Vigilancia de Laboratorio de Streptococcus pneumoniae procedente Enfermedad Invasora. Chile,

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1 Instituto de Salud Pública Ministerio de Salud INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE BOLETÍN DE LABORATORIO Y VIGILANCIA AL DÍA Vigilancia de Laboratorio de Streptococcus pneumoniae procedente Enfermedad Invasora. Chile, VOL. 6, NO. 6, JUNIO 2016.

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3 BOLETÍN DE LABORATORIO Y VIGILANCIA AL DÍA Vigilancia de Laboratorio de Streptococcus pneumoniae procedente Enfermedad Invasora. 1. ANTECEDENTES Streptococcus pneumoniae, (S. pneumoniae), de la Familia Streptococcaceae son cocaceas grampositivas, con forma ovalada que se disponen en pares (diplococos) o en cadenas cortas (1). El reservorio de S. pneumoniae es el ser humano, siendo parte de la flora habitual del tracto respiratorio, pueden ser aislados de la nasofaringe del 5-90% de las personas sanas, dependiendo de la población y el entorno. S. pneumoniae se puede transmitir por contacto directo por vía oral, gotitas respiratorias o por contacto indirecto con las secreciones respiratorias de personas infectadas o colonizadas (2,3). Las características clínicas de la infección están determinadas por el sitio de infección y las características del huésped y del agente, variando entre la portación, faringitis leve hasta septicemia fulminante o meningitis. Habitualmente se separan en infecciones invasoras o sistémicas (neumonía bacteriémica, septicemia, meningitis) y localizadas o no invasoras (otitis media, sinusitis, conjuntivitis, artritis, etc.). La mayor incidencia de infecciones neumocócicas se presenta en niños menores de 2 años, cuya inmadurez del sistema inmune dificulta una respuesta adecuada a los antígenos polisacáridos y, por tanto, la defensa eficaz contra los mismos (4). La virulencia de S. pneumoniae depende del polisacárido capsular; a través de éste, el microorganismo es capaz de evadir la fagocitosis y la acción del complemento. También el polisacárido capsular permite la clasificación de S. pneumoniae en 93 tipos serológicos distintos y es responsable de la creación de los anticuerpos protectores, confiriendo inmunidad tipo específica (4). La enfermedad neumocócica invasora (ENI) es una infección prevenible por vacunación. Sin embargo, en América Latina y El Caribe, la Organización Mundial de la Salud (OMS) informa que 1,6 millones de niños menores 5 años presentan un episodio de ENI y anualmente se producen entre y muertes (5). Los datos publicados por la Organización Panamericana de la Salud (OPS) en el año 2013, indican que la neumonía está dentro de las tres primeras causas de morbilidad y mortalidad, y que S. pneumoniae sigue siendo el agente prevalente en la región y con la tasa de mortalidad más alta. De hecho, la mortalidad por meningitis neumocóccica se puede estimar hasta en 60% en toda la región (5). Los diferentes serotipos de S. pneumoniae muestran diversos patrones de susceptibilidad y muchos son resistentes a los antimicrobianos comúnmente prescritos. A partir de 1964 se reportaron cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina (CIM > 0,06 μg/ml) y posteriormente el incremento de la resistencia a ésta y otros antimicrobianos, expandida a casi todos los países del mundo, ha generado un grave problema de salud pública (5). Los datos recolectados durante los últimos 30 años, indican una tendencia emergente de resistencia antimicrobiana para S. pneumoniae en América del Norte, Australia, España y Asia. La prevalencia de resistencia a los antibióticos ha aumentado, conduciendo a fracasos de tratamiento y aumento de los costos de atención de salud. Las cepas de S. pneumoniae multi-drogo-resistentes (MDRSP), representan una gran 3

