte, no siempre existen métodos in vitro o in vivo que simulen 82

87 situaciones clínicas específicas y, por tanto, no pueden predecirse todas las interacciones entre el cuerpo humano y el producto final. Además, frecuentemente existen discrepancias entre los ensayos in vitro y las aplicaciones finales debidas, entre otras razones, a la mayor sensibilidad de los ensayos in vitro comparados con los in vivo. Esto sucede, por ejemplo, con los ensayos de citotoxicidad que son realizados en las primeras etapas de evaluación de los biomateriales y pueden resultar en el rechazo de un material que puede ser útil en aplicaciones donde un cierto grado de citotoxicidad es aceptable. Es por ello que, la evaluación final debe fundamentarse básicamente en el desempeño del material para el uso previsto. Nuevos retos se presentan en la evaluación biológica de los nanomateriales debido a que los criterios utilizados para conocer la toxicidad de las sustancias en la escala macro no dan la misma seguridad cuando son utilizados en los materiales nanoestructurado. A escala nanométrica, muchas propiedades fundamentales de los materiales cambian radicalmente, aspecto que tiene implicaciones importantes sobre los riesgos relacionados con las aplicaciones de la nanotecnología. Por este motivo, el desarrollo de métodos de ensayo y de materiales de referencia para evaluar la existencia de riesgos para la salud de las nanopartículas ha sido identificado como un importante objetivo de investigación. Por el momento, las autoridades responsables del control sanitario de la mayoría de los países no disponen de regulaciones o normas específicas para analizar los productos manufacturados con el uso de la nanotecnología. Sin embargo, la invocación del principio de precaución para evaluar los potenciales riesgos de estos nuevos productos y tecnología ha generado varias iniciativas de normalización y regulación en este campo. Este principio se aplica a los efectos potencialmente perjudiciales derivados de un producto o de un proceso en que la evidencia científica aun no permite la determinación del riesgo con suficiente seguridad. La ISO está elaborando un reporte técnico para guian en la evaluación biológica de los nanobiomateriales (ISO /NP TR ) en cuyo borrador se plantea un esquema muy general para la evaluación de la seguridad de los nanomateriales 83

88 empleados en los dispositivos médicos (Figura 17). Cuando se considera necesaria una evaluación de los riesgos se realizan las etapas mostradas en la Figura 18, enfatizando en la potencial toxicidad de las nanopartículas liberadas del material. Figura 17 Esquema general para la evaluación de la seguridad de los nanomateriales utilizados en dispositivos médicos 84

89 Figura 18 Fases para la evaluación del riesgo de los dispositivos médicos que contienen nanomateriales. En el campo de la normalización, en el 2005 se realizó la Primera Reunión Internacional sobre Normalización de las Nanotecnologías y en ese mismo año, se creó el Comité Técnico ISO/TC 229, el cual incluye dos dominios: La comprensión y control de materiales y procesos en la escala nanométrica en general, pero no exclusivamente, por debajo de los 100 nm en una o más dimensiones, donde la aparición de fenómenos dependientes del tamaño generalmente permite nuevas aplicaciones. La utilización de las propiedades de los materiales en la nanoescala que se diferencian de las propiedades de los átomos, moléculas y del material sólido, para crear mejores materiales, dispositivos y sistemas que exploran esas nuevas propiedades. Actividades específicas del ISO/TC 229 son el desarrollo de normas para terminología y nomenclatura, metrología e instrumentación, incluyendo especificaciones de los materiales de referencia; ensayos, modelación y simulaciones, ciencia básica para la salud y seguridad, además de buenas prácticas de gestión ambiental relacionadas al uso de nanotecnologías (Guerra, 2013). 85

90 7. Investigaciones Clínicas Una vez verificada la seguridad y eficacia de los dispositivos médicos en los ensayos in vitro e in vivo, se realizan los ensayos clínicos en humanos, como una forma de validar el diseño del producto en las condiciones de uso especificadas. Los ensayos clínicos se realizan con la intención de obtener pruebas referentes a la eficacia y la seguridad de productos que, además de las pruebas preclínicas y los datos de calidad, respalden su registro por una autoridad regulatoria (OPS, 2004). La norma ISO 14155:2011 Investigación clínica de dispositivos médicos en seres humanos - Buenas prácticas clínicas especifica los requisitos éticos y metodológicos para la conducción y documentación de las investigaciones clínicas de los dispositivos médicos en las aplicaciones definidas por los promotores de la investigación, la determinación de cualquier efecto adverso en las condiciones normales de uso y evaluar el riesgo aceptable para la aplicación especificada del producto. Igualmente, la norma establece los términos y definiciones más relevantes en esta temática. En el caso específico de los biomateriales, a diferencia de los medicamentos y de algunos equipos electromédicos, no tiene sentido plantearse un estudio dosisefecto, teniendo en cuenta que la aplicación en muchos casos depende del tipo y cantidad de tejido que se deba sustituir. Por otra parte, aunque en los biomateriales pueden estar presentes componentes minoritarios potencialmente biodisponibles, la acción principal que se desea obtener no se alcanza por medios farmacológicos, químicos o inmunológicos, ni por el metabolismo, por lo que en la primera fase de las investigaciones clínicas no se estudian estos aspectos. Las investigaciones clínicas con biomateriales y otros dispositivos médicos se clasifican en tres fases: Investigación Clínica Fase I: Constituye un paso previo a otros estudios más amplios. Con la participación de un grupo mínimo de sujetos proporciona información preliminar sobre la eficacia y seguridad del dispositivo, sobre la 86

91 adecuación del diseño y los procedimientos de la investigación clínica. Investigación Clínica Fase II: Representan estudios en los que la eficacia del dispositivo es evaluada en las condiciones especificadas de uso. Se realiza en una muestra relativamente grande, que permita la inferencia estadística sobre el beneficio del nuevo tratamiento. En esta fase se deben realizar investigaciones clínicas con grupo control (ICC). Investigación Clínica Fase III: Son aquellos estudios que se realizan después de la comercialización del dispositivo médico para evaluar la efectividad y la seguridad en las condiciones habituales de uso. El tamaño de la muestra es necesariamente grande. Las investigaciones clínicas se basan en el método científico en el cual, partiendo de la observación de una realidad, se elabora una hipótesis explicativa, se contrastan las hipótesis y, si dicha hipótesis es aceptada, se realizan proposiciones que forman la teoría científica. Este procedimiento requiere un proceso de investigación sistemático, organizado y objetivo. 7.1 Principios éticos y metodológicos de las investigaciones clínicas Las investigaciones clínicas para la evaluación final de la seguridad y eficacia de un nuevo material/dispositivo médico, deben cumplir con los aspectos éticos que garantizan la integridad física y mental (bienestar) de los individuos participantes en los estudios clínicos, según se expresa en la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial de 1964 y sus sucesivas revisiones (AMM, 2008). Los principios éticos el respeto a las personas, la beneficencia y la justicia, deben ser la base para la aprobación y la realización de los ensayos clínicos (OPS, 2004). Una cuestión relevante desde el punto de vista ético es la obtención del consentimiento del paciente, luego de habérsele informado sobre el tratamiento experimental y, en las investigaciones clínicas con grupo control (ICC), sobre la posibilidad de recibir tanto el tratamiento experimental como el control. Se le 87

92 informa sobre la posible aparición de efectos adversos y que su participación es totalmente voluntaria, sin que una negativa afecte sus relaciones con el médico, garantizándosele en caso de no participar en la investigación el tratamiento médico según los procederes establecidos en la institución. Por otra parte, se debe garantizar que el personal médico y paramédico que participa en estas investigaciones esté debidamente preparado para enfrentar cualquier tipo de reacción adversa que pueda presentarse durante el tratamiento y evolución del paciente. Las investigaciones clínicas para demostrar la eficacia de un nuevo tratamiento se basan en una serie de principios metodológicos (Colton, 1974). El primero de ellos es la necesidad de comparación con un tratamiento de eficacia conocida. La utilización de un grupo control es la única forma de evaluar realmente el efecto del nuevo tratamiento respecto a la regresión espontánea o en relación con un tratamiento ya establecido. Esto es así ya que, aparte del efecto real del nuevo tratamiento, existen otros factores que pueden influir en las diferencias observadas entre el grupo experimental y el control. Estos son: causas aleatorias, diferencias inherentes al grupo experimental y el control, y diferencias en el manejo y evaluación de los grupos en el curso de la investigación. Para eliminar las causas de sesgo en los resultados de la investigación clínica es necesario realizar un diseño adecuado de la misma y pruebas estadísticas de la homogeneidad de los dos grupos bajo investigación. Un aspecto fundamental en la selección de los sujetos a incluir en una ICC es la cláusula de ambivalencia. Es decir, los sujetos deben poder recibir indistintamente uno u otro tratamiento. La selección aleatoria del tratamiento (experimental o control) para cada paciente es la única manera de garantizar que los grupos sean semejantes al comienzo de la investigación, es decir, que ambos grupos estén constituidos por individuos comparables en cuanto a todas las características conocidas o desconocidas diferentes al tratamiento. El tratamiento que corresponde a cada individuo, 88

93 siguiendo una lista aleatoria, sólo debe conocerse después de incluido el paciente y, para ello, se establecen los mecanismos necesarios durante el ensayo. Este es el segundo principio de los ensayos clínicos: la necesidad de la asignación aleatoria. Por otra parte, es necesario velar porque los tratamientos (cuando sea posible) y la evaluación sean hechos de forma idéntica en los dos grupos para mantener su comparabilidad a lo largo del ensayo. Este es el tercer principio, que se conoce como necesidad de enmascaramiento. En dependencia del grado de enmascaramiento, las investigaciones clínicas pueden ser: Abiertas - Cuando el paciente y el investigador conocen cual es el dispositivo médico que está siendo utilizado. A simple ciegas - Si sólo el enfermo ignora en que grupo de ensayo se encuentra. A doble ciegas - Si el enfermo y el médico desconocen la naturaleza del material empleado. Los placebos se utilizan cuando no existe un tratamiento de eficacia reconocida para ser utilizado a ciegas en comparación con el nuevo tratamiento. En el caso de las investigaciones clínicas con biomateriales, no es frecuente el uso de placebos. Por otra parte, en muchos casos es imposible la realización de estudios a doble ciegas o aún a simple ciegas ya que los materiales, por lo general, son fácilmente diferenciables. Es por ello que, el énfasis fundamental en este aspecto debe hacerse en cuanto a la evaluación de los tratamientos, partiendo de variables lo más objetivas posibles. En algunos ensayos se trata que la evaluación sea realizada por un personal diferente al que realizó el tratamiento, que desconoce qué material fue empleado en cada caso (evaluación a ciegas). De igual forma, el personal que realiza el análisis estadístico de los resultados del ensayo debe desconocer cuál es el tratamiento aplicado en cada grupo, para evitar posibles sesgos a la hora de interpretar los datos. 89

