FORMULARIO F-VPP 01:

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1 INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DECHILE DEPARTAMENTO AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS SUBDEPARTAMENTO DE BIOFARMACIA Y BIOEQUIVALENCIA FORMULARIO F-VPP 01: PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS PRODUCTIVOS PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Solicitante: Dirección técnica: Responsable del proceso de fabricación: Responsable de aseguramiento de la calidad: Producto farmacéutico / Registro sanitario: Principio activo: Laboratorio fabricante: La documentación presentada puede venir en idioma español o inglés. Si se presenta en un idioma distinto a los antes mencionados, será necesario adjuntar la traducción) Si usted NO presentó el protocolo de validación debe adjuntar los documentos señalados desde el punto 1.1 al punto 1.6 junto con el informe de validación. Si usted presentó el protocolo de validación, haga referencia a este y adjunte el informe desde el punto 2 en adelante.

2 DOCUMENTOS QUE DEBEN ACOMPAÑAR LA SOLICITUD DOCUMENTACIÓN GENERAL (si corresponde) Página Carta de solicitud de aprobación del informe de resultados de validación de procesos productivos para establecer bioequivalencia. Copia del certificado del cumplimiento de Normas de Buenas practicas de Manufactura del laboratorio fabricante del producto, entregado por la Autoridad Reguladora correspondiente. Comprobante de pago de arancel correspondiente a la Revisión de Resultados de Estudios de Bioequivalencia (BE) para establecer la Equivalencia Terapéutica (EQT) Se recuerda que la solicitud de revisión de validación de proceso productivo para establecer bioequivalencia, deben ser ingresados como un anexo a la prestación de presentación de resultados de estudios de bioequivalencia. 1.- PROTOCOLO DE VALIDACIÓN 1.1 GENERALIDADES Página Código del protocolo Fecha de aprobación / responsable Introducción Objetivos Alcance ASPECTOS REGULATORIOS Página Formula cuali-cuantitativa: (adjuntar copia de última resolución, fórmula aprobada. Si hay modificación de fórmula en trámite de aprobación, adjuntar N referencia, copia de la solicitud y copia de la nueva fórmula Especificaciones de producto terminado: (adjuntar copia de última resolución de especificaciones de producto terminado aprobo.

3 Si hay modificaciones en las especificaciones en trámite de aprobación, adjuntar N referencia, copia solicitud y copia de las especificaciones Fabricante producto a Nombre del fabricante b Dirección, ciudad, país c Régimen de fabricación: (Fabricación local, Fabricación a granel, fabricación producto terminado) d Empresa que acondiciona (si el régimen es fabricado a granel) Proveedor de materias primas activas (API) a Fabricante / dirección: b Proveedor: c Certificado de análisis de origen y la caracterización completa del API ( ejemplo, polimorfismo, tamaño de partículas, etc.) Excipientes a Certificado de análisis de cada excipiente Metodologías analíticas a Validación del método de valoración (adjuntar informe de la validación, codificado con fecha de aprobación) b Validación del método de disolución: (adjuntar informe de la validación, codificado con fecha de aprobación) c Validación método de uniformidad de contenido (adjuntar informe de la validación codificado con fecha de aprobación) 1.3 CALIFICACIONES Página Validación sistemas críticos de apoyo: a Agua b Sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) c Aire comprimido Para cada uno de ellos, indicar código del informe y fecha de la documentación (protocolos e informes) Calificación de equipos de producción: - Tabular nombre equipo, modelo, código. - Fecha IQ, código protocolo/informe IQ. - Fecha OQ, código protocolo/informe OQ. - Fecha PQ, código protocolo/informe PQ.

4 Fechas de última mantención equipos y calibración de instrumentos asociados Calificación de equipos de control de procesos: - Tabular nombre equipo, modelo, código. - Fecha IQ, código protocolo/informe IQ. - Fecha OQ, código protocolo/informe OQ. - Fecha PQ, código protocolo/informe PQ. Fechas de última mantención equipos y calibración de instrumentos asociados Calificación de equipos de control de calidad: - Tabular nombre equipo, modelo, código. - Fecha IQ, código protocolo/informe IQ. - Fecha OQ, código protocolo/informe OQ. - Fecha PQ, código protocolo/informe PQ. Fechas de última mantención equipos y calibración de instrumentos asociados FABRICACIÓN Página Validación limpieza: indicar código y fecha de la documentación (protocolos e informes) Tipo de validación: Prospectiva, concurrente o retrospectiva Número de lotes a validar Tamaño de lote (en unidades posológicas y kilos) Capacitación de operarios: Registros de capacitación de los operarios Tabla resumen con los procedimientos operativos estándares (POE) involucrados en el proceso de validación, y fecha de vigencia de éstos Diagrama de flujo del proceso con los puntos críticos y atributos de calidad a evaluar, indicar materias primas y equipos involucrados Evaluación de riesgo : a Identificación de puntos críticos (PCP) de cada etapa del proceso b Definición de atributos críticos de calidad (ACC) (análisis que se realizarán para controlar los PCP) c Definición de los criterios de aceptación (C.A) Plan de muestreo: a Representación gráfica de muestreo en equipos (puntos de muestreo en los equipos) b Tiempos de muestreo en cada etapa