4 preocupación para la Salud Pública. En América Latina, las infecciones más resistentes a los antibióticos son causadas por los serotipos 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F y 23F (6). Ante este panorama, expertos de la comunidad científica médica y de Salud Pública de todo el mundo, han unido sus fuerzas para acelerar la prevención de la enfermedad neumocócica en niños y adultos. Una de las estrategias de prevención que ha causado mayor impacto en la disminución gradual de la carga de la ENI ha sido la aplicación de vacunas contra este microorganismo. Las vacunas se utilizan en la prevención de las enfermedades neumocócicas desde hace más de 30 años. En la actualidad se comercializan dos tipos diferentes de vacunas antineumocócicas: 1) una vacuna polisacarídica tricosavalente (PPV23) que está disponible desde principios de los años ochenta, y 2) dos vacunas conjugadas que están disponibles desde 2009, una decavalente (PCV10) y la otra tridecavalente (PCV13). La vacuna conjugada heptavalente (PCV7) se está retirando gradualmente del mercado. Las vacunas antineumocócicas polisacarídicas tienen una escasa o nula acción en menores de 2 años y no inducen respuesta anamnésica tras la revacunación en ningún grupo de edad (7). En Chile, se introdujo la vacuna PCV10 en enero del año SEROTIPOS INCLUIDOS SEGÚN TIPO DE VACUNA 7-Valente 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 10-Valente B 7F 9V 14 18C 19F 23F 13-Valente A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F 2. MATERIALES Y MÉTODOS En el marco de la vigilancia de laboratorio para cepas de S. pneumoniae aisladas de ENI, según lo establece el Reglamento sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria (DS N 158/04), el Laboratorio de Referencia realiza la confirmación microbiológica a través de técnicas convencionales como Tinción de Gram, solubilidad en bilis, y susceptibilidad a la optoquina entre otras. La serotipificación capsular (Técnica de Quellung modificada) se realiza de acuerdo a estándares y control de calidad de la red SIREVA-OPS/OMS, y desde el año 2015 se encuentran disponibles métodos moleculares. El estudio de susceptibilidad antimicrobiana es realizado por el método de difusión en agar y la determinación de la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) a penicilina y cefotaxima mediante la técnica de micro-dilución en caldo y/o epsilometría, según estándar del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) vigente y control de calidad de la red SIREVA-OPS/OMS. Además, según lo establecido en la Circular de Vigilancia de Meningitis Bacteriana N 50/2011 de la Subsecretaría de Salud Pública, las muestras de Líquido Cefalorraquídeo (LCR) de casos sospechosos de meningitis bacteriana con cultivos negativos se analizan mediante Reacción de Polimerasa en Cadena en Tiempo Real (PCR-RT) para los patógenos meníngeos, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Se analizaron las bases de datos correspondientes a todas las cepas derivadas desde los laboratorios públicos y privados al ISP y que fueron confirmadas como S. pneumoniae por el Laboratorio de Referencia de Meningitis Bacteriana y las bases de diagnóstico por biología molecular (PCR-RT), ambas entre el 1 de enero de 2010 y el 30 de junio de

5 Los datos se capturaron y procesaron en el paquete Excel 2010 y el software estadístico para el análisis de los datos, Stata 13. Para el análisis de las cepas y muestras de S. pneumoniae se depuró la base de modo de asegurar que los análisis correspondan a casos únicos de ENI confirmados por laboratorio. Los análisis de resultados que se presentan fueron procesados de acuerdo a la procedencia de la cepa o muestra y al año epidemiológico correspondiente a la fecha de obtención, consignada en el formulario de envío. Los resultados se representaron en tablas y gráficos. 3. RESULTADOS VIGILANCIA DE LABORATORIO DE Streptococcus pneumoniae 2010 JUNIO DE En el periodo de vigilancia comprendido entre el año 2010 y junio de 2016, se confirmaron casos de ENI, el 97,9% (4.490/4.588) correspondieron a cepas y el 2,1% (98/4.588) a muestras de LCR o sangre analizadas mediante PCR-RT. El año en que se confirmó el mayor número de casos fue el 2010, con el 17,1% (784/4.588) del total confirmado en periodo analizado (775 cepas y 9 muestras). Entre enero y junio del año 2016 se han confirmado 306 casos de ENI (293 cepas y 13 muestras). Casos de ENI confirmados por laboratorio y tasa de incidencia por año. La tasa de incidencia del total de casos de ENI confirmados por laboratorio ha variado entre 3,8 a 4,6 por habitantes entre los años 2010 y 2015 (Figura 1). 5

