FISIOLOGIA MEDICINA FISIOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO

Transcripción

1 FISIOLOGIA MEDICINA FISIOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO 2008 Ximena PáezP

2 TEMA 11 I. ABSORCIÓN N AGUA Y ELECTROLITOS II. SECRECIÓN ELECTROLITOS III.ABSORCI ABSORCIÓN MINERALES, VIT HIDROSOLUBLES IV. MALABSORCIÓN Á Í

3 INFLUENCIAS Paracrina Inmune Neural Endocrina PINES Vía paracelular epitelio músculo flujo sanguíneo permeabilidad transporte motilidad metabolismo

4 II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Agua en la luz es crítica para Contacto enzima-sustrato Difusión n de partículas digeridas Tránsito a lo largo del TGI sin dañar ar epitelio 9 litros! Gran volumen diario reabsorbido Gran reserva funcional en relación con gran superficie epitelial, en caso de enfermedad Diarrea ocurre ocurre cuando se sobrepasa la reserva para absorber

5 II. SECRECIÓN N ELECTROLITOS 1. Cloro 2. Potasio 3. Bicarbonato 4. Diarrea Secretora 5. Diarrea Inflamatoria 6. Tratamiento diarrea secretora 7. Fibrosis Quística

6 II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1.Cloro Secreción n activa transcelular de Cl - Canal de Cl- CFTR Secuencia activación n canal Cl - apical Regulación n del canal de Cl -

7 ** II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1.Cloro La secreción de agua está centrada en la secreción del CLORO de las criptas intestinales

8 II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1. Cloro VELLOSIDAD cotransporte Na+-nutriente Intercambio apical Na+- H+ Canal de cloro CFTR Bomba de Na+ Intercambiador HCO3 - -Cl -, Intercambiador basolateral Na + -H + CRIPTA Memb.. apicales enterocitos Criptas Lieberkühn

9 * Yeyuno Ileon-colon LUZ II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1.Cloro Canal de Cloro (CFTR) Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator AMPc Secreción n Activa Transcelular de Cloro Bomba Na + K + Cotransportador Na + K + 2Cl - SANGRE (NKCLC1)

10 ** Canal cloro CFTR 1. Cloro Secreción n Activa Transcelular de Cloro Bomba NaK Cotransportador NaK2Cl

11 * Canal de Cloro CFTR Carbohidrato Superfamilia transportadores Proteína ABC membrana poro Regulador conductancia transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR) Sitio ATP Cloro Sitio deleción Phe Sitio ATP Fibrosis Quística Mutación n del brazo largo cromosoma 7 Gen del canal de Cl- Citoplasma Fosfato Dominio regulador

12 1.Cloro Canal de Cloro CFTR Cerrado Proteína 12 dominios transmembrana 2 sitios ATP 4 para fosfato La porción n reguladora NO está fosforilada

13 ** CFTR 1. Cloro Secuencia activación Canal de Cloro Yeyuno, ileon, colon 2. Aumenta AMPc Sale CLORO Sigue SODIO AGUA les sigue 1. Canal de CLORO responsable de la secreción de agua!

14 ** 6 1. Cloro Secreción Secuencia activación Canal de Cloro AMPc: Aumenta secreción Cl- Inhibe abs. Na+Cl Cl- No afecta abs. Na+-nutrientes

15 * Secuencia activación 1.Cloro Canal de Cloro ACTIVACIÓN N DEL CANAL DE CLORO 1. Diferentes mensajeros y toxinas activan AC 2. La AC convierte ATP en AMPc 3. El aumento de AMPc activa PKA 4. PKA fosforila sitios en el dominio regulador 5. La proteína cambia de conformación 6. Se ABRE el canal apical de cloro 1. Cloro

16 Canal cerrado Abierto 1.Cloro Canal de Cloro CFTR Fosforilación porción n reguladora abre el canal

17 1.Cloro Regulación Canal de Cloro Canal de Cloro Regulado por muchos agentes PKs PGs Péptidos Toxinas bacterianas

18 * 1.Cloro Regulación Canal de Cloro Regulación por agonistas dependientes de AMPc: VIP y PGE Cotransportador Na + K + 2Cl -