94 7.2 Número de sujetos necesarios y selección de los participantes El número de sujetos a incluir en una investigación clínica deberá permitir la inferencia estadística de la diferencia entre dos tratamientos en las ICC o entre el tratamiento en estudio y la eficacia conocida para los tratamientos ya establecidos, cuando se trata de estudios sin grupo control, como es el caso de muchos estudios posventa. El tamaño de la muestra en el estudio depende de dos tipos de factores fundamentales: clínicos y estadísticos. El análisis de los resultados del ensayo está basado en un criterio definido en el plan de la investigación, que es la variable principal para la evaluación del resultado del tratamiento (evaluación de la eficacia). El cálculo del número de sujetos necesario dependerá de este criterio. Dos cantidades definidas por el problema clínico intervienen en el cálculo del número de sujetos necesario: el beneficio mínimo clínicamente interesante con el nuevo tratamiento δ y la variabilidad de la respuesta al tratamiento S. Este beneficio δ es medido por la diferencia entre los efectos de los dos tratamientos. Si el resultado del tratamiento es cuantitativo, el beneficio δ será la diferencia entre los resultados medios con el nuevo tratamiento m A y con el tratamiento estándar m B. Si el resultado del tratamiento es cualitativo dicotómico, por ejemplo, éxito o fracaso, el beneficio será la diferencia entre los porcentajes de éxito con el nuevo tratamiento: π E y con el tratamiento estándar: π C. Mientras mayor sea el beneficio clínico que se pretende demostrar, menor será el número necesario de pacientes. La variabilidad de la respuesta al tratamiento es medida por la varianza de la respuesta entre sujetos (σ²). El número de sujetos necesarios depende, además, de dos cantidades definidas por los estadísticos que son: Riesgo de tipo I - El riesgo de concluir una diferencia que en realidad no existe. La probabilidad de cometer este error se denota y es lo que se denomina nivel de significación. Es decir, es el riego de rechazar la hipótesis nula (Ho: πe = πc) cuando ésta es verdadera. 90

95 Riesgo de tipo II - El riesgo de no poner en evidencia un beneficio al menos igual a δ aunque en realidad exista, y se denota ß. La cantidad (1-ß) se denomina potencia de la prueba estadística. Es la probabilidad de poner en evidencia el beneficio δ, si él existe. En la Tabla 23 se da un resumen de estas situaciones. De la probabilidad con la que se esté dispuesto a asumir los errores de tipo I y II depende el tamaño de la muestra requerida. En la mayor parte de los ensayos clínicos se toman los valores de =0,05 o 2 =0,05, en caso que la prueba de hipótesis sea unilateral o bilateral, respectivamente. La potencia del estudio se fija en valores de 0,80 o 0,90, lo que corresponde a valores de ß de 0,20 y 0,10, respectivamente (Laporte y Vallvé, 1993). Tabla 23. Errores de tipo I y II Realidad No rechazar Ho Rechazar Ho Ho es cierta Correcto Error tipo I Probabilidad 1- Probabilidad Ho es falsa Error tipo II Correcto Probabilidad ß Probabilidad 1- ß En una ICC, cuando lo que se pretende demostrar es la superioridad del tratamiento experimental frente al control, el tamaño de la muestra seleccionado debe permitir la inferencia estadística de la diferencia entre dos proporciones en el caso de las variables cualitativas o entre dos medias para las cuantitativas. Para ello es necesario especificar, igualmente, los niveles de error de tipo I ( ) y II (ß). Lo más generalizado es utilizar el mismo número de pacientes en cada grupo experimental y control. En el caso cuando se comparan dos proporciones de éxitos la fórmula para calcular el tamaño de muestra es la siguiente: n = [ z (2 (1- ) - z (1- )+ (1- ) ] E E C c 2 91

96 donde es la proporción de éxitos en la población para la hipótesis nula (HN), es decir, para E - C =0. E, C son las proporciones de éxitos del tratamiento experimental y del control, según la hipótesis alternativa (HA) que especifica una diferencia de entre ambas. Z y Z ß son las razones críticas para la HN y la HA respectivamente. En la Tabla 24 se dan los valores de Z y Z ß más utilizados. Tabla 24 Valores más empleados de z y z ß (test de dos colas) z ß (test de una cola) z ß Para las variables cuantitativas el tamaño de la muestra se obtiene según la ecuación siguiente: ( z n = 2 [ ] En este caso es la diferencia entre los resultados medios con el nuevo tratamiento: A y con el tratamiento estándar: B; 2 es la varianza de los resultados. Lwanga y Lemeshow (1991) han publicado un manual práctico para la determinación del tamaño de las muestras, que posibilita conocer fácilmente el número mínimo de pacientes a incluir en una investigación clínica, con el objetivo de realizar una inferencia de hipótesis determinada. Este manual es de gran utilidad para aquellos investigadores que no sean especialistas en bioestadística. Además de estimar cuántos pacientes son necesarios, el plan de la investigación clínica debe especificar la fuente de la que se van a reclutar los participantes, así como los criterios de inclusión y exclusión de los pacientes. Estos aspectos 92 - z ) 2

97 determinan la representatividad de la muestra y su homogeneidad. Los criterios de inclusión pueden ser más o menos restrictivos, según los objetivos del ensayo. Con el primer tipo de criterios la muestra estudiada será clínicamente muy homogénea, lo que permitirá detectar las diferencias entre los dos tratamientos con mayor facilidad. Con criterios más amplios la muestra estudiada será más heterogénea, pero las conclusiones de la investigación serán aplicables a una población de referencia más amplia. Los criterios de exclusión muchas veces se aplican con el fin de proteger a posibles participantes que sean grupos de riesgo elevado o que tengan contraindicaciones específicas para alguno de los tratamientos aplicados. 7.3 Buenas Prácticas Clínicas Las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) son el conjunto de recomendaciones que debe cumplir una investigación clínica para que los resultados de la misma sean aceptados por las autoridades competentes como demostración sustancial de la seguridad y eficacia del equipo médico estudiado. Tiene como objetivo demostrar que la investigación se ha efectuado de acuerdo a las más estrictas exigencias científicas y proteger los derechos de los pacientes que participan en dicha investigación clínica (OPS, 2004). Toda investigación clínica debe ser conducida observando las BPC las cuales constituyen el estándar internacional de calidad ética y científica para la planificación, conducción, seguimiento, auditoría, registro, análisis de datos e informe de los resultados de las investigaciones clínicas. El cumplimiento de las BPC asegura la credibilidad y la precisión de los datos y de los resultados recogidos en el informe de la investigación, así como como la protección de los derechos, la integridad y confidencialidad de los individuos participantes en las investigaciones clínicas. El control y seguimiento de una investigación clínica se efectúa a través del control de calidad a la misma, el cual se planifica durante la fase de organización de la investigación. 93

98 Los principios de BPC son (OPS, 2004): 1. Los ensayos clínicos deben realizarse sólo si los beneficios previstos para cada sujeto del ensayo y para la sociedad superan claramente a los riesgos que se corren. 2. Aunque los beneficios de los resultados del ensayo clínico para la ciencia y la sociedad son importantes y deben tenerse en cuenta, las consideraciones fundamentales son las relacionadas con los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo. 3. Un ensayo se realizará cumpliendo el plan que ha recibido previamente la aprobación o la opinión favorable del comité de revisión institucional (CRI) o del comité ético independiente (CEI). 4. La aprobación de los ensayos clínicos de los productos experimentales estará respaldada por información preclínica y, cuando proceda, por información clínica adecuada. 5. Los ensayos clínicos deben ser sólidos desde el punto de vista científico y estarán descritos en un plan claro y detallado. 6. Se obtendrá de cada sujeto la autorización con conocimiento de causa previa a la participación en ensayos clínicos. 7. Médicos cualificados (o, si fuera apropiado, dentistas cualificados) se encargarán de la atención médica de los sujetos del ensayo y de cualquier decisión médica tomada en su beneficio. 8. En virtud de la educación, la formación y la experiencia, estos profesionales estarán adecuadamente cualificados para realizar su cometido en lo que respecta al ensayo y a los sujetos que participan en este. 9. El registro, la gestión y el almacenamiento de toda la información del ensayo clínico serán adecuados para que la notificación, la interpretación y la verificación del ensayo sean precisas. 10. Se protegerá la confidencialidad de los registros que pudieran revelar la identidad de los sujetos, respetando las reglas de privacidad y de confidencialidad de acuerdo con los requisitos normativos aplicables. 94

99 11. Los productos experimentales se fabricarán, manejarán y almacenarán conforme a las buenas prácticas de fabricación (BPF) aplicables, y se utilizarán conforme al plan aprobado. 12. Se implantarán sistemas con procedimientos que garanticen la calidad de cada aspecto del ensayo. El Control de Calidad de las Investigaciones Clínicas consiste en la comprobación del correcto seguimiento del plan, de que los datos se registren de forma adecuada en los formularios previstos y en la verificación de la validez de los mismos, mediante la comprobación con la información de la documentación clínica original. 95