6 Casos de ENI confirmados por laboratorio y tasa de incidencia por región. Del total de casos confirmados de ENI en el periodo 2010 junio de 2016, el 53,4% (2.451/4.588) provenían de la Región Metropolitana, el 10,1% (462/4.588) de Valparaíso y el 9,3% (428/4.588) de Biobío (Tabla 1). Tabla 1: Casos de ENI confirmados por laboratorio, por región y año. Chile, *. Región * Total C M C M C M C M C M C M C M C M Arica y Parinacota Tarapacá Antofagasta Atacama Coquimbo Valparaíso Metropolitana L.B. O'Higgins Maule Biobío Araucanía Los Ríos Los Lagos Aysén Magallanes Total * Datos hasta Junio de C: Cepas, M: muestras. Fuente: Laboratorio de Referencia de Menigitis Bacteriana. Departamento de Laboratorio Biomédico. ISP. La Figura 2, muestra la distribución regional de la tasa por habitantes de casos de ENI confirmados por laboratorio entre los años 2010 y 2015 de enero a diciembre de cada año, de acuerdo a la procedencia de la muestra. 6

7 Vigilancia de Laboratorio de Streptococcus pneumoniae procedente Enfermedad Invasora. Figura 2: Tasa de incidencia de casos confirmados por laboratorio de ENI por habitantes. Chile, Fuente: Laboratorio de Referencia de Meningitis Bacteriana. Departamento de Laboratorio Biomédico. ISP. 7

8 Casos de ENI confirmados por laboratorio según grupos de edad. En el total de casos confirmados por laboratorio entre los años 2010 y junio de 2016, 162 (3,5%) no disponen de información sobre la edad del paciente del cual provienen, por lo que se descartaron de este análisis. Sin embargo, se destaca que el porcentaje de casos sin el dato de edad ha disminuido cada año, llegando a 0 en el año 2015 y hasta la fecha. Del total de casos que poseen la edad del paciente (4.426 casos), se observa que provienen principalmente de los siguientes grupos etarios: adultos de 65 o más años, de 30 a 49 años, y 50 a 59 años, con porcentajes de 24,4% (1.079/4.426), 15,3% (677/4.426) y 12,2% (541/4.426) respectivamente. En el periodo enero a junio de 2016, el 31% (95/306) de los confirmados correspondieron a adultos de 65 o más años, el 18,6% (57/306) al grupo etario de 30 a 49 años y el 12,7% (39/306) al grupo de 50 a 59 años. Se observó que el número de casos procedentes del grupo de 12 a 23 meses, disminuyó 62,4% entre el 2010 y el 2015, el grupo de los menores de 12 meses disminuyó 54,8% en igual periodo (Figura 3). En el grupo de 65 o más años, el número de casos aumentó un 49,3% entre el año 2010 y En el año 2015 se observó el mayor número de casos en este grupo etario (Figura 3), con una tasa de incidencia de casos de ENI confirmados por laboratorio de 11,6 casos por adultos de 65 años o más. La Tabla 2 muestra el número de casos y la tasa de ENI por grupos etarios. Las tasas de incidencia más altas y los principales cambios se observaron en niños menores de 12 meses y en niños de 12 a 23 meses para el periodo En el grupo de niños de 12 a 23 meses se observó una disminución de 61,8% en la tasa de incidencia de casos confirmados por laboratorio entre el año 2010 y 2015; con tasas de 40,2 casos en 2010 y 15,4 casos en 2015 por niños de 12 a 23 meses. En el grupo de menores de 12 meses la tasa disminuyó 54,2% entre el año 2010 y el 2015; tasas de 36,9 y 16,9 casos, respectivamente, ambas por menores de 12 meses. 8

9 Casos de Streptococcus pneumoniae confirmados según tipo de muestra. Del total de cepas y muestras confirmadas en el periodo 2010 a junio de 2016 (n= 4.588), el 81% (3.715/4.588) provenía de muestras de sangre, 13,3% (608/4.588) de muestras de LCR y 5,8% (265/4.588) de otros líquidos estériles. La Figura 4, muestra la distribución de los casos confirmados según el tipo de muestra de origen de la cepa, para los años del 2010 a junio de Se observa que la distribución fue similar en cada año del periodo de estudio, predominando los casos confirmados a partir de muestras de sangre, seguidas de LCR. Los tipos de muestra tales como líquido pleural, articular, peritoneal o ascítico y otros menos frecuentes se clasificaron como otros líquidos estériles. 9

