Neurofibromatosis, Esclerosis Tuberosa, Enfermedad de Von Hippel-Lindau, Facomatosis Angiomatosas y Facomatosis pigmentarias.

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1 Dr. Daniel Flores Sorcia México, D.F. Facomatosís Sospecharla? Buscarla? Encontrarla! Los síndromes Neurocutáneos, también conocidos como Cristopatías (aludiendo a la afectación de la cresta neural), displasias neuroectodérmicas o mejor conocidas como Facomatosis constituyen un grupo heterogéneo de desordenes congénitos que afectan a estructuras derivadas del Neuroectodermo embrionario (Proceso iniciado en la tercera semana de gestación conocido como Neurulación) por lo que todos estos procesos tienen afectación del sistema nervioso central sin dejar de lado las afecciones de los nervios periféricos, la piel y otros tejidos del organismo. Dada su presentación clínica tan variada cada uno de ellos presenta factores pronósticos distintos, manifestaciones clínicas distintas que las hacen tan diversas que será necesario conocer las formas distintas de afectación para abordar los problemas acorde al entorno clínico y genético para con ello evaluar las lesiones a las cuales son susceptibles por los distintos métodos de imagen. La clasificación lógica sería denominándola de acuerdo a la hoja embrionaria dominantemente dañada; sin embargo se clasifica de acuerdo al tipo de lesión dominante. Otro tipo de clasificación utilizada por el clínico es la clasificación basada en el tipo de lesión cutánea (Lesiones vasculares angiomatosis Encefalotrigeminal, manchas café con leche Neurofibromatosis, manchas acrómicas esclerosis tuberosa, manchas melánicas melanosis neurocutánea ). Una clasificación basado en la embriología sería de lo mas lógico sin embargo no se adaptaría plenamente a las alteraciones clínicas que dejarían suponer procedencia blastodérmica. Es por ello que en la mayoría de los textos médicos de la especialidad que gusten y manden la clasificación más utilizada es la basada en el carácter lesional que por su frecuencia en pediatría las abordaremos como: Neurofibromatosis, Esclerosis Tuberosa, Enfermedad de Von Hippel-Lindau, Facomatosis Angiomatosas y Facomatosis pigmentarias. Neurofibromatosis tipo I Es el trastorno Neurocutáneo más frecuente de la afectación melánica de la piel comprendiendo dos entidades distintas desde el punto de vista genético y patológico. La NF 1 corresponde a la forma clásica descrita por Von Reckling- Hausen en 1882 y la NF 2 descrita posteriormente y que se caracteriza por multiplicidad de Neurinomas.

2 La Neurofibromatosis es una enfermedad multisistémica de herencia autosómica dominante que muestra una gran variedad de tipos patológicos. La NF tipo I es una anomalía congénita del desarrollo embrionario que afecta primordialmente a los derivados de la cresta neural con una herencia autosómica dominante de gran penetrancia y con una gran variabilidad de expresión clínica. Es uno de los trastornos más comunes con una incidencia de 1 por cada 3000 sujetos vivos y que puede afectar cualquier órgano. Su presentación se ha asociado a la deficiencia de una proteína, la neurofibromicina cuyo gen esta contenido en el cromosoma 17q.11.2, la deficiencia de dicha proteína facilita el desarrollo tumoral en cualquier zona del organismo, lo que no ocurre en personas que no padecen la enfermedad, ya que los afectados son mas susceptibles a la acción de sustancias cancerígenas. Presentación clínica Las manifestaciones clínicas más comunes son las cutáneas: Múltiples neurofibromas cutáneos, numerosas manchas café con leche o bien deformidades; las manchas café con leche suelen ser el primer signo de la enfermedad pudiéndose ver ya desde el nacimiento. Las manchas café con leche no son específicas de la NF 1 ya que del 10 al 25% de los niños de la población general son portadores de al menos tres manchas de este aspecto. Las manchas pueden aumentar de tamaño y número con el paso del tiempo. La denominación de lentiginosis o manchas en confeti se utiliza para designar a las manchas de pequeño tamaño que aparecen de manera selectiva en los pliegues axilares donde es mayor su especificidad. Con menor frecuencia pueden observarse neurofibromas de los nervios periféricos o de sus ramas. Son mas visibles durante la pubertad y por regla general suelen cursar asintomáticos. Los neurofibromas cutáneos hacen prominencia cuando afectan una zona