100 8. Casos de estudio 8.1 Adhesivo tisular de cianoacrilato de n-butilo Tisuacryl Los adhesivos tisulares de cianoacrilato son utilizados extensamente en el mundo en un conjunto de aplicaciones que van desde las aplicaciones tópicas para el selle de heridas quirúrgicas y laceraciones traumáticas, hasta la unión de tejidos internos como la duramadre, la reparación de arterias y otras aplicaciones de alto riesgo. En este caso se analiza la aplicación de los aspectos regulatorios, de la calidad y los riesgos al adhesivo tisular de cianoacrilato de n-butilo Tisuacryl, producido en el Centro de Biomateriales de la Universidad de La Habana y registrado por el CECMED en aplicaciones cutáneas y en cirugía bucal. El Tisuacryl tiene las mismas prestaciones que los similares en el mercado, tales como el Histoacryl (Braun) y el Dermabond (Ethicon). Componentes Caja de cartón con cinco ampolletas de polipropileno isotáctico conteniendo 0.15 ml de adhesivo tisular de 2-cianoacrilato de n-butilo ( 97%) coloreado con violeta de genciana y pliego de papel con las instrucciones de uso. Uso previsto y características El Tisuacryl es un adhesivo tisular basado en 2-cianoacrilato de n-butilo, con un colorante biocompatible. El material fragua en presencia de los fluidos biológicos, adhiriéndose fuertemente a los tejidos. El producto está previsto para entrar en contacto superficial (o invasivo respecto a los orificios corporales) con piel, mucosa y superficies alteradas, por un tiempo prolongado. Accidentalmente, el personal médico también puede entrar en contacto con el producto por corto plazo. En aplicaciones cutáneas y en las mucosas la eliminación del producto ocurre en alrededor de los siete días, permitiendo la reparación efectiva del tejido, sin que haya 96

101 necesidad de retirarlo. El producto está diseñado para un solo uso. El producto está previsto para su uso por personal médico o auxiliar, previamente entrenado en el selle de heridas con adhesivos tisulares. Se utiliza tanto en salas de cirugía, como en servicios de curaciones. Antes de aplicar el producto, las heridas se analizan para conocer si se necesitan sutura profunda o puntos sueltos debido a su longitud (más de 5 cm). A los pacientes, con laceraciones traumáticas, que no requieran de sutura profunda se les desinfecta la herida de la forma convencional y se sellan inmediatamente con el adhesivo, sin anestesia previa. El adhesivo se aplica sobre el tejido luego de afrontar cuidadosamente los bordes de la herida. Se dejan caer microgotas del producto sobre la superficie, a partir de un extremo de la herida, formando una película muy fina. Para aplicar el producto puede emplearse una aguja fina colocada en la boca de la ampolleta abierta, un instrumento plano o la ampolleta directamente según la experticia del especialista. Tras la aplicación del producto, se mantiene la presión de unión de la herida por 60 segundos. Téngase en cuenta que una vez efectuada la reparación no es posible realizar correcciones. En caso necesario pase un instrumento plano rápidamente para eliminar el exceso de material sobre el tejido ya que si se aplica una cantidad excesiva del adhesivo se puede dificultar la cicatrización de la herida. Cuando sea necesario colocar sutura profunda o puntos sueltos debido a la longitud de la herida, estas serán tratadas de la forma convencional anestesiando al paciente y sólo después de colocar la sutura necesaria se utilizará el adhesivo tisular. Una vez ocurrida la polimerización del producto, puede procederse al vendaje de la herida sin que ocurra ningún tipo de unión entre el adhesivo seco y el material de vendaje. No debe emplearse Tisuacryl para el cierre de heridas producidas por: mordidas o arañazos de animales o humanos, punciones o aplastamiento. De igual forma no debe utilizarse en heridas sobre las articulaciones y otras zonas de la piel y la mucosa sometidas a grandes tensiones. En caso de contacto accidental del producto con tejidos no interesados en la 97

102 aplicación, debe enjuagarse con abundante agua y jabón para evitar que se adhieran. Debe evitarse el contacto del producto con guantes, torundas u otros materiales que puedan quedar adheridos. La limpieza de los instrumentos empleados en la manipulación del producto puede realizarse con acetona. El producto no es esterilizado por el fabricante. Posee propiedades bacteriostáticas y bactericidas frente a Bacterias Gram+. Antes de entrar al salón quirúrgico se debe limpiar exteriormente el envase primario (ampolleta) con clorhexidina. La utilización de soluciones desinfectantes antes del sellado de las heridas no interfiere con la aplicación del producto. El adhesivo está previsto para que polimerice instantáneamente en contacto con los fluidos biológicos, sin embargo, el exceso de humedad o la presencia de sangre en la herida provoca una reacción exotérmica que causa una pequeña sensación de ardor al paciente, por lo que debe mantenerse la compresión de la herida para detener el sangramiento. No deben aplicarse soluciones desinfectantes, ungüentos o pomadas sobre la herida sellada, ya que éstos pueden provocar el deterioro de la unión adhesiva y la dehiscencia de la herida. La degradación bioquímica del producto puede liberar cianoacetato y formaldehido. Sin embargo, la lentitud de la degradación y las pequeñas cantidades en que estos productos se liberan no ofrecen riesgos para los pacientes. El producto tiene un período de validez de 2 años, por lo que en el etiquetado se indica su fecha de caducidad. El envejecimiento del producto viene dado por la polimerización de su componente fundamental, el 2-cianoacrilato de n-butilo, lo que se refleja en una pérdida paulatina de la fluidez, hasta el endurecimiento total del producto. El producto endurecido, puede desecharse por los mecanismos comunes de recogida de desechos sólidos. Otro resultado del envejecimiento del producto en condiciones no controladas es el aumento de su acidez, lo que provoca pérdida de adhesividad. Los factores ambientales, tales como, las radiaciones y el calor, aceleran el envejecimiento del producto durante su transportación y almacenamiento. El lugar donde se almacene el producto o se transporte por más de 24 horas debe estar refrigerado. 98

103 Una vez aplicado, el producto se degrada en menos de siete días en las aplicaciones tópicas en piel y mucosas. En aplicaciones internas se degrada más lentamente, sin provocar efectos a largo plazo. Normalmente, el producto se aplica una sola vez. Aplicaciones múltiples, en patologías como la estomatitis aftosa recurrente y el tratamiento de la hiperestesia dentinaria, tampoco provocan efectos a largo plazo Una vez aplicado, el producto estará sometido a las fuerzas de tensión de los tejidos involucrados en la lesión. La aplicación en zonas de alta tensión de la piel y las mucosas (por ejemplo, sobre las articulaciones, el frenillo, etc.) puede provocar la ruptura de la unión adhesiva y la dehiscencia de las heridas. Clasificación en cuanto al riesgo: Clase IIb Ensayos, métodos y normas aplicables Químicos, físicos y mecánicos Pureza: Resonancia Magnética Nuclear Viscosidad Adhesividad ASTM F Standard Test Method for Strength Properties of Tissue Adhesives in Tension ASTM F Standard Test Method for Wound Closure Strength in Tissue Adhesives and Sealants Ensayos Biológicos Citotoxicidad: NC-ISO Implantación: NC-ISO Genotoxicidad: NC-ISO Carcinogenicidad: NC- ISO Sensibilización: NC-ISO Irritación: NC-ISO Investigaciones clínicas: ISO14155:

104 Informe de gestión de riesgos Análisis de los peligros Peligros biológicos a) Contaminación biológica (B1) Este peligro es despreciable por el carácter bacteriostático del producto. Sin embargo, la utilización de una misma ampolleta en varios pacientes puede la contaminación del envase. b) Incompatibilidad biológica/toxicidad (B2) Tanto el estudio de la literatura especializada, como los resultados de la evaluación biológica, según la ISO 10993, y los estudios clínicos a que ha sido sometido el producto indican que en las aplicaciones especificadas el Tisuacryl no provoca efectos adversos irreversibles en los tejidos circundantes, lo que indica su adecuada biocompatibilidad. Complicaciones potenciales: eritema, irritación respiratoria. c) Incorrecta formulación (B3) Si durante la fabricación ocurren desviaciones de la composición química cuali y cuantitativa especificada para el producto pueden producirse riesgos biológicos por la alta presencia de sustancias potencialmente tóxicas como son los inhibidores de la polimerización, que además, podrían impedir el proceso de sellado de las heridas. d) Degradación (B4) El producto se degrada lentamente en el organismo formándose cianoacetato y formaldehido en muy pequeñas concentraciones. Peligros ambientales a) Temperatura y radiaciones (A1) Altas temperaturas y la incidencia de radiaciones sobre el producto (incluida la luz) provocan su envejecimiento. b) Daños mecánicos accidentales (A2) Daños mecánicos al envase pueden provocar la pérdida de su integridad y el 100

105 vertimiento accidental del producto. c) Emisión de sustancias (A3) Los vapores de cianoacrilato pueden provocar reacciones respiratorias alérgicas. Peligros relacionados con la utilización del producto a) Etiquetado e instrucciones de uso inadecuados (U1) Estos peligros pueden estar relacionados con: la falta de la fecha de caducidad o fecha errónea; falta de datos sobre la finalidad del producto y su forma de uso, así como sus contraindicaciones y precauciones; falta de advertencias sobre las condiciones de transporte y almacenamiento; reutilización por la falta de advertencias; instrucciones de uso excesivamente complicadas o no disponibles en el envase. b) Utilización por personal no cualificado o sin la debida formación (U2) Puede provocar una inadecuada aplicación del producto con pérdida de la estética de la cicatriz o la dehiscencia de la herida. c) Utilización incorrecta razonablemente previsible y diagnóstico incorrecto (U3) La utilización en tejidos tensionados, en heridas profundas o muy largas sin la utilización de puntos de sutura internos o intercalados, puede provocar la dehiscencia de las heridas. La utilización en heridas producidas por arañazos de animales, punciones o aplastamientos, o la limpieza insuficiente de las heridas pueden provocar la infección de las mismas. d) Incompatibilidad con otros insumos (U4) El contacto accidental del producto líquido con el instrumental quirúrgico, guantes, torundas, etc. puede provocar su adhesión. Peligros relacionados con un fallo funcional o el envejecimiento del producto a) Determinación inadecuada de la fecha de caducidad del producto (E1) Puede provocar la polimerización del producto dentro del periodo de validez indicado en su etiqueta. 101