19 * INTERSTICIO (-) (+) Regulación Canal de Cloro agonistas NE, SIH VIP, PG eventos membrana Acción mensajeros señal intracelular AMPc proteinkinasa PKA blanco LUZ Cl -

20 * agonistas (+) (+) ACh INTERSTICIO Sust. P Regulación Canal de Cloro eventos membrana Acción mensajeros señal intracelular Ca i proteinkinasa PKC Ca-CaMK CaMK II blancos LUZ Cl -

21 * Regulación Canal de Cloro Acción mensajeros AUMENTAN SECRECIÓN INHIBEN SECRECIÓN VIP PG AMPc NE SIH AMPc ACh Ca i Sust. P GUANILINA (c. Paneth) mimetismo molecular

22 * Regulación Secreción Cl - Muchos agentes: Péptidos, PGs Nucleótidos cíclicosc clicos Mediadores inmunes e inflamatorios VIP, PG: AMPc, Guanilina: GMPc + ACh: Ca ++ Sust.. P: Ca ++ 5-HT: Ca ++ Ac.. Biliares: Ca Ca ++ Sec.. Cloro Toxinas bacterianas Tx V. cholerae: AMPc Tx E. coli: GMPc Mimetismo molecular Tx C. difficile: Ca ++ Sec.. Cloro

23 * II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1. Cloro Aumento de AMPc Secreción n cloro Inhibición abs NaCl

24 * II. SECRECIÓN ELECTROLITOS K+ 2. Potasio Absorción-secreción secreción n K+ NO es determinante en Transporte de agua Difusión Gradiente EQ Colon distal Ileon, colon K+ Aldosterona Favorece Abs. Na+ a la Sangre Favorece pérdida K+ a la LUZ

25 LUZ ILEON COLON PLASMA II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 2. Potasio Pero se mantiene Isoosmolaridad!

26 * Ileon, colon II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 3. Bicarbonato Neutraliza acidez producida por bacterias

27 LUZ II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Ileon, colon 3. Bicarbonato CFTR apical sale HCO - 3 Intercambiador apical HCO - 3 Cl - Intercambiador basal Na + H + 1

28 Ileon, colon II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 3. Bicarbonato CFTR apical sale HCO - 3 Intercambiador basal Na + H + Estímulo: ph ácido

29 II. SECRECIÓN N ELECTROLITOS 1. Cloro 2. Potasio 3. Bicarbonato 4. Diarrea Secretora 5. Diarrea Inflamatoria 6. Tratamiento diarrea secretora 7. Fibrosis Quística

30 Diarrea NORMAL Disfunción INTESTINO Disfunción COLON

31 Diarrea NORMAL Disfunción INTESTINO Disfunción COLON

32 Diarrea NORMAL Disfunción INTESTINO Disfunción COLON

33 Diarrea secretora Secreción n excesiva de Cl - con pérdida p de líquido que excede la capacidad de absorción n intestinal Por microorganismos que activan secreción de Cl -

34 Diarrea secretora Vibrio cholerae Escherichia coli Clostridium difficile Rotavirus Diarrea secretora vs. osmótica

35 * * QUÉ ocurre en la DIARREA SECRETORA? Microorganismos y toxinas Activan Secreción de Cloro Canales de Cloro ABIERTOS Pérdidas de AGUA y ELECTROLITOS EVACUACIONES LÍQUIDAS FRECUENTES

36 ** LUZ Diarrea V. cholerae AMPc: Aumenta secreción Cl - Inhibe abs. Na + Cl - Pérdida Na +, H 2 0

37 * * Toxina cólerac Cataliza transferencia de ribosa de ADP a la subunidad α de PGs Inhibe la actividad GTPasa de la subunidad α Diarrea secretora V. cholerae PGs activada persistentemente Aumento AMPc Activa PKA Fosforilización Canal Cl- Abre canal Cl- Inhibe cotransporte NaCl No absorbe Na +, Cl -, H 2 0 Pérdida Cl -, Na +, H 2 0

38 ** Acción n Toxina Vibrio cholerae Pérdida agua 5-10 litros/día 1 litro/hora!!!!