10 Cepas de Strepcococcus pneumoniae por serotipo. En el total de cepas confirmadas en el periodo de estudio (n=4.490), los serotipos prevalentes fueron 14, 3 y 19A, con porcentajes de 12,1% (542/4.490), 10% (447/4.490) y 7,7%(344/4.490) respectivamente. Les siguen los serotipos 7F, 1 y 6A con porcentajes menores. La Figura 5 muestra la distribución de los serotipos más frecuentes por año analizado. Se observó que los años 2010, 2011 y 2012 predominó el serotipo 14 respecto a los otros serotipos, mientras que los años 2013 y 2015 el serotipo 3 fue el más frecuente y 2014 el serotipo 19A. En el año 2016 se observa predominio de los serotipos 19A y 3. 10

11 La Tabla 3 muestra el número de cepas de S. pneumoniae por serotipo y el porcentaje de cepas correspondientes a serotipos incluidos en las vacunas 10 y 13-valente, en el periodo 2010 a junio de Al comparar la distribución de los serotipos de cepas confirmadas de S. pneumoniae antes y después del inicio de la vacunación, se destaca la disminución porcentual de cepas correspondientes al serotipo 1 entre los años 2010 y 2015 (de un 13% a un 4%) y una disminución en las cepas correspondientes al serotipo 14 (de un 19% a un 6%) en el mismo periodo analizado. En el análisis destaca también entre los años 2010 y 2015, un aumento en el porcentaje de cepas de S. pneumoniae confirmadas como serotipo 3, de un 6% a un 14% y serotipo 19A de un 5% al 12%. 11

12 Cepas de Streptococcus pneumoniae por serotipo y edad. La Figura 6 muestra la distribución de cepas por serotipos en el grupo etario de menores de 15 años, comparando el periodo con los años 2011, 2012, 2013, 2014, 2015 y el periodo enero a junio de En el grupo de menores de 12 meses destaca la disminución de la distribución porcentual del serotipo 14, del 31% en el periodo al 2% en el 2015 y el aumento de la representación porcentual del serotipo 19A del 6% en el periodo al 12% en el año En el grupo etario de 12 a 23 meses, destaca la disminución sostenida de la representación porcentual del serotipo 14, de 36% en el periodo , hasta el 8% en el Con respecto al serotipo 3 se observa un aumento de la representación porcentual del 1% en el periodo al 8% en el año 2015, mientras que el serotipo 19A aumenta del 6% al 27%, en los mismos periodos, representando este último serotipo el 38% de las cepas confirmadas en el periodo enero a junio de En el grupo de 24 a 59 meses, se observa una disminución de las cepas correspondientes a serotipo 14 del 34% en el periodo al 2% en el El serotipo 19A aumenta de 6% a 36% en los mismos periodos, representando 50% de las cepas confirmadas en el periodo enero a junio de En el grupo de 5 a 14 años, destaca una disminución de la representación porcentual del serotipo 1, del 52% en el periodo a 19% en el año 2015, y el serotipo 19A aumenta de 2% a 16% en los mismos periodos. La Tabla 4 muestra la evolución del total de cepas confirmadas por laboratorio correspondientes a menores de 2 años por serotipo. Al comparar la distribución de las cepas por serotipo en los años 2010 y 2015, en menores de 2 años, los principales cambios se presentaron en los serotipos 3, 14, 19A y 19F. Se observa una disminución del serotipo 14, de 33% en 2010 a 5% en El serotipo 19F disminuye de 8% en 2010 a 1% en El serotipo 19A aumentó de 6% en 2010 a 19% en El serotipo 3 aumentó de 0% en 2010 a 8% en En el periodo enero a junio de 2016, los serotipos prevalentes fueron 19A (30%), 3 (17%) y 6A (10%). 12