106 b) Pérdida de la integridad mecánica y embalaje inadecuado (E2) Problemas en el envasado y la manipulación pueden provocar la pérdida del producto contenido en la ampolleta. c) Reutilización no apropiada del producto y deterioro de su función (E3) La esterilización del producto por vía húmeda o calor en las instituciones de salud y el almacenamiento del producto una vez abierta la ampolleta, con vistas a su reutilización, puede traer su endurecimiento y/o la perdida de sus propiedades adhesivas. La utilización de una misma ampolleta en varios pacientes puede generar infección. Estimación de los riesgos asociados a cada peligro La estimación de los riesgos se efectúa sobre la base de la información siguiente: los resultados de los ensayos biológicos realizados, según las recomendaciones de la NC-ISO para los productos en contacto prolongado con superficies alteradas y mucosa oral; resultados de los ensayos clínicos realizados; datos referidos en la literatura internacional referente a la evaluación biológica y la utilización clínica de adhesivos tisulares de cianoacrilato; datos obtenidos durante el seguimiento y medición del proceso productivo y la satisfacción de los clientes; normas pertinentes (ISO Biological evaluation of medical devices Part 1-16, Real Farmacopea Española: Envases). La estimación de los riesgos se realiza cualitativamente, a partir de la probabilidad de ocurrencia del daño y su severidad. Los niveles para la estimación de estos parámetros se reflejan en las Tablas 25 y

107 Términos Tabla 25 Niveles de severidad Descripción (5) Catastrófico Origina la muerte del paciente (4) Crítico Origina un deterioro permanente o una lesión que pone en peligro la vida (3) Serio Origina una lesión o un deterioro que requiere intervención médica profesional (2) Pequeño Origina una lesión temporal o un deterioro que no requiere intervención médica (1) Insignificante Inconveniencia o molestia transitoria Tabla 26 Niveles de probabilidad Términos Descripción (5) Alto Posible que ocurra, a menudo, frecuente (3) Medio Puede ocurrir, pero no frecuentemente (1) Bajo Improbable que ocurra, infrecuente, remoto La estimación de los riesgos realizada para cada uno de los peligros identificados se muestra en la Tabla 27. Los daños debidos a la posible incompatibilidad biológica se califican como pequeños, según los resultados obtenidos en la evaluación preclínica y clínica del producto. Son considerados daños serios (origina una lesión o un deterioro que requiere intervención médica profesional) cuando el producto pierde su funcionalidad (eficacia) y se requiere la intervención del médico para aplicar una sutura convencional o cuando se requiere la administración de algún medicamento para tratar la infección o el eritema. Una dehiscencia en el período posterior al tratamiento puede traer una mala estética de la cicatriz, lo que se considera un daño pequeño. Estos efectos no implican en ningún caso un deterioro permanente del estado del paciente o una lesión que ponga en peligro la vida. 103

108 Tabla 27 Estimación de los riesgos para cada peligro identificado P: Probabilidad; S: Severidad Peligro Daño o Efecto Causas P S Peligros biológicos Contaminación Reúso de la ampolleta en Infección biológica (B1) varios pacientes 3 3 Incompatibilidad Irritación, biológica/toxicidad edema, alergia (B2) Incorrecta Irritación y/o no pega formulación (B3) Degradación (B4) Edema, eritema Peligros ambientales Temperatura y radiaciones (A1) No pega Daños mecánicos accidentales (A2) Infección Emisión de sustancias (A3) Alergia Incompatibilidad biológica del producto. 1 2 Presencia de inhibidores en altas concentraciones 1 2 Altas concentraciones de los productos de degradación. 1 1 Polimerización del producto debido a inadecuadas condiciones de 5 1 almacenamiento y transportación por los clientes Pérdida de la integridad de la ampolleta 1 1 Calentamiento de la ampolleta abierta e inhalación accidental 1 2 de los vapores Peligros relacionados con la utilización del producto Etiquetado e Error en la fecha de caducidad. instrucciones de uso Falta de instrucciones de uso inadecuados (U1) 1 3 Utilización por Dehiscencia de las personal no heridas, infección Instrucciones de uso cualificado o sin la incompletas o no 1 3 debida formación comprensibles. (U2) 104

109 Peligro Daño o Efecto Causas P S Utilización incorrecta razonablemente previsible (U3) Instrucciones de uso incompletas o no comprensibles. 1 3 Adhesión del Incompatibilidad con Descuidos o accidentes en la instrumental, otros insumos (U4) utilización del producto guantes, torundas. 3 1 Peligros relacionados con un fallo funcional o el envejecimiento del producto Determinación Pérdida de fluidez inadecuada de la del producto. caducidad (E1) No pega Pérdida de la integridad mecánica Pérdida de producto. y embalaje No pega inadecuado (E2) Reutilización no Infección apropiada del producto y deterioro No pega de su función (E3) Inadecuado control del proceso de fabricación y/o etiquetado 1 1 Problemas en el envasado y la manipulación. 3 3 Esterilización por calor o almacena-miento de la ampolleta abierta para su reutilización, provoca el 3 3 endurecimiento y/o la pérdida de sus propiedades adhesivas. Evaluación del riesgo Los riesgos estimados son colocados en las celdas apropiadas de la Matriz de Riesgos (Tabla 28), identificándose cuáles resultan inaceptables y requieren una reducción de los riesgos. Los correspondientes peligros son: Contaminación biológica (B1). Temperatura y radiaciones (A1). Pérdida de la integridad mecánica y embalaje inadecuado (E2). Reutilización no apropiada del producto y deterioro de su función (E3). 105

110 Niveles de probabilidad Tabla 28 Matriz de riesgos Niveles de severidad Insignificante Pequeño Serio Crítico Catastrófico Alto A1 Medio U4 B1, E2, E3 Bajo B4, A2, E1 B2, B3 A3, U1, U2, U3 Leyenda: Riesgo inaceptable Riesgo aceptable Control del riesgo Para los riesgos considerados inaceptables se establecieron las medidas de control reflejadas en la Tabla 29. Se incluye también una medida para reducir la probabilidad del riesgo debido al peligro de incompatibilidad con otros insumos. También se implementan medidas preventivas, aun cuando el riesgo inicial se evalúa como aceptable, para lograr mantenerlo en estos límites. Estas medidas son: Control del proceso de producción (síntesis, envasado y etiquetado). Control de calidad del producto. Las medidas de control han sido incluidas en la documentación que rige el proceso productivo y en la literatura acompañante. Evaluación del riesgo residual Una vez aplicadas las medidas de control del riesgo son evaluados los riesgos residuales, aplicando los mismos criterios establecidos (Tabla 30). Todos los riesgos fueron considerados aceptables y se mantienen las advertencias necesarias en la documentación que acompaña al producto. 106

111 Tabla 29 Medidas para la reducción de los riesgos Peligro Medidas de control Resultados P S Contaminación biológica (B1) Temperatura y radiaciones (A1) Pérdida de la integridad mecánica y embalaje inadecuado (E2) Reutilización no apropiada del producto y deterioro de su función (E3) Incompatibilidad con otros insumos (U4). Indicación en las instrucciones de uso de que la ampolleta es monodosis y no reutilizable. 1 3 Indicar en el etiquetado y en las instrucciones de uso las condiciones de almacenamiento del producto, así como la precaución de no 3 1 utilizar el producto en caso de que haya perdido fluidez. Control del proceso de envasado. 1 3 Indicar en el etiquetado y en las instrucciones de uso las condiciones de almacenamiento del producto, así como la precaución de no utilizar el producto en caso de que haya 1 3 perdido fluidez. Indicación en las instrucciones de uso de que la ampolleta es monodosis y no reutilizable. Indicar las precauciones en las instrucciones de uso y como separar las superficies 1 1 adheridas Se analizan las medidas tomadas y se comprueba que no generan nuevos riesgos y que se han considerado los riesgos de todas las situaciones peligrosas identificadas. El riesgo residual global se considera aceptable. 107

112 Tabla 30 Matriz de riesgos residuales Niveles de probabilidad Alto Medio Bajo Niveles de severidad Insignificante Pequeño Serio Crítico Catastrófico A1 B1, A3, B4, A2, U1, U2, B2, B3 U4, E1 U3, E2, E3 Leyenda: Riesgo inaceptable Riesgo aceptable Información de producción y pos-producción La información de la producción se revisa en el proceso de Liberación de lotes y se verifica que se mantienen las medidas de control del proceso y del producto final. Se verifica que, si se introducen cambios en el proceso, estos no generan nuevos riesgos. La información de posventa obtenida mediante encuestas a los médicos y estomatólogos, y visitas a los sitios donde se ha distribuido el producto, evidencia que los principales riesgos son debidos a la no observancia de las condiciones de almacenamiento del producto. No se han identificado nuevos riesgos. Los procedimientos establecidos en el Centro de Biomateriales para la producción y la evaluación de la conformidad de los productos incluyen las disposiciones necesarias para mantener la seguridad inherente al diseño, las medidas de protección en el propio producto o en el proceso de producción y para brindar al usuario las informaciones para la seguridad en la documentación que acompaña al producto. 108

113 Las informaciones sobre los productos en la etapa de pos-producción, relacionadas con la seguridad, se recogen durante el seguimiento posventa. Estas informaciones realimentan las entradas para el proceso de gestión del riesgo. Fuentes ONN (2006) NC 306:2006 Biomateriales Adhesivo tisular de 2-cianoacrilato de n-butilo Especificaciones y métodos de ensayo González Y., Guerra R.M., Durán I. y E. Prieto. Esterilización, estabilización y estudio del carácter antimicrobiano del Tisuacryl. Revista CENIC Ciencias Biológicas, 2006; 37(3), Guerra Bretaña R.M. y cols. Efectividad del adhesivo tisular Tisuacryl en el cierre de heridas cutáneas. Revista Cubana Medicina General Integral. 2005; 21(1-2). Guerra Bretaña R.M., Alvarez Brito R. Desarrollo, producción y aplicación del Tisuacryl : un caso de innovación en salud desde la academia. Innovación Tecnológica, Vol 16, No 3 (2010). Disponible en: Guerra R.M., Meizoso M.C., Almirall A. Utilización del AMFE y el DFC para la evaluación de los riesgos. IFMBE Proceedings, Vol. 33, Guerra R. M., Mishina A., Almirall A., Cordoví C., Durán I. Sistema de Aseguramiento de la Calidad en la producción del adhesivo tisular TISUACRYL. Normalización 3, 34-37, Guerra R.M., Cordoví C., Pérez M.C., Mishina A., Durán I., Almirall A. y cols. Tisuacryl. Premio Nacional a la Innovación Tecnológica, Guerra R.M., Pérez M. La gestión del riesgo en la industria de los biomateriales. Tisuacryl, un caso de estudio. Revista CENIC Ciencias Biológicas, 37(3), , Pérez Álvarez M.C., Cachimaille Benavides Y., Marrero Miragaya M.C., Guerra Bretaña R.M., Bomant Cuang E., Rodríguez Calzadilla O., Velazco Vitoria G. Ensayo clínico fase III. Empleo del adhesivo tisular Tisuacryl en el cierre de heridas del complejo maxilo-facial. Revista Odontológica de los Andes, 2008, 109