39 * LUZ Acción n Toxina Vibrio cholerae OK! TOXINA AC * Aumenta secreción Cl- Afectados! * Inhibe absorción electroneutra NaCl INTERSTICIO

40 * La toxina se enlaza a un receptor, cataliza ADP ribosilación en subunidad α de PGs Inhibe la actividad GTPasa, la PGs queda activada y genera aumento sostenido de AMPc. Diarrea secretora Acción n Toxina Vibrio cholerae ABRE CANAL Cl - INHIBE COTRANSPORTE NaCl PÉRDIDAS MASIVAS AGUA ELECTROLITOS

41 * * Diarrea secretora Acción n Toxina Vibrio cholerae V. cholerae * Aumenta secreción a la luz de 1. Cloro 2. Sodio que sigue al cloro 3. Agua que sigue al sodio y cloro * Disminuye absorción de sodio y cloro por inhibición del Cotransporte sodio-cloro

42 LUZ Cólera Diarrea secretora LÁMINA PROPIA AC macrófago No es tan simple! n. entérica P. mientérico c. EC miocito

43 Diarrea secretora Acción n Toxina Vibrio cholerae El Vibrio cholerae NO infecta la mucosa!! Isla Patogenicidad V. cholerae tiene dos bacteriófagos: * uno codifica la toxina!!! * otro codifica receptor para el primer fago!!! La Virulencia de la bacteria depende de la interacción n entre dos fagos!!

44 Diarrea secretora * Acción n Toxina Vibrio cholerae Activación n Anormal canal CLORO Muerte de millones de personas!!!!

45 Escherichia. coli Acción Tx bacterianas Diarrea secretora Clostridium difficile Diarrea del viajero toxina enlaza receptor de guanilina aumenta secreción Cl - vía GMPc Infecciones hospitalarias toxina vía v Ca ++ aumenta secreción Cl - Mimetismo Molecular

46 II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Diarrea Secretora Vs Osmótica Gap osmolar = Osmolaridad del plasma 2 x [Na[ + f + K + f] fecal = x [Na[ Na+ + + K+] [Na + fecal] = 30 meq/l [K + fecal] = 70 meq/l Valor normal entre 50 y100 meq/l Diarrea secretora < 50mEq/L Diarrea osmótica > 100mEq/L

47 Diarrea SECRETORA OSMÓTICA HCO 3 - Cl - K + Osmoles No medidos (gap) Na + Gap Osmótico < 50mEq/L > 100mEq/L

48 II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Diarrea Inflamatoria Enf.. Inflamatorias Intestino Colitis ulcerativa Enfermedad Crohn Mediadores inmunes aumentan secreción n de Cl - inhiben absorción n de Na + y agua

49 II. SECRECIÓN N ELECTROLITOS 1. Cloro 2. Potasio 3. Bicarbonato 4. Diarrea Secretora 5. Diarrea Inflamatoria 6. Tratamiento diarrea secretora 7. Fibrosis Quística

50 * II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Tratamiento Diarrea Secretora Almidones resistentes a amilasa

51 * * Na+ + H 2 O II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Tratamiento Diarrea Secretora AFECTADOS Canal de Cloro A. Electroneutra NaCl CONSERVADOS Cotransporte Na-GLU Bomba Na-K Usar transportes CONSERVADOS!

52 * II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Tratamiento Diarrea Secretora GLUCOSA OMS Solución ORAL (mmol/l) Glucosa 111 Sodio 90 Potasio 20 Cloro 80 Bicarbonato 30 Más almidones no absorbibles (A. grasos cad. corta) Favorecen abs. sodio

53 * II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Diarrea Secretora Tratamiento GLUCOSA Solución Rehidratación 1 litro agua potable 3 cucharadas azúcar ½ cucharadita bicarbonato ½ cucharadita sal

54 II. SECRECIÓN ELECTROLITOS FIBROSIS QUÍSTICA Defecto genético del canal CFTR Mutación n brazo largo cromosoma 7 Falla secreción n de cloro y de agua Contenido intestinal espeso Obstrucción n intestinal Ileo meconial en RN

55 II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Ejercicio: Investigar relación Cólera y Fibrosis Quística

56 III. ABSORCIÓN N MINERALES - VITAMINAS HIDROSOLUBLES 1. Minerales Calcio y hierro 2. Vitaminas hidrosolubles Vit B 12, ácido fólico Vits B 1, B 2, B 6 Niacina, ácido pantoténico nico Vit C