inervada por un nervio o un plexo, se llaman neurofibromas plexiformes con una localización preferente en párpados. Es posible la malignización de algunos de los neurofibromas tronculares. Más de la mitad de los casos descritos en las distintas publicaciones de meningoceles intratoracicos y lumbares pertenecen a pacientes afectos de Neurofibromatosis tipo I. Los tumores del sistema nervioso central se presentan en 10% de los casos y en cualquier localización apareciendo especialmente en la primera década de la vida. El tumor encefálico más frecuente en este tipo de Neurofibromatosis es el Astrocitoma pilocítico y/o fibrilar que suele localizarse en los alrededores del epéndimo y que solo deben resecarse en los casos que se produzca hidrocefalia, el segundo sitio de donde pueden asentarse este tipo de astrocitomas es en las vías ópticas hasta en 15% de los casos de NF. Es posible

3 también observar transtornos cognitivos presentes en el 35% de los casos asociado a cefalea y crisis convulsivas. En el ojo existe un signo característico que es la presencia de nódulos de Lisch que son hamartomas melanocíticos de iris que aparecen en el 90% de los pacientes con edades superiores a los 6 años y se expresan por la presencia de moteado en el iris de color diferente al iris siendo asintomáticos. Pueden existir hamartomas retinianos o raramente glaucoma congénito. Las displasias de los huesos largos tienen un carácter congénito y afectan principalmente al tibia pudiéndose presentar como fracturas con pseudoartrosis secundarias. Algo parecido ocurre con las displasias de las alas del esfenoides que suelen acompañar al neurofibroma plexiforme orbitario. Entre las displasias vertebrales lo más característico es la acentuación de la concavidad posterior de los cuerpos vertebrales. Las Xifoescoliosis son frecuentes. Pero otros muchos órganos pueden afectarse; así pues las alteraciones fibromusculares arteriales no son despreciables y pueden lesionar a la aorta, arterias mesentéricas, pulmonares, cerebrales, renales etc. Neurofibromatosis tipo II También denominada central es considerada como entidad independiente al final de la década de los 80s, gracias a la localización de las principales formas de Neurofibromatosis en dos cromosomas distintos. Se transmite de carácter autosómico dominante estando localizado en el gen transmisor en el brazo largo del cromosoma 22. Se produce por una deficiencia de la proteína Schwanmina lo que provoca la aparición de tumores mucho más específicos asentados en el sistema nervioso central especialmente de meningiomas, astrocitomas y schwanomas acústico-faciales. A pesar de su baja incidencia estimada en 1 de cada a personas su gran tendencia a desarrollar tumores y no solo del VIII nervio craneal sino de otras zonas tanto intra como extracraneales. De acuerdo a la reunión de consenso realizada en 1987 se establecieron los criterios diagnósticos como siguen: Tumor bilateral del VIII nervio craneal detectado por TC, RM o patología, pariente de primer grado con NF 2 y tumor unilateral de VIII nervio craneal, Un pariente con NF tipo II y dos o más de los siguientes hallazgos (un neurofiborma, un Meningioma, un Schwanoma, Glioma y/o opacidad lenticular subcapsular). Cuadro clínico. La semiología clínica resalta por la presencia de tumores intracraneales e intraespinales y en menor medida tumores de la piel. En la mitad de los pacientes pueden verse schwanomas cutáneos en número reducido y difícilmente tan floridos como en la NF tipo I y rara vez con necesidad de extirpación.el signo guía de la NF II es la presencia de

4 Schwanomas vestibulares bilaterales que crecen a lo largo del brazo vestibular que tienen lento crecimiento que también pueden afectar a otros nervios craneales. Su malignización es menos frecuente que la de los tumores de la Neurofibromatosis tipo I, el inicio de los síntomas oscila alrededor de los 17 a 21 años con hipoacusia inicialmente unilateral y posteriormente de ambos lados, puede acompañarse de mareos y trastornos del equilibrio; pero en la infancia este inicio se da tan solo en 15 a 30% de los casos. Puede iniciarse la enfermedad con un Meningioma en la zona de las clinoides anteriores o la pared de los senos cavernosos y presentar una clínica de estrabismo y parálisis de nervios oculomotores en el primer caso o de hipertensión en el segundo. SÍNDROME DE STURGE WEBER. La angiomatosis