114 3(2). Pérez M.C, Guerra R.M., Fernández M., Márquez D., Velazco G, Rodríguez J., Alemán E., García L., Suárez O., Rodríguez M.C., Sañudo J. Effectiveness and Safety of Tisuacryl in Treating. Dentin Hypersensitivity (DH). MEDICC Review. 2010; 12(1): Pérez, M., Fernández I, Márquez D, Guerra R.M. Use of n-butyl cyanoacrylate in oral surgery. Biological and clinical evaluation. Artificial Organs, 2000; 24(3) Roque González R, López Milhet AB, Pereira Fraga JG, Torres Peña R, Guerra Bretaña RM, Barreras González J. Efectividad del adhesivo tisular Tisuacryl para el cierre de heridas cutáneas en cirugía laparoscópica. Rev Cubana de Cirugía, 2011; 50 (2), Roque R., García A., Guerra R.M., Leal A., Roque F. y Cruz A. Utilización del Tisuacryl en la anastomosis del esófago con otros segmentos del tubo digestivo. Rev. Cub. Cir 2006; 45 (2). Disponible en: Silva Leal N., Fernández Massó J., Gálvez Góngora R.L., Herrera Villena J., Guerra R. Eficacia y seguridad del adhesivo tisular Tisuacryl en el cierre de la piel de la episiotomía. Biomecánica. 2003; 11:

115 8.2 Biomateriales granulados de fosfatos de calcio para el relleno óseo: Apafill-G y Biograft-G Actualmente existen en el mercado gran cantidad productos destinados a la sustitución del tejido óseo, siendo los fosfatos de calcio de los biomateriales más empleados en las especialidades de cirugía maxilo-facial, parodoncia, ortopedia, neurocirugía, oftalmología y en otras. En el Centro de Biomateriales de la Universidad de La Habana se producen dos biomateriales para la rehabilitación ósea basados en fosfatos de calcio: el Apafill-G y el Biograft-G, ya registrados por el CECMED y similares a los homólogos existentes en el mercado internacional. Apafill-G es una cerámica sintética de hidroxiapatita, bioactiva, no reabsorbible. Una vez implantadas, las hidroxiapatitas interactúan con el tejido óseo aledaño actuando como matriz sobre la que se va depositando el hueso neoformado, permitiendo una aposición directa del hueso. En su formación, el material óseo engloba a las partículas de hidroxiapatita y estas se mantienen en el sitio como un composite hueso-hidroxiapatita, de gran dureza e integración. Esto se puede observar en la rehabilitación de diferentes afecciones como pueden ser las tumoraciones óseas, o en los terceros molares retenidos donde la extensión de reabsorción ósea puede comprometer la morfología de la mandíbula. No obstante los excelentes resultados clínicos obtenidos con la implantación de los materiales no reabsorbibles, se reconoce que el sitio del implante es extremadamente resistente a las maniobras de tallado, transformándose en una desventaja para la zonas del reborde alveolar donde se realizará sustitución de raíces dentales. Esto limita su aplicación en cavidades alveolares que serán sitios óseos potenciales para la colocación de implantes metálicos. Biograft-G es un material reabsorbible de el fosfato tricálcico (β-tcp), que presenta alta biocompatibilidad con el tejido óseo al igual que la hidroxiapatita, pero su principal atractivo es el hecho de disolverse gradualmente sin provocar ninguna reacción de rechazo por parte del tejido huésped, al mismo tiempo que 111

116 proporciona una estructura que le sirve al nuevo hueso para conformarse. Composición química de los materiales En la Tabla 31 se presentan las principales características químicas de ambos materiales. Tabla 31 Características químicas de los biomateriales fosfatocálcicos estudiados. Características Apafill-G Biograft-G Relación molar Ca/P 1,67 1,50 Composición (> 95 %) Hidroxiapatita β-tcp Metales pesados Max. 50 ppm Max. 50 ppm Clasificación en cuanto al riesgo: Clase III Ensayos, métodos y normas aplicables Químico, físicos y mecánicos Determinación de la composición de fases: Difracción de Rayos-X Determinación de la relación calcio/fósforo: Métodos colorimétricos. Determinación de mestales pesados (Pb): Absorción atómica, ICP o ICP-MS. Resistencia a la compresión. ISO Implantes para cirugía - Hidroxiapatita Parte 1: Hidroxiapatita cerámica ISO Implantes para cirugía - Hidroxiapatita Parte 3: Análisis químico y caracterización de la cristalinidad y pureza de fase ISO Implantes para cirugía - Fosfatos de calcio - Parte 3: Sustitutos óseos de Hidroxiapatita y Fosfato Tricálcico. NF S Matériaux pour implants chirurgicaux. Dosage de lársenic, du mercure, du cadmium et du plomb sur les revêtements à base de phosphate de calcium. 112

117 NF S Matériaux pour implants chirurgicaux. Détermination de la cristallinité et de la dimension apparente des cristallites dápatite de poudres, depóts et céramiques à base d hydroxyapatite. NF S Matériaux pour im lants chirurgicaux. Détermination quantitative du rapport Ca/P de phosphates de calcium. Ensayos Biológicos Citotoxicidad: NC-ISO Implantación: NC-ISO Genotoxicidad: NC-ISO Carcinogenicidad: NC- ISO Sensibilización: NC-ISO Irritación: NC-ISO Investigaciones clínicas: ISO14155:2011 Informe de gestión del riesgo La metodología empleada consta de las seis etapas siguientes: 1. Estudio detallado de las características cuantitativas y cualitativas del producto. 2. Análisis de los peligros asociados al uso de los productos en condiciones normales y de fallo y de los factores que puedan causar estos peligros. 3. Estimación de los riesgos asociados a cada peligro, basada en ensayos biológicos y clínicos, datos referidos en la literatura sobre otros productos similares, datos obtenidos durante el seguimiento y medición del proceso productivo y opiniones de expertos. La estimación se realiza en condiciones normales y de fallo. Las frecuencias de aparición de los peligros asociados a cada una de las causas de fallo posibles se agruparon en tres categorías ordinales. 4. Evaluación de los riesgos (R = P/3), donde P es el producto de las calificaciones otorgadas a la frecuencia de aparición del peligro, la severidad del daño posible y la probabilidad de detección del riesgo, según las categorías que se presentan 113

118 en la Tabla 32. Los riesgos fueron clasificados en tres categorías: aceptable, cuando R 1,5; razonable, cuando 1,5 < R 3 e intolerable, cuando R >3. 5. Implementación de las medidas de control del riesgo. 6. Evaluación del riesgo residual vs. los beneficios de la utilización del biomaterial. Tabla 32 Parámetros utilizados para la estimación de los riesgos. Parámetro Categoría Escala Ordinal Frecuencia de aparición de los peligros Severidad del posible daño Probabilidad de detectar y prevenir el riesgo Nula o baja probabilidad 1 Mediana probabilidad 2 Alta probabilidad 3 Ausente o poco severo 1 Medianamente severo 2 Muy severo 3 Alta probabilidad 1 Mediana probabilidad 2 Baja probabilidad 3 Al realizar la evaluación del riesgo vinculado a la utilización de los biomateriales fosfatocálcicos se analizaron los daños posibles (Tabla 33). Tanto en condiciones normales como en condición de fallo del producto. Como condición de fallo se considera aquella inherente al producto y su proceso de obtención, no a una inadecuada manipulación por parte de los distribuidores y usuarios, como puede ser la incorrecta esterilización de producto en las clínicas estomatológicas. La exfoliación del material del sitio implantado, la infección y la pobre calidad del hueso neoformado se calificaron como daños medianamente severos, ya que en las aplicaciones de estos biomateriales se considera que pueden ocurrir infecciones fácilmente combatibles con antibióticos y que la pobre calidad ósea no involucra la muerte del paciente, si bien trae una pérdida importante en su calidad de vida. Los daños debidos a la posible incompatibilidad biológica se calificaron de ausentes o poco severos, según los resultados obtenidos en la evaluación preclínica y clínica. 114

119 Tabla 33 Estimación de los riesgos para cada peligro identificado en condiciones normales y de fallo Peligro Daño o Efecto Frecuencia Peligros biológicos Contaminación biológica (Condición de fallo) Incompatibilidad biológica/toxicidad (Condición normal) Incorrecta formulación (Condición de fallo) Incorrecta granulometría (Condición de fallo) Severidad del Daño Detección del Riesgo Evaluación del Riesgo Infección ,3 Edema, Eritema Exfoliación del material Edema, Eritema Exfoliación del material Pobre calidad del hueso neoformado Peligros ambientales (No) Peligros relacionados con la utilización del producto Infección Etiquetado inadecuado Pobre calidad del (Condición de fallo) hueso neoformado Utilización incorrecta (Condición normal) Exfoliación del material. Infección Pobre calidad del hueso neoformado , , ,7 Control del riesgo Indicaciones en el etiquetado y literatura interna Seguridad inherente por el diseño, evaluada en los ensayos realizados Control del proceso y control de calidad de la formulación Control del proceso y control de calidad de la granulometría ,7 Control del etiquetado ,7 Indicaciones en el etiquetado y literatura interna Esterilización incorrecta Infección ,3 (Condición normal) Peligros relacionados con un fallo funcional o el envejecimiento del producto (No) 115