5 1.5.- ESTADÍSTICA: Página Pruebas estadísticas para análisis intra-lote: (Indicar herramienta estadística utilizada para el análisis de los resultados obtenidos) a Estadística descriptiva: promedios, desviación estándar, RSD, valor mínimo y valor máximo b Análisis distribución de los datos (Test Anderson-Darling u otra herramienta estadística para evaluar distribución) c Gráfico X-barra d Gráfico de rangos móviles e Estudio de capacidad de cada etapa (Cp-Cpk o Pp-Ppk) f Cartas de control con límites definidos de control superior e inferior y límites de especificación superior e inferior Pruebas estadísticas para análisis Inter-lote: (Indicar herramienta estadística utilizada para el análisis de los resultados). Se debe comprobar que no existe una diferencia estadísticamente significativa entre los resultados de los diferentes lotes. (Anova, estudio de capacidad, etc.) 1.6 CRITERIOS DE REVALIDACIÓN Página Establecer claramente bajo qué criterios se revalidará el proceso o parte de éste.

6 2.- INFORME DE VALIDACIÓN Código del informe Fecha de aprobación FABRICACIÓN Página Tabla con fórmula patrón y fórmula por unidad posológica Materias primas Tabla con código, nombre, N análisis, fecha de vencimiento de materias primas para cada uno de los lotes Tabla con lotes validados, fecha de inicio y fecha de término de la fabricación Tamaño de lote RESUMEN DE RESULTADOS Para cada lote y etapa del proceso, informar: Etapa del proceso (ejemplo: compresión) Página Parámetro crítico del proceso: (ejemplo: velocidad de compresión, ajuste de peso, ajuste dureza, etc.) Atributo crítico de calidad: (ejemplo: descripción, uniformidad de dosis, Dureza, friabilidad, dimensiones, valoración, disolución, etc.) Sistema de muestreo y manejo de las muestras: Ejemplo: durante la compresión tomar xx comprimidos cada xx minutos para análisis de xxxxxxx; etc.) (n de muestras, locaciones y tiempos) Descripción de las pruebas a realizar (ejemplo: registrar el peso de XX comprimidos cada xx minutos, según POE XXXX) Criterios de aceptación: Ejemplo valoración % VD Tablas de resultados con estadística descriptiva por atributo de calidad (ejemplo: datos de valoración por lote, promedio, desviación estándar, mínimos, máximos, RSD, etc.) Estudio de distribución de datos (test de Anderson Darling, gráfico X-barra, gráfico de rangos móviles u otro previamente establecido en protocolo). Interpretación del análisis Estudio de capacidad: Tablas con resultados de capacidad de las etapas del proceso. Interpretación del análisis Cartas de control con límites de control superior e inferior y límites de especificación superior e inferior. Interpretación del análisis Trazabilidad de datos y resultados (ejemplo: cuaderno de análisis N XXX, folio N XXX) Conclusiones de la etapa

7 2.3.- ANÁLISIS ESTADÍSTICO INTER-LOTE Página Tabular resultados de análisis estadístico entre lotes, realizado mediante análisis de varianza ANOVA u otro previamente establecido en el protocolo, y que permita demostrar que los grupos no presentan diferencias estadísticamente significativas. Interpretación del análisis DESVIACIONES Página Tabular las desviaciones producidas en el proceso o con respecto del protocolo o con respecto del registro sanitario Investigación de la desviación y acciones correctivas CONTROL DE CAMBIOS Página Tabular cambios, fecha, responsable y cambio realizado ANEXOS Página Tablas de datos crudos en archivo trabajable (Excel) Planillas de controles de proceso para los lotes validados (en caso de ser validación retrospectiva, planillas de control de proceso del lote 1, 7 y 15, independiente de que pueda solicitarse más planillas durante la evaluación) Planillas de fabricación de los lotes validados (en caso de ser validación retrospectiva, planillas de control de proceso del lote 1, 7 y 15, independiente de que pueda solicitarse más planillas durante la evaluación) Boletines de análisis de producto terminado de los 3 lotes validados Registros de la resolución de no conformidades Registros de análisis estadísticos inter-lote (tablas obtenidas a partir de software estadísticos usados)