encefalotrigeminal (síndrome de Sturge-Weber) es el más frecuente de los síndromes neurocutáneos con predominio de anomalías vasculares. Es una enfermedad congénita, que aparece de manera esporádica y en su forma completa consiste en la asociación de angiomas cerebral, cutáneo y ocular que se caracterizan clínicamente por una mancha color vino en la cara, epilepsia, retraso mental, déficits neurológicos (hemiparesia y hemianopsia) y glaucoma. Para el diagnóstico de la enfermedad resultan de mucha utilidad los estudios de tomografía axial computadorizada y resonancia magnética craneal, así como para estudiar la relación del angioma leptomeníngeo u atrofia subyacente, importantes para el pronóstico y la conducta médica que se debe seguir. El control de las crisis epilépticas constituye un elemento capital para una evolución favorable de los pacientes RM con contraste es el estudio que efectúa con mayor precisión la comprobación de la extensión del angioma pial. En ocasiones el realce puede ser observado con TC, si los barridos se realizan durante la infancia antes de la aparición de calcificaciones corticales. Las calcificaciones ocultan el realce en la TC; más aun la RM es más sensible al alcance del realce que la TC. Tras la administración del contraste, el angioma se presenta en la RM como un área de realce que parece llenar el espacio subaracnoideo, que cubre la superficie de las circunvoluciones y colma los surcos corticales. En los casos terminales de Sturge-Weber, en los que el hemisferio afectado está notoriamente reducido y muy calcificado, puede no presentar realce. El motivo de la ausencia de la intensificación no es del todo clara, pero puede relacionarse con la trombosis del angioma. Las calcificaciones comúnmente se presentan de manera natural en la parte posterior del hemisferio, aunque cualquier porción de la corteza cerebral puede estar afectada. La calcificación a veces es difícil observar en RM en T1, es mas fácil observarlas en T2. El plexo coroideo se encuentra agrandado frecuentemente en pacientes con el Sindrome de Sturge-Weber. En niños pequeños, el grado de agrandamiento del plexo indica una correlación positiva con la extensión del angioma leptomeningeo; es decir, cuanto más extenso es el compromiso parenquimatoso, mayor es el plexo coroideo. En estudios imagenológicos, el realce anormal prominente de la coroides puede

5 observarse ipsilateralmente el angioma. En RM los plexos coroideos afectados se observan agrandados e hiperintensos con el parénquima cerebral en el TR largo. En los lactantes con el síndrome de Sturge-Weber, la sustancia blanca subyacente al angioma típicamente señala un acentuado acortamiento del T2 en comparación con el resto del cerebro. Otra suposición es que los acortamientos en T2 son resultado de un incremento de de oxihemoglobina en los capilares y las venas. Se presume que el incremento de deoxihemoglobina es producto de un drenaje venoso superficial restringido, con la consecuente derivación de la sangre deoxigenada a través de las venas medulares profundas dilatadas hacia el sistema venoso profundo. Finalmente el hemisferio cerebral ipsilateral se torna atrófico en la mayoría, aunque no en la totalidad, de los pacientes con síndrome de Sturge-Weber; sin embargo la atrofia no es común cuando comienzan las convulsiones. Típicamente la atrofia es bilateral en aquellos pacientes con angiomas bilaterales. La sustancia blanca subyacente a la corteza cerebral afectada se manifiesta como densidad baja en los barridos de TC y muestra una leve prolongación de los tiempos de relajación de T1 y T2 en la RM. Estas características de señal probablemente representan una astrogliosis en el cerebro cerebral subyacente. La asimetría craneana generalmente resulta de una hemiatrofia cerebral. El cráneo ipsilateral se ve engrosado y los senos paranasales ipsilaterales y las celdillas aéreas mastoideas se ven agrandadas a causa de la falta de crecimiento cerebral del lado comprometido. El cráneo engrosadose observa en la RM como un ensanchamiento del espacio diploico de alta intensidad lleno de adiposidad. Las estructuras la la línea media a menudo están aparentemente desplazadas hacia el lado del angioma leptomeningeo. Ocasionalmente, un hemicraneo agrandado puede observarse en el lado del angioma. Este agrandamiento paradójico puede deberse a los hematomas subdurales que se acumulan en