120 Los mayores riesgos están relacionados con la utilización inapropiada de los productos (Tabla 33), y procedimientos quirúrgicos inadecuados. Todos estos riesgos ocurren en condiciones normales del producto y pueden ser considerados por el fabricante y prevenirse con unas instrucciones de uso exhaustivas lo que, conjuntamente con una elevación de la cultura clínica de uso de los biomateriales fosfatocálcicos hace posible disminuir los riesgos residuales a niveles aceptables. Las indicaciones de uso abarcan los aspectos siguientes: Indicaciones clínicas de la hidroxiapatita y el β-fosfato tricálcico en Estomatología. Contraindicaciones sistémicas o generales para utilización de la hidroxiapatita y el β-fosfato tricálcico. Contraindicaciones óseas bucales o locales. Método de esterilización y forma de almacenamiento. Tipo de incisión a realizar en cada intervención. Requisitos que debe tener el lecho quirúrgico para implantar la hidroxiapatita y el β-fosfato tricálcico. Productos con que pueden combinarse los granulados de hidroxiapatita y β- fosfato tricálcico. Cómo se deposita en el interior de la cavidad y hasta qué altura llevar el implante de hidroxiapatita o β-fosfato tricálcico. Cuándo seleccionar hidroxiapatita o β-fosfato tricálcico. Con qué elemento proteger el implante. Como realizar el reposicionamiento del colgajo y la sutura. Indicaciones postoperatorias a los pacientes. En la Tabla 34 se presentan los riesgos residuales asociados con el uso de los biomateriales fosfatocálcicos. Para evaluar la relación riesgo/beneficio relacionada con la utilización de estos productos, se analizaron las ventajas que reportan. Está ampliamente demostrado en la literatura internacional y por los estudios realizados con los granulados cerámicos de fosfatos de calcio sintéticos que estos biomateriales poseen gran utilidad como material de implante óseo, careciendo de 116

121 toxicidad local y sistémica. Tabla 34 Estimación de los riesgos residuales una vez implantadas las medidas correctivas (D: Daño o Efecto, F: Frecuencia, S: Severidad del daño, D: Detección del riesgo, RR: Riesgo residual) Peligro D F S D RR Contaminación biológica (Condición de fallo) Infección ,7 Exfoliación del material. neoformado Utilización incorrecta Infección (Condición normal) Pobre calidad del hueso ,7 Esterilización incorrecta (Condición de fallo) Infección ,7 En cuanto a la actividad genotóxica de los materiales cerámicos, no existen reportes al respecto en la literatura internacional. Si se tiene en cuenta que las únicas especies químicas componentes de estos biomateriales, con posibilidades de migrar al medio circundante, son los iones calcio y fosfato, que forman parte de los fluidos naturales del organismo, no se debe esperar actividad genotóxica alguna. Tampoco se debe esperar respuesta hemolítica alguna; de hecho, se recomienda mezclar los granulados con sangre del propio paciente para facilitar su manipulación en el acto quirúrgico y garantizar una mejor integración. Los biomateriales fosfatocálcicos presentan una alta biocompatibilidad, verdadera capacidad osteoconductora y bioactividad. Además, en el caso de los materiales biodegradables como el β-tcp, se favorece la posibilidad de colocar implantes metálicos en el hueso neoformado. Ambos materiales contribuyen a la elevación de la calidad de vida de los pacientes tratados. 117

122 Fuentes ONN (2006) NC 305:2006 Biomateriales Hidroxiapatita cerámica Especificaciones y métodos de ensayo. Guerra R.M., Pérez M.C., Delgado J.A. Gestión de los Riesgos Asociados con los Biomateriales Fosfatocálcicos. VIII Congreso de la Sociedad Cubana de Bioingeniería Bioingeniería de Septiembre Pérez Alvarez MC, Delgado García-Menocal JA, Almirall La Serna A, Alfonso HA, Collins J, Fernández Díaz MI, Márquez AD, Rodríguez Hernandez JA, Rodríguez CO, Somonte Dávila H, Guerra Bretaña RM, Morejón Alonso L. Use of Cuban Granulated β-tricalcium Phosphate Biograft-G as Maxilar Bone Graft. Oral Hyg Health 2013, 1: 103. Pérez M.C.; Delgado J.A.; Alfonso A.; Guerra R. M.; Rodríguez J.A.; Morejón L., Márquez D.M.; Beltrán A.; Almirall A. Pre-prosthetic Remodeling of Alveolar Ridge Using Calcium Phosphate Biomaterials VI Latin American Congress on Biomedical Engineering CLAIB 2014, Paraná, Argentina 29, 30 & 31 October 2014 IFMBE Proceedings Volume 49, 2015, pp Pérez Álvarez M. et al. (2001) Filling of Post-Extraction Dental Socket with Hydroxyapatite Granules APAFILL-G. Key Eng Mat 192: Pérez Álvarez M. et al. Guía de empleo de hidroxiapatita y ß-Fosfato tricálcico en Estomatología. Centro de Biomateriales,

123 8.3 Cemento óseo acrílico Bonacryl Los cementos óseos acrílicos son utilizados en ortopedia para la fijación de prótesis a la estructura ósea, en vertebroplastia y otras aplicaciones. Actualmente, existen decenas de cementos óseos diferentes disponibles en el mercado de viscosidad alta, media o baja, con o sin antibióticos. Un estuche de cemento quirúrgico contiene dos partes: una sólida y una líquida. La parte sólida contiene las perlas de polimetacrilato de metilo (PMMA), un agente radiopaco (sulfato de barrio) y un iniciador de la polimerización (peróxido de benzoílo). Además, pueden contener un antibiótico de amplio espectro como la gentamicina. La parte líquida contiene metacrilato de metilo, N-N Dimetil-p-toluidina (complemento del par redox) y un estabilizador como la hidroquinona. Al ponerse en contacto ambos componentes se inicia una reacción de polimerización, que permite que el material pase a través de un estado pastoso a una masa moldeable, que luego endurece (fragua) en un tiempo de unos 5-15 min. El cemento adquiere entonces una consistencia rígida con propiedades mecánicas adecuadas. En el Centro de Biomateriales se cuenta con un cemento óseo acrílico en fase de desarrollo denominado Bonacryl. Clasificación en cuanto al riesgo: Clase III Ensayos y normas aplicables Ensayos químicos, físicos y mecánicos: ISO 5833:2002 Implantes Ortopédicos. Cemento óseo acrílico. Composición química: HPLC Peso molecular del PMMA: GPC Tiempo de fraguado. Temperatura de fraguado 119

124 Resistencia a la compresión Intrusión. Resistencia a la flexión. Ensayos Biológicos Citotoxicidad: NC-ISO Implantación: NC-ISO Genotoxicidad: NC-ISO Carcinogenicidad: NC- ISO Sensibilización: NC-ISO Irritación: NC-ISO Análisis de sustancias migrables: ISO Investigaciones clínicas: ISO14155:2011 Estudio premercado de riesgos En el Centro de Biomateriales se cuenta con un cemento óseo acrílico en fase de diseño-desarrollo, por lo que se realizan los ensayos necesarios para su evaluación premercado. Como parte de este diseño se realiza un estudio de los riesgos relacionados con este producto. Para ello se estima la probabilidad y severidad de los riesgos en los niveles que se reflejan en las Tablas 35 y 36. Cada riesgo fue estimado a partir de las opiniones de los expertos consultados, la información existente en la literatura respecto al uso de cementos óseos acrílicos de similares características y los resultados de los estudios químico-físicos y toxicológicos realizados al producto (Tabla 37). Términos Alto (3) Medio (2) Bajo (1) Tabla 35 Niveles de probabilidad Descripción Posible que ocurra, a menudo, frecuente Puede ocurrir, pero no frecuentemente Improbable que ocurra, infrecuente, remoto 120

125 Tabla 36 Niveles de severidad Términos Descripción Catastrófico (5) Origina la muerte del paciente Crítico (4) Origina un deterioro permanente o una lesión que pone en peligro la vida Serio (3) Origina una lesión o un deterioro que requiere intervención médica profesional Pequeño (2) Origina una lesión temporal o un deterioro que no requiere intervención médica Insignificante (1) Inconveniencia o molestia transitoria Tabla 37 Identificación de los peligros y estimación de los riesgos asociados al cemento óseo acrílico Bonacryl Peligros Riesgos Estimación S P Biológicos B1 Contaminación biológica 4 3 Infección. Rechazo, B2 Incompatibilidad biológica/toxicidad 3 2 edema, irritación, B3 Incorrecta formulación 3 3 reacciones alérgicas. B4 Infección cruzada en la producción 3 3 Falla del implante. B5 Degradación 3 3 Necrosis térmica en el B6 Calor de polimerización sitio del implante o 5 2 formación de coágulos. Ambientales A1 Daños mecánicos accidentales Falla del implante. Infección. 3 3 A2 Emisión de sustancias Rechazo, reacciones alérgicas. 2 3 A3 Temperatura y radiaciones Falla del implante

126 Peligros Riesgos Estimación S P Relacionados con la utilización del producto U1 Etiquetado e instrucciones de uso Falla del implante. inadecuados Infección. 3 3 U2 Utilización por personal no cualificado o sin la debida formación Falla del implante. 3 1 U3 Utilización incorrecta razonablemente previsible y diagnóstico incorrectos Falla del implante. 3 3 U4 Determinación inadecuada de la Falla del implante y/o fecha de caducidad del producto infección 4 1 U5 Incompatibilidad con otros insumos Falla del implante. Infección. 3 1 Relacionados con un fallo funcional (inmediato o a largo plazo) Falla del implante F1 Infección (aflojamiento séptico del 3 3 implante) F2 Pérdida de la integridad mecánica Falla del implante 3 3 Falla del implante F3 No aceptación biológica a largo (aflojamiento aséptico plazo del implante) 3 3 Finalmente, en una matriz de doble entrada, se colocan los riesgos identificados en una matriz de doble entrada que tiene en las filas los niveles de probabilidad y por columnas los niveles de la severidad del daño. De esta forma, se obtiene una matriz como la que se representa en la Tabla 38. La zona sombreada de la Tabla presenta el grupo de riesgos que, en su evaluación inicial, fueron declarados inaceptables. 122

127 Tabla 38 Matriz de evaluación inicial de la aceptabilidad de los riesgos asociados al cemento óseo Bonacryl Niveles de severidad Pequeño Serio Crítico Insignificante Catastrófico Niveles de probabilidad Alto A2 A1, B3, B4, B5, U1, U3, F1, F2, F3 B1 Medio B2, A3 B6 Bajo U2, U5 U4 Las medidas de control tomadas están enfocadas, fundamentalmente, a la disminución de la probabilidad de ocurrencia del peligro hasta un nivel bajo, en el caso de los peligros que conlleven daños severos, y hasta un nivel prácticamente nulo para aquellos peligros que conlleven un daño crítico o catastrófico. Se priorizan aquellas medidas encaminadas a la obtención de la calidad y seguridad por diseño y al establecimiento de los procedimientos de producción, así como la información técnico-médica del producto, para reducir los riesgos a niveles aceptables. Por ejemplo, desde la propia etapa de diseño/desarrollo se elabora la documentación técnico-médica acompañante del producto, la cual establece todas las medidas necesarias para evitar riesgos relacionados con la inadecuada utilización del producto en los salones quirúrgicos. Por ejemplo: para prevenir la necrosis térmica, se plantea la necesidad de enfriar las prótesis previo al acto quirúrgico e irrigar con suero fisiológico frío el sitio de implante. 123