13 La Figura 7 muestra la distribución de cepas por serotipos y grupo etario en mayores de 15 años, comparando el periodo , los años 2011, 2012, 2013, 2014, 2015 y el periodo enero a junio de En el grupo de 15 a 29 años se observa una disminución del porcentaje de cepas correspondientes al serotipo 1, de 33% en el periodo al 5% en el 2015, y el serotipo 7F de 14% a 3% en el mismo periodo. En el grupo de 50 a 64 años se observa un aumento del serotipo 19A, del 2% en el periodo al 10% en el año En el grupo etario de 65 años y más, el serotipo 3 aumenta del 10% en el periodo al 22% en el año

14 Análisis de susceptibilidad antimicrobiana. La Tabla 5 muestra el porcentaje de cepas sensibles, con resistencia intermedia, y resistentes a penicilina y cefotaxima, para cada año del periodo de estudio, según diagnóstico (meningitis y no meningitis). En casos de meningitis se observó un porcentaje de sensibilidad a penicilina entre 67% y 81%. En cepas con diagnósticos distintos de meningitis, el porcentaje de sensibilidad a penicilina osciló entre 94% y 99,6% en todo el periodo. El porcentaje de cepas sensibles a cefotaxima aisladas de casos de meningitis alcanzó el 96% en el año En cepas aisladas de diagnósticos distintos a meningitis, el porcentaje de sensibilidad osciló entre 92% y 99,6% en el periodo en estudio. La Tabla 6 muestra la susceptibilidad a eritromicina, levofloxacino y vancomicina de las cepas provenientes de casos de ENI, para cada año del periodo de estudio. Los porcentajes de sensibilidad se mantuvieron relativamente constantes a través del tiempo, para cada uno de los antimicrobianos, con menores niveles de sensibilidad para eritromicina. 14

15 Análisis de susceptibilidad antimicrobiana por grupos etarios. La Tabla 7 muestra los resultados del análisis de susceptibilidad a penicilina y cefotaxima por grupos etarios. Se excluyeron del análisis las cepas sin información de la edad del caso (n=162). En casos de meningitis se observó un porcentaje superior de resistencia a penicilina en menores de 5 años, al comparar con el resto de los grupos etarios. En casos correspondientes a cuadros clínicos distintos de meningitis se observaron resultados similares en cuanto a la susceptibilidad a penicilina entre los distintos grupos etarios. Tabla 7: Susceptibilidad in vitro a penicilina y cefotaxima en cepas de S. pneumoniae por grupos etarios. Chile, *. Antimicrobiano < 5 años 5-14 años 15 años Total Penicilina Cefotaxima Meningitis No meningitis Meningitis No meningitis % S 52% 73% 77% 72% % R 48% 27% 23% 28% n % S 94% 100% 98% 97% % I 5,2% 0,4% 1,5% 2,5% % R 0,8% 0,0% 0,5% 0,6% n % S 79% 90% 93% 90% % I 10% 10% 6% 7% % R 11% 0% 1% 3% n % S 93,0% 99,6% 98,3% 96,9% % I 6,7% 0,4% 1,4% 2,8% % R 0,3% 0,0% 0,3% 0,3% n * Datos hasta Junio de %S, %I, %R: porcentaje de cepas sensibles, con sensibilidad intermedia, y resistentes. n: total cepas analizadas. Las cepas provenientes de LCR y/o con diagnóstico de meningitis se consideraron casos de meningitis. Fuente: Laboratorio de Referencia de Menigitis Bacteriana. Departamento de Laboratorio Biomédico. ISP. En casos de meningitis se observó un mayor porcentaje de resistencia a cefotaxima en menores de 5 años. En casos con otros diagnósticos se observó baja resistencia a cefotaxima para todas las edades. La Tabla 8 muestra la susceptibilidad a eritromicina, levofloxacino y vancomicina de las cepas provenientes de casos de ENI, por grupos etarios. Se observó un menor porcentaje de cepas sensibles a eritromicina en menores de 5 años, al comparar con el resto de los grupos etarios. En cuanto a la susceptibilidad a levofloxacino, se observaron resultados similares en todos los grupos, con porcentajes de sensibilidad sobre 97,9%. 15