57 1. MINERALES * LUZ Ingesta baja Calcio 1. Ingesta baja 2. Ingesta alta Abs. activa Abs. pasiva Duodeno Yeyuno-ileon 30-80% metabolito Vit D (riñó ñón)

58 1. MINERALES Calcio Acidez gástrica Ca a Ca ++ Disminuye absorción n de calcio PTH Metabolito Vit D 1,25 dihidroxicolecalciferol Disminución n de Vit D Disminución n de Paratohormona Gastrectomía

59 Ferrireductasa m. apical 1. MINERALES Hierro m. apical Acidez gástrica Fe +++ a Fe ++ Mucho hierro Se almacena y se pierde al descamarse enterocitos Poco hierro Pasa a la sangre Déficit: anemia microcítica hipocrómica Exceso: depósitos tóxicos hemocromatosis

60 * 2.VIT. HIDROSOLUBLES Vitamina B 12 Macromolécula cula no digerible poco soluble en grasa necesita transporte!

61 * Vit B12-prote proteína 2.VIT. HIDROSOLUBLES Vitamina B 12 Vit B12 FI Estómago Duodeno FI-Vit B12 Ileon FI-Vit B12 Receptor FI-Vit B12 Enterocito Vit B12-TCII Circulación

62 * Vit.. B 12

63 LUZ EPITELIO SANGRE 2. VIT. HIDROSOLUBLES Ácido fólicof Coenzima para síntesis purinas y timidina y ADN Pteroil glutamato Hidroxilasa m. apical

64 * 2. VIT. HIDROSOLUBLES Vit.. B1, B2, B6 Niacina Biotina Vit C Cotransporte Na + yeyuno ileon

65 ** ABSORCIÓN N INTESTINAL DUODENO YEYUNO ILEON DUODENO YEYUNO ILEON COLON COLON

66 ** ABSORCIÓN Y SECRECIÓN INTESTINAL ABSORCIÓN AGUA: todo intestino SODIO: todo intestino CLORO: todo pero más en yeyuno BICARBONATO: duodeno, yeyuno SECRECIÓN CLORO: ileon, colon POTASIO: ileon, colon BICARBONATO: duodeno, ileon, colon Absorción de SODIO es la más importante para la absorción de AGUA!! Secreción de CLORO es la más importante para la secreción de AGUA!!

67 * Dónde es mayor la absorción? * 1. ABSORCIÓN SECRECIÓN INTESTINAL Nutrientes 2. Electrolitos Vitaminas 3. Minerales IgA 4.

68 ABSORCIÓN - SECRECIÓN ELECTROLITOS

69 ABSORCIÓN INTESTINAL duodeno yeyuno ileon Mecanismos absorción Na+ Absorción especializada * Na-nutriente Na-H intercambiador Ca Fe * * Na-nutriente Na-H intercambiador Na electrogénico Na-H intercambiador Na electrogénico * S. bicarbonato SB * Vit. B12

70 IV. MALABSORCIÓN N INTESTINAL 1. Causas 2. Enf. Celíaca 3. Patogenia 4. Síntomas y Diagnóstico 5. Tratamiento

71 NO se puede vivir SIN Intestino delgado!!!

72 IV. MALABSORCIÓN 1. CAUSAS 1. Reducción ÁREA DE ABSORCIÓN Cirugía resección parcial 2. Alt. GENÉTICAS Bioquímicas Enf. Celíaca Sprue 3. Alt. TRANSPORTE Hexosas: SGLT1 4. Alt. DIGESTIÓN Déficits enzimáticos: Lactasa Falla pancreática Falla ciclo SB Exceso de acidez

73 Enf. Celíaca o Sprue Respuestas Inmunes a GLUTEN En individuos susceptibles HLA DQ2- DQ8 Proteína en Trigo Cebada Centeno Avena NO en maíz z ni arroz Gliadenina TRATAMIENTO Eliminar Granos con gluten Péptidos antigénicos nicos Respuesta inmune inflamación ATROFIA MUCOSA INTESTINAL Absorción n normal MALABSORCIÓN

74 1. Digestión luminal de las proteínas del trigo Enf.. Celíaca Formación Péptido G 33-MER 2. Aumento de permeabilidad debida a inflamación o infección (?) Péptido G 33-MER pasa a lámina propia ZONULIN

75 3. La transglutaminasa tisular (ttgasa) desamida el péptido gliadina Enf. Celíaca Carga neutra ttgasa Carga negativa La enzima ttgasa metaboliza 33-MER 4. Las células dendríticas captan y procesan el péptido gliadina Célula dendrítica Digestión en pequeños péptidos APC captan 33-MER

76 Enf. Celíaca 5. Presentación del antígeno y activación de células T Célula dendrítica Receptor célula T HLA-DQ2 o DQ8 Molécula que presenta antígeno Linfocito T Fragmento péptido Gliadina desamindada Célula T activada APC presentan fragmento de antígeno a células T

77 IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL 6. Células T activadas coordinan respuesta inmune Daño al epitelio mediado por células Producción de citokinas IGN, IL4 TNFa proliferación Función ayudadora con linfocitos B, formación de anticuerpos Memoria inmunológica Células T activadas inician respuesta inmune que destruye la mucosa

78 Enf. Celíaca yeyuno vellosidades Intestino delgado enterocitos Epitelio dañado Péptido 33-MER APC toman 33-MER en presencia de DQ2 linfocitos APC hacen que linfocitos ataquen

79 IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL Enf. Celíaca ESPRUE ATROFIA E INFLAMACIÓN mucosa intestinal

80 IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL Enf. Celíaca Normal Atrofia mucosa Atrofia mucosa Destrucción vellosidades

81 AMBIENTE + GENÉTICA Gluten dieta Digestión n gluten Péptido G 33MER Lámina propia Aumento permedabilidad Enz ttgasa C. Dendríticas con HLA DQ2-8 captan G 33MER IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL Presentación n antígenos a linfocitos T Activación n linfocitos Señal ataque ENFERMEDAD Destrucción n vellosidades

82 1. IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL 1. Enteropeptidasa Bacteriana 2. Inhibidores de ttgasa 3. Moduladores de c. Dendríticas Posibles intervenciones terapéuticas Modificación n genética ttgasa del trigo Destrucción mucosa cels B Producción n de anticuerpos al gluten y a ttgasa

83 IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL 5. Zonulin es proteína que regula apertura y cierre de complejos de unión n y por tanto permeabilidad del epitelio Está aumentada en Sprue Aumenta la permeabilidad intestinal Posibles intervenciones terapéuticas AT 1001 Péptido inhibidor de zonulin AT 1001 promueve uniones más m estrechas No pasan péptidosptidos antigénicos nicos del gluten a la lámina l propia Ensayo clínico exitoso Mayo 23, 2008 Medscape ZONULIN AT 1001

84 DEFICIT DE GRASA Diarrea/flatulencia ESTEATORREA Dolor abdominal Enfermedad Celíaca Clínica SÍNTOMAS Y SIGNOS Pérdida de ácidos grasos (heces) DEFICIT AA Y CH Pérdida de peso/ debilidad Disminución de proteínas, edema Creatorrea DEFICIT VITAMINAS MINERALES Hidrosolubles, Anemia megaloblástica (Vit B12) Liposolubles hemorragias (Vit K) Pérdida de calcio: osteoporosis Pérdida de hierro: anemia ferropénica

85 Enfermedad Celíaca Laboratorio Test de absorción Curvas planas de absorción de glucosa, d-xilosa, ac. grasos Sangre Disminución de proteínas y calcio Anemia Heces Pérdida de ac. grasos, TG, jabones BIOPSIA Atrofia mucosa intestinal, Pérdida de vellosidades y epitelio!!!

86 IV. MALABSORCIÓN N INTESTINAL estomatitis osteoporosis delgadez tetania hipocalcemia distensión abdominal deshidratación equímosis Biopsia: Atrofia Mucosa intestinal Curvas planas absorción Prot.Abs. Anemias macro y microcítica Ac.. Grasos Abs Grasa heces TG, a. grasos jabones esteatorrea edema Grasa (heces) Dieta sin gluten Sprue tropical Enf. celíaca