128 Los resultados de los estudios químico-físicos y toxicológicos realizados al producto, así como las medidas preventivas tomadas en el diseño y la planificación del proceso productivo, hacen que los riesgos relacionados con el uso del Bonacryl han sido reducidos a niveles aceptables, siendo mucho más significativos los beneficios que reportaría su uso en las aplicaciones previstas. Fuentes Guerra R.M. y cols. Análisis Cuali y Cuantitativo de las Sustancias Migrables de los Cementos Oseos. Simposio Argentino de Polímeros SAP Huerta Grande, Córdova, Noviembre Guerra R.M., Morejón L., Aguero L. Metodología analítica para la determinación por CG-EM de las sustancias migrables de los biomateriales a base de PMMA. Rev. CNIC. Ciencias Químicas, Vols. 25 y 26, Hernández Espinosa OA, Marrero Riverón LO, Sánchez Luna S, Fernández Carpio A, Hernández Espinosa MR (2009) Tratamiento de la infección de la artroplastia total de cadera. Rev Cub Ortop Traumatol 23(1):1-28. Morejón L, Davidenko N y Sastre R (1999) Aspectos básicos sobre la toxicología de los cementos óseos acrílicos. Rev Plásticos Modernos 77: Yamamoto K (2009) Cement Spacer Loaded With Antibiotics for Infected Implants of the Hip Joint. J Arthrop 24:

129 8.4 Implantes mamarios Los implantes mamarios son dispositivos médicos diseñados para ser implantados en el tejido mamario o debajo del músculo del pecho para aumentar el tamaño de las mamas, realizar una reconstrucción de pechos después de cirugía de cáncer de mama o una lesión, y para corregir defectos del desarrollo. La reconstrucción mamaria también incluye la cirugía de revisión para corregir o mejorar el resultado de una cirugía de reconstrucción mamaria previa. Estos implantes, por lo general, tienen una cubierta exterior de silicona o de una mezcla de silicona-poliuretano y varían en su tamaño y grosor. Pueden tener una cobertura lisa, texturizada o recubierta de espuma. Respecto al relleno los tipos de implantes mamarios son: Tipo 1: Una sola cavidad con solución salina. Tipo 2: Una sola cavidad para ser llena con solución salina en el intraoperatorio. Tipo 3: Una sola cavidad con solución salina con posibilidad de ajuste de volumen pos-operatorio. Tipo 4: Una sola cavidad llena de gel de silicona. Tipo 5: Doble cavidad, con la primera conteniendo gel de silicona y la segunda para ser llena con solución salina en el intraoperatorio. Tipo 6: Doble cavidad, con la primera conteniendo gel de silicona y la segunda para ser llena con solución salina con posibilidad de ajuste de volumen pos-operatorio. Las siliconas son materiales poliméricos químicamente muy estables, que se presentan en muy diferentes formas, entre ellas formas líquidas como aceites y grasas de silicona (polidimetilsiloxano lineal), geles y formas sólidas como la resina de silicona (polímeros entrecruzados). Entre las propiedades físicas de las siliconas están su baja conductividad térmica y alta estabilidad térmica. Las propiedades químicas y físicas de las siliconas varían muy poco en el rango de temperaturas entre -100 o C y 250 o C, por lo que el material puede ser esterilizado en autoclave. 125

130 Clasificación en cuanto al riesgo: Clase III Normativa aplicable y ensayos Ensayos químico-físicos ISO 14607:2007 Implantes quirúrgicos no activos. Implantes mamarios. Requisitos particulares. Integridad del material de la membrana (estiramiento, tracción, resistencia a la ruptura, resistencia del sellado). Ensayo de cohesión del gel de silicona Ensayos del producto final (fatiga, impacto). Ensayo de competencia de la válvula, del lugar de inyección. Ensayo de citotoxicidad. ISO 14949:2001 -Implants for surgery Two-part addition-cure silicone elastomers Ensayos de pureza: contaminación por metales, partículas, sustancias solubles en hexano, determinación de matera volátil. Ensayos Biológicos Citotoxicidad: NC-ISO Efectos adversos identificados: Contractura capsular de Grado IV. Arrugas y pliegues. Rotura con deflación de implantes de solución salina o rotura silenciosa (gel de silicona). Fuentes: ANMAT Los implantes mamarios y sus posibles riesgos. Disponible en: (S/F) ANVISA Resolução RDC Nº 16, de 21 de março de Requisitos mínimos de identidade e qualidade para implantes mamários. FDA. Guidance for Industry and FDA Staff. Saline, Silicone Gel, and Alternative 126

131 Breast Implants. Document issued on: November 17, idancedocuments/ucm pdf. FDA Update on the Safety of Silicone Gel-Filled Breast Implants Executive Summary. idancedocuments/ucm pdf FDA Implantes mamarios: Complicaciones locales y resultados adversos

132 8.5 Preservativos masculinos de látex Los preservativos de látex fabricados de caucho natural son clasificados como contraceptivos mecánicos, que deben ser utilizados sobre el pene erecto durante la relación sexual con la finalidad de impedir el paso del semen, auxiliar en la prevención de la concepción y de enfermedades sexualmente transmisibles. Se clasifican por su diseño en: lisos, texturados, de lados paralelos o no paralelos, extremidades simples, extremidades con reservorio, secos, lubricados, transparentes, translúcidos, opacos o de colores, anatómicos. Los espermicidas, lubricantes, aromatizantes, colorantes, material antiséptico o polvo aplicado al preservativo, no deben contener ni liberar sustancias en cantidades tóxicas, localmente irritantes o de otra forma, perjudiciales en condiciones normales de uso. Los fabricantes de preservativos deberán tomar precauciones adecuadas para minimizar la contaminación microbiológica del producto durante el proceso de fabricación y envasado. Dimensiones: el largo de los preservativos no debe ser inferior a 160 mm; el espesor de los preservativos no debe ser inferior a 0,03 mm. La extremidad abierta del preservativo debe terminar por un reborde en toda su circunferencia. El envase primario debe ser herméticamente sellado, hecho de un material y exento de sustancias tóxicas o irritantes o perjudiciales para el organismo humano, de formato tal que el producto mantenga su diámetro en todas las direcciones. El envase primario debe ser hecho para facilitar su apertura y no provocar daños mecánicos a los preservativos. Se verifican respecto a: capacidad volumétrica y presión de reventamiento, verificación de orificios, integridad del envase Clasificación en cuanto al riesgo: Clase IIb (Regla especial 17) (Si el producto tiene incorporado un espermaticida se clasifica en la Clase III). 128

133 Normas aplicables: ISO 4074:2015 Natural rubber latex male condoms -- Requirements and test methods. ISO 16037:2002 Rubber condoms for clinical trials -- Measurement of physical properties. Amd 1:2011 ISO 16038:2005 Rubber condoms -- Guidance on the use of ISO 4074 in the quality management of natural rubber latex condoms. ISO 29941:2010 Condoms -- Determination of nitrosamines migrating from natural rubber latex condoms. ISO 188: Rubber, vulcanized or thermoplastic -- Accelerated ageing and heat resistance tests. ASTM D 3078: Standard Test Method for Determination of Leaks in Flexible Packaging by Bubble Emission. ISO :2009 Biological evaluation of medical devices -- Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity. ISO :2010 Biological evaluation of medical devices -- Part 10: Tests for irritation and skin sensitization. Fuentes OMS. The Male Latex Condom (WHO) Specification and Guidelines for Condom Procurement,

134 8.6 Cemento macroporoso de fosfato de calcio Los cementos macroporosos de fosfato de calcio son materiales de implante parcialmente biodegradable, los cual se utiliza en la restauración ósea para: aumentar la masa ósea, facilitar la reconstrucción del sitio y la fijación de dispositivos en el tratamiento de fracturas (ej: cadera, muñeca), mantener la integridad ósea en casos de fracturas asociadas a defectos metafisarios (tibia, calcáneo, radio, fémur), relleno de defectos craneales, relleno de cavidades óseas extensas debilitadas por la pérdida de hueso producto de resecciones de tejido óseo (tumores, cirugía protésica, etc.), relleno de vértebras con osteoporosis (vertobroplastia), cirugía maxilofacial (enfermedades periodontales, relleno de canales y reconstrucción estética). El material objeto de estudio es un cemento macroporoso de fosfato de calcio, el cual consiste en una mezcla homogénea de fosfato tricálcico α-tcp con un 2 % en peso de semillas de hidroxiapatita HAp, como fase en polvo, y como fase líquida agua destilada o una solución al 2,5 % en peso de Na2HPO4, como acelerante, y un aditivo porogénico. La reacción de hidrólisis del α-tcp causante del fraguado del cemento es: 3α-Ca 3 (PO4) 2 (s) + H 2 O (l) Ca 9 (HPO 4 )(PO 4 ) 5 (OH) (s) El material se prepara mezclando la fase en polvo con la fase líquida hasta conseguir una pasta homogénea, la cual se coloca en el sitio de implante y fragua transformándose en hidroxiapatita deficiente en calcio (CDHA). El producto tiene la capacidad de fraguar en condiciones de humedad elevada (en contacto con los fluidos corporales), manteniendo su integridad y con tiempos de fraguado y endurecimiento acordes a las necesidades del procedimiento quirúrgico a emplear. En el mercado existen productos similares, clasificados en la Clase III en cuanto a su riesgo. 130