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17 4. CONCLUSIÓN En el periodo de estudio enero 2010 y junio 2016 se confirmó por laboratorio un total de casos de ENI. El 97,9% (4.490/4.588) correspondieron a cepas y el 2,1% (98/4.588) a muestras de LCR o sangre analizadas mediante PCR-RT. Del total de casos de ENI confirmados por laboratorio en el periodo de estudio, el 53,4% (2.451/4.588) provenían de la Región Metropolitana, el 10,1% (462/4.588) de Valparaíso y el 9,3% (428/4.588) de Biobío. Los casos de ENI por confirmados en el periodo de estudio, provienen principalmente de adultos de 65 o más años (24,4%), de 30 a 49 años (15,3%) y 50 a 59 años (12,2%). El número de cepas confirmadas en los menores de 12 meses, disminuyeron en 54,8% entre 2010 y En el grupo de 12 a 23 meses el número de casos confirmados disminuyó en 62,4% entre 2010 y Considerando todo el periodo analizado (2010- junio 2016) los serotipos 14, 3 y 19A fueron prevalentes, con porcentajes de 12,1%, 10% y 7,7%, respectivamente. En el grupo de menores de 12 meses, destaca la disminución de la distribución porcentual del serotipo 14. El serotipo 19A aumenta del 6% en el periodo al 12% en el año En el grupo etario de 12 a 23 meses, el serotipo 14 representa el 36% de las cepas confirmadas en el periodo , disminuyendo en los años siguientes. El serotipo 3 aumenta a un 8% y el 19A a un 27% en el año En el grupo de 24 a 59 meses, se observa una disminución de las cepas correspondientes a serotipo 14 representando un 2% en el 2015, en cambio el serotipo 19A aumenta a un 36% en el mismo año. En el grupo de 5 a 14 años, se observa una disminución del serotipo 1, representando el 19% en el año 2015 y se observa un aumento del serotipo 19A alcanzando el 16% en el mismo año. En el grupo de 50 a 64 años destaca un aumento del serotipo 19A, representando el 10% en el año 2015, mientras que en el grupo etario de 65 años y más, el serotipo 3 aumenta, alcanzando el 22% en el año En el periodo analizado, destacó en general la estabilidad en la susceptibilidad antimicrobiana. En los casos de meningitis el estudio de penicilina y cefotaxima, presentó un porcentaje superior de resistencia en menores de 5 años. 17

18 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Public Health Agency of Canada. Pathogen Regulation Directorate, Streptococcus pneumoniae Infectious agent [Internet] [Consultado 2015 jul 19]. Disponible en: lab-bio/res/psds-ftss/streptococcus-pneumoniae-eng.php 2. Center of Disease Control and Prevention (CDC). National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Division of Bacterial Diseases. Streptococcus pneumoniae [Internet] [Consultado 16 julio 2015]. Disponible en: 3. Public Health Agency of Canada. Invasive Pneumococcal Disease for Health Professionals. [Internet] [Consultado 2015 Jul 19]. Disponible en: 4. Asociación de Médicos de Sanidad Exterior. AMSE. Inf. Neumocócicas. Epidemiología y situación mundial [Internet] [Consultado 2015 Jul 21]. Disponible en: php?option=com_content&view=article&id=200:inf-neumococicas-epidemiologia-y-situcionmundial&catid=42:inf-epidemiologica&itemid=50 5. Organización Mundial de la Salud (OMS). Boletín epidemiológico semanal. Vacunas antineumocócicas Documento de posición de la OMS (14): [Internet] 2012 [Consultado 2015 Jul 21]. Disponible en: 6. Potin M. Vacunas anti-neumocóccicas en población pediátrica: actualización. Rev Chil Infectol 2014 Ago 31(4): [Internet].[Consultado 2015 Jul 28]; Disponible en: php?script=sci_abstract&pid=s &lng=es&nrm=iso&tlng=es AGRADECIMIENTOS Agradecemos especialmente a todas las personas que han participado en la recolección, envío, recepción, procesamiento y registro de las muestras, así como aquellas que han participado en la revisión de este documento. 18