el hemicraneo afectado a causa de la atrofia cerebral. Ocacionalmente los vasos pueden verse agrandados en TC y RM en las regiones periventricular y subependimaria del cerebro. Anomalías oculares. En los barridos de TC y RM el buftalmos se observa como un globo muy grande, de alguna manera elongado. El angioma coroideo también puede ser detectado mediante imágenes de RM. El angioma coroideo se presenta en la RM como engrosamiento de la pared posterior del globo en las imágenes ponderadas para T1 sin contraste, con la intensidad alta de forma de cuarto creciente en el globo posterior en el primer eco de las imágenes ponderadas para T2, y como realce en cuarto creciente en el globo posterior en las imágenes con contraste de RM de orbita utilizando pulsos de supresión grasa. Manifestaciones fuera del sistema nervioso central. Los angiomas pueden ser localizados o difusos; se les puede ubicar en el intestino, los ovarios, la tiroides, el páncreas, o los pulmones. ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU La enfermedad de Von HippelLindau es una enfermedad hereditaria, autosómica dominante, ocasionada por la mutación de un gen, y que

6 predispone al portador de la misma al desarrollo de tumores en diferentes órganos. Entre ellos destacan: hemangioblastomas en el SNC, angiomas retinianos, quistes y cáncer renal, feocromocitomas, quistes y tumores pancreáticos, tumores de saco endolinfático (ELST) y quistes en epidídimo y ligamento ancho. La mayoría de los tumores son multicéntricos o bilaterales, y aparecen a edades más tempranas que en los no portadores de la mutación. Manifestaciones oculares. El 50% de los pacientes presentan angiomas de retina; los síntomas de estas lesiones generalmente constituyen la primera manifestación de la enfermedad. Aunque los desprendimientos de retina resultantes pueden ser detectados por la TC y RM, los angiomas retinianos usualmente son muy pequeños y raramente pueden ser descubiertos mediante estudios imagenologicos. Manifestaciones cerebrales y de la médula espinal. Más del 50 % de los pacientes con la enfermedad de Von Hippel Lindau presentan hemangioblastomas cerebelosos. La forma patológica más común es la de un nódulo tumoral vascular en la pared de un gran quiste lleno de liquido dentro de un hemisferio cerebeloso. El aspecto de estas lesiones quísticas en la RM es la de tumoraciones cerebelosas netamente delineadas, con prlongación de tiempo relajación T1 y T2. Si se observa un nódulo sólido en la pared del quiste, a menudo esté presentará pequeñas áreas tubulares carentes de flujo que representan los vasos de alimentación y drenaje. Los hemangioblastomas sólidos se manifiestan como masas cerebelosas poco definidas y difíciles de identificar sin contraste. En general exhiben prolongación en los tiempos de relajación de T1 y T2, aunque ocasionalmente pueden producirse hemorragias, lo cual produce una elevada intensidad de señal en imágenes sin contraste ponderadas para T1. Los agentes de contraste para la RM tienen una elevada sensibilidad para la detección de lesiones pequeñas; las pequeñas partes sólidas del tumor producirán un notorio realce. Incluso puede efectuarse una angiografía para determinar la ubicación y el tamaño de las arterias que irrigan el tumor. El aspecto angiografico del hemangioblastoma es muy característico: constituye una maraña fuertemente compactada de vasos anchos que se opacifican en la primer fase arterial. A menudo puede observarse una porción no vascular (quística) de la lesión. En efecto, las imágenes de RM demuestran la presencia de un mayor número y una mayor incidencia, superior a la presupuesta, de hemangioblastoma de la médula espinal. Tras la administración de medio de contraste paramagnético, el tumor se realza significativamente. Facilitando la realización del diagnóstico. Otra característica específica en la RM de los hemangioblastomas de la medula espinal son los vasos de alimentación y de drenaje engrosados que se manifiestan como áreas serpenteantes con vacio de flujo en el tumor y en las zonas adyacentes a este. El aspecto radiológico de estas lesiones es idéntico al de los hemangioblastoms del cerebelo o de la médula espinal. Puede ser de carácter quístico con un