135 En el caso de estudio se tiene un biomaterial que está en fase de diseño/desarrollo, por lo que no se cuenta con los datos de producción y postproducción para realizar una estimación cuantitativa del riesgo. No obstante, según establece el documento SG3/N15R8 de la GHTF, las actividades de gestión del riesgo abarcan todas las etapas del ciclo de vida de los biomateriales, desde el diseño/desarrollo hasta su comercialización y disposición final, realizándose en cada etapa la estimación del riesgo a partir de la información disponible. En este caso se aplican dos técnicas avanzadas para la gestión del riesgo y el diseño de la calidad de los productos, el Análisis de Modos de Fallos y Efectos (AMFE) c y el Despliegue de la Función de Calidad (DFC) d. AMFE es un proceso sistemático para la identificación, evaluación y prevención de los fallos potenciales del diseño de un producto o de un proceso antes de que éstos ocurran, con el propósito de eliminarlos o de minimizar el riesgo asociado a los mismos. Con la detección temprana de los puntos débiles y la introducción de las medidas correctivas necesarias se previenen los fallos potenciales, elevando la fiabilidad. Se aplica en nuevos desarrollos o nuevas condiciones de uso para los productos ya existentes. Se entiende por fallo aquella condición de un producto o proceso cuando no lleva a cabo de forma satisfactoria la prestación (función) esperada. Un modo potencial de fallo (peligro) es la forma en que se da la posibilidad de que un producto o proceso falle, por ejemplo, los modos de falla mecánica de un producto médico pueden surgir por rotura, desgaste, dilatación u otros. El efecto potencial del fallo (daño) es la consecuencia que puede traer para el paciente la ocurrencia del modo de fallo. Los objetivos principales del AMFE son: Reconocer y evaluar los modos de fallos potenciales (identificación de peligros) y las causas asociadas con el diseño y manufactura de un producto. c Conocido por sus siglas en inglés FMEA - Failure Mode and Effects Análisis. d Conocido por sus siglas en inglés QFD - Quality Function Deploiment. 131

136 Determinar los efectos de los fallos potenciales en el desempeño del producto (evaluación de riesgos). Identificar las acciones que podrán eliminar o reducir el riesgo de que ocurra la falla potencial (control de riesgos). Dar criterios para resolver conflictos entre acciones de control de riesgos con efectos opuestos. Para cada modo potencial de fallo (peligro) se identificaron todas las consecuencias posibles (daños potenciales) que éstos puedan tener para el paciente, el usuario de la tecnología o el entorno y las posibles causas de aparición de los fallos. Para estimar los riesgos, cada modo potencial de fallo se evaluó respecto a dos índices: S: Índice de severidad del daño. P: Índice de probabilidad de ocurrencia. Aunque la probabilidad y la severidad son en realidad variables continuas, para su estimación se utilizó un número discreto de niveles (estimación cualitativa). En las Tablas 39 y 40 se dan los niveles cualitativos de probabilidad y severidad utilizados para la estimación del riesgo Términos Catastrófico (5) Crítico (4) Serio (3) Pequeño (2) Insignificante (1) Tabla 39 Niveles de severidad Descripción Origina la muerte del paciente Origina un deterioro permanente o una lesión que pone en peligro la vida Origina una lesión o un deterioro que requiere intervención médica profesional Origina una lesión temporal o un deterioro que no requiere intervención médica Inconveniencia o molestia transitoria 132

137 Tabla 40 Niveles de probabilidad Términos Descripción Alto (5) Posible que ocurra, a menudo, frecuente Medio (3) Puede ocurrir, pero no frecuentemente Bajo (1) Improbable que ocurra, infrecuente, remoto No aplicable (0) El riesgo es inexistente para el producto en cuestión Los riesgos estimados se representaron en un gráfico de riesgos P vs. S, donde cada peligro o situación peligrosa identificada se representa por un punto en el gráfico. Por su parte, el DFC es una técnica avanzada de calidad que se utiliza para anticiparse a las necesidades de los clientes en la etapa de diseño del producto. Esta herramienta permite identificar, clasificar y ordenar por grado de importancia los requerimientos del cliente y los beneficios esperados de un determinado producto o servicio, de manera de correlacionar los factores y requerimientos correspondientes con el diseño y la elaboración de dicho producto o servicio, mediante matrices de relación, llamadas casas de calidad dada su forma característica. Para la aplicación de esta técnica a la estimación y evaluación de los riesgos se siguieron los pasos siguientes: Identificación de los peligros y situaciones peligrosas. Estimación de los riesgos. Priorización de los riesgos. Identificación de las medidas de control relacionadas con los riesgos identificados. Construcción de la matriz de riesgos. Para las tres primeras etapas se utilizan los resultados de la aplicación del AMFE, a través del número de prioridad del riesgo (NPR) según la fórmula siguiente: NPR = S x P Donde S: Índice de severidad del daño. P: Índice de probabilidad de ocurrencia. 133

138 Los peligros y sus riesgos estimados son los QUE S para los que establecen los controles pertinentes en el diseño del producto y del proceso productivo (COMO S). Se establecen relaciones entre QUE S y COMO S en forma de matrices rectangulares a las cuales se les da un determinado valor. La importancia relativa de cada medida de control se obtiene de la suma ponderada de la relaciones entre QUE S y COMO S (suma por columna), utilizando como factor de ponderación la prioridad de cada riesgo (valores entre 0 y 25). Para construir la parte superior de la casa de la calidad se establecen las correlaciones entre los COMO S en una matriz triangular donde se codifica la interacción que cada CÓMO tiene con los demás para satisfacer los QUE S, en términos de correlaciones positivas (se refuerzan) o negativas (entran en conflicto). La casa de la calidad permite hacer correcciones en el diseño del producto y el proceso y reforzar aquellos aspectos que hayan quedado desatendidos. Las medidas de control, críticas por su importancia, novedad o dificultad para asegurar su cumplimiento y conseguir la reducción de los riesgos, se seleccionan para continuar su despliegue en características técnicas, especificaciones de los procesos de fabricación y materias primas en la siguiente fase del DFC. Debido a que el cemento macroporoso se encuentra en fase de desarrollo y no se cuenta con evidencias empíricas respecto a la probabilidad de ocurrencia del daño, en la mayor parte de los casos se determinó un nivel medio. Los peligros identificados y los riesgos estimados para el cemento de fosfato de calcio en estudio se describen en la Tabla 41. Se consideraron los peligros, tanto en condiciones normales como en condiciones de fallo del producto. Como condición de fallo se considera aquella inherente al producto y su proceso de obtención, no a una inadecuada manipulación por parte de los distribuidores y usuarios, como puede ser la incorrecta manipulación por parte de los cirujanos. 134

139 Tabla 41 Identificación de los peligros y estimación de los riesgos relacionados con el cemento macroporoso inyectable de fosfato de calcio Peligros Riesgos Estimación S P NPR Biológicos B1 Contaminación biológica Infección. Rechazo, B2 Incompatibilidad edema, irritación, B3 Incorrecta formulación reacciones alérgicas. No B4 Infección cruzada consolidación del sitio de B5 Degradación implante Ambientales A1 Temperatura y radiaciones No consolidación del sitio de implante A2 Daños mecánicos No consolidación del sitio e accidentales Infección A3 Emisión de sustancias Rechazo, reacciones alérgicas Relacionados con la utilización del producto U1 Etiquetado e instrucciones de No consolidación del sitio. uso inadecuados Infección U2 Utilización por personal no No consolidación del sitio cualificado de implante U3 Utilización y diagnóstico No consolidación del sitio incorrectos de implante U4 Incompatibilidad con otros No consolidación del sitio. insumos Infección Relacionados con un fallo funcional o el envejecimiento del producto F1 Determinación inadecuada de la fecha de caducidad Infección F2 Pérdida de la integridad y embalaje inadecuado Infección F3 Reutilización no apropiada del No consolidación del sitio. producto. Infección

140 El etiquetado y las instrucciones de uso inadecuadas pueden incluir: falta de la fecha de caducidad o fecha errónea; falta de datos sobre la finalidad del producto y su forma de uso, así como sus contraindicaciones y precauciones; falta de advertencias sobre las condiciones de transporte y almacenamiento; reutilización por la falta de advertencias; instrucciones de uso excesivamente complicadas o no disponibles en el envase, falta de indicación sobre la calificación necesaria para el uso del producto. La estimación de los riesgos se efectuó sobre la base de la información siguiente: resultados de los ensayos biológicos realizados; datos referidos en la literatura internacional referente a la evaluación biológica y la utilización clínica de cementos de fosfatos de calcio similares; normativa aplicable. En la Figura 19 se muestra el Gráfico de Riesgos, indicando que la mayor parte de los riesgos identificados se ubican en la Zona de Riesgos y uno de ellos en la Zona de Alarma, por lo que se requieren medidas de control para reducirlos a niveles aceptables, fundamentalmente, disminuyendo la probabilidad potencial de aparición de los riesgos. Figura 19 Gráfico de Riesgos del cemento macroporoso inyectable de fosfato de calcio 136

141 Igualmente, se realizó la evaluación de los riesgos a través del NPR, estableciéndose como no aceptables los riesgos cuyo NPR fuese mayor o igual a 6. A partir de esta evaluación, se realizó el Despliegue de la Función de Calidad, con vistas a establecer los controles necesarios sobre los aspectos del diseño del producto y del proceso productivo relacionados con los riesgos identificados, con el objetivo de reducirlos. El resultado de la matriz inicial del DFC se muestra en la Figura 20. La matriz fue analizada teniendo en cuenta que: una fila vacía o con correlaciones débiles indica un riesgo insuficientemente controlado, una columna vacía o con correlaciones débiles indica una medida de control que no se corresponde adecuadamente con los riesgos identificados, una fila con excesivo número de correlaciones indica una incorrecta definición de las medidas capaces de controlar un determinado riesgo. En este caso se consideró que las medidas generales han sido bien identificadas y que se corresponden con las prioridades que plantea la ISO para el establecimiento de las medidas de control del riesgo en el orden de prioridad siguiente: Seguridad inherente al diseño, incluyendo la aplicación de normas relevantes como parte de los criterios de diseño. Medidas de protección en el propio producto o en el proceso de producción. Informaciones para la seguridad. 137

142 Figura 20 Despliegue de la Función de Calidad para el control de riesgos del cemento macroporoso inyectable de fosfato de calcio Una vez establecida por diseño la alta biocompatibilidad del cemento, se hace necesario validar y controlar el proceso productivo, así como brindar las instrucciones de manipulación y utilización pertinentes, con vistas a un uso seguro y eficaz del producto. Las medidas de control están relacionadas entre sí, todas en sentido positivo, sin existir conflictos entre ellas. Estas medidas generales deben 138