7 nódulo sólido, o enteramente sólidos; la porción solida presenta un notorio realce con el contraste y zonas curvilíneas con vacio de flujo. Cistoadenomas papilar del saco endolinfático TC: presentan destuccion ósea con calcificaciones dispersas centradas a nivel del acueducto vestibular. RM muestran una lesión heterogenea predominantemente isointensa al cerebro, con areas de intensidad alta en imágenes ponderadas para T1 y predominantemente hiperintensas con areas de señal de intensidad baja en imágenes ponderadas para T2. Los tumores de mayor tamaño exiben zonas con ausencia de flujo. Tras la administración de contraste los tumores realzan homogénea y heterogéneamente. Las imágenes angiograficas presentan tumores vasculares con irrigación especialmente de las ramas de la carótida externa, aunque los tumores de mayor tamaño pueden ser irrigados por ramas de la carótida interna y de la circulación posterior. Manifestaciones viscerales. La manifestación visceral más importante es el carcinoma de células renales. Que se presenta en hasta 40 % de los pacientes. Son tumores frecuentemente multicentricos o bilaterales. También pueden presentarse feocromositomas en el % de los pacientes. Esclerosis tuberosa Es una anomalía del desarrollo embrionario, de herencia autosómica dominante caracterizada por manchas cutáneas despigmentadas y síntomas relacionados con la presencia de hamartomas o crecimientos celulares benignos. Criterios mayores Angiofibromas faciales o placas frontales, fibromas ungueales o periungueales no traumáticos, manchas acrómicas, hamartomas nodulares retinianos múltiples, tubers corticales, nódulos subependimarios, Astrocitoma subependimario de células gigantes, rabdomiomas cardiacos, linfangiomiomatosis, angiolipomas renales. Criterios menores Alteraciones del esmalte dentario múltiples y distribuidas al azar, pólipos hamartomatosos rectales, quistes óseos, líneas radiales migratorias en sustancia blanca, fibromas gingivales, hamartomas renales, manchas acrómicas en retina, lesiones dérmicas en confeti, quistes renales múltiples. Las anomalías de la migración neuronal y la diferenciación neuronal junto con la excesiva proliferación celular contribuyen a la formación de varias lesiones cerebrales que pueden evidenciarse mediante resonancia magnética. Las lesiones mas características son los tubers corticales que aparecen en la unión entre sustancia blanca y gris. Ellos son los responsables de la mayor parte de los síntomas neurológicos como las crisis convulsivas, el déficit intelectual y los trastornos conductuales y en ocasiones déficit motores. Un segundo tipo de

8 lesión lo constituyen los nódulos subependimarios que suelen ser múltiples con tendencia a la calcificación que pueden crecer y obstruir la circulación del LCR sobre el agujero de Monro. Los astrocitomas subependimarios de células gigantes son tumores histológicamente benignos que se presentan en el 5 al 15% de los pacientes desarrollados a partir de nódulos subependimarios, pueden crecer unos años y tener cierta regresión. El signo oftálmico mas importante es el facoma retiniano que es un hamartoma astrocítico que aparecen en la mitad de los pacientes. De acuerdo a lo descrito es notoria la diversidad de formas de presentación de las distintas lesiones en cada una de las entidades, el factor hereditario en primera instancia es uno de los datos pivote que ayudan al diagnóstico, situación que se hace más compleja cuando se presentan lesiones en pacientes en quienes no se tiene el antecedente de la enfermedad. Siempre de los siempre que existan lesiones de afectación neural o meníngeo en un niño debe contemplarse a alguna de las entidades descritas para establecer diagnósticos; sino como diagnósticos principales; sí como diagnósticos diferenciales inmediatos. Bibliografía Osborn AG. Disorders of histogenesis: neurocuta- neoussyndromes. In: Patterson AS. Diagnosticneuroradiology. St Louis, Mo: Mosby, 1994; 5:72 79 Muñoz, L. TAC, Vega A, F. Forta e co- les TC e RM en Neurofibromatosis análisis en 36 pacientes neuroimagen 1991: Listernick R and Charrow J: Neurofibro- matosistype 1 in childhood. J pediatr. 116: , Tonsgard, J.H. ClinicalManifestations and Management of Neurofibromatosis Type 1. Seminars in PediatricNeurology, volume 13, 2-7, Rodríguez-Barronuevo AC. Síndromes neurocutáneos de anomalías vasculares. RevNeurol 1996;24(133): Gaurder D, Palmieri A, Mashaly R. Cranialcomputedtomography in thephakamatoses. Neuroradiology 1983;25: Neumann HPH, Bausch B et al. Von HippelLindaudisease. N Engl J Med 2002; 346: