Importancia de los Probióticos en la nutrición infantil

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1 Importancia de los Probióticos en la nutrición infantil Foto cortesía de Public Health Image Library (PHIL)

2 Introducción Tabla 1. Características de los probióticos El niño nace con un sistema inmune inmaduro, un tracto intestinal carente de microbiota, un estómago con capacidad reducida para rechazar patógenos y una tendencia natural a explorar el medio ambiente con la boca, condiciones todas que pueden facilitar la proliferación bacteriana y la instauración de infecciones. Sin embargo, la leche materna es capaz de contrarrestar estos factores de riesgo y de proteger al niño contra infecciones gastrointestinales y respiratorias potencialmente asociadas con elevada morbilidad y mortalidad [1]. La primera explicación propuesta para este efecto protector de la leche materna fue su contenido de anticuerpos secretorios, pero la evidencia actual indica que dichos anticuerpos son sólo una de las formas de protección y que ésta se debe en gran parte a factores capaces de modular la microbiota intestinal. Una de las principales diferencias entre los niños alimentados con leche materna y los alimentados con fórmulas infantiles convencionales es su microbiota intestinal [1]. En particular, las bifidobacterias constituyen 80-90% del total de la microbiota intestinal en los niños alimentados con leche materna, mientras que en los niños alimentados con fórmula infantil la biota es más compleja (principalmente coliformes y Bacteroides y una menor proporción de bifidobacterias [2]. Se ha demostrado que la presencia de especies como B. bifidum y Lactobacillus rhamnosus GG se asocia con protección contra patógenos específicos y que su administración temprana durante una etapa crítica de la colonización intestinal produce efectos inmunológicos benéficos a largo plazo [1]. El término probiótico se aplica a los microorganismos vivos no patógenos que al ser ingeridos ejercen una influencia positiva sobre la salud o la fisiología del huésped [3]. Las características generalmente aceptadas que definen a los probióticos pueden verse en la tabla 1 [2]. La evidencia de los efectos benéficos de los probióticos sobre la salud infantil, sumada al descubrimiento de algunos de los mecanismos involucrados en sus efectos protectores, ha estimulado el estudio de la adición de Son organismos microbianos. Permanecen viables y estables después del cultivo, la manipulación y el almacenamiento antes del consumo. Sobreviven la digestión gástrica, biliar y pancreática Son capaces de inducir una respuesta en el huésped después de ingresar en el ecosistema intestinal. Proporcionan un beneficio funcional o clínico al huésped cuando son consumidos. Adaptado de [2] probióticos a las fórmulas infantiles como una forma de imitar los efectos funcionales de la leche materna en los niños que no son amamantados. Este fascículo revisará de manera breve la evidencia reciente acerca de los efectos de adicionar probióticos a la fórmula infantil de inicio. Efectos benéficos de los probióticos de la leche materna En el útero, el feto deglute líquido amniótico y por lo tanto su intestino es estéril. Después del nacimiento, la exposición del niño al medio ambiente determina una rápida colonización bacteriana que en los primeros días se caracteriza por especies de estreptococos y enterococos y hacia el final de la primera semana por especies de bifidobacterias y Bacteroides [3]. Los factores que mayor peso tienen sobre la evolución de la microbiota intestinal son el tipo de parto, el tipo de alimentación, la edad gestacional, la hospitalización y el uso de antibióticos [3]. La microbiota intestinal tiene importantes funciones en la nutrición, la defensa y la modulación del sistema inmune y su alteración o desequilibrio puede producir efectos nocivos en cualquiera de estas áreas. La leche materna, lejos de ser estéril, constituye una fuente continua de bacterias protectoras para el intestino del niño. Los niños alimentados con leche materna tienen mayores porcentajes de bifidobacterias y lactobacilos, en tanto que los niños alimentados con fórmulas convencionales (carentes de probióticos) están colonizados con mayor frecuencia por especies como Escherichia coli, Clostridium difficile y Bacteroides fragilis [4]. Además de sus funciones nutricionales (absorción, fermentación) y metabólicas (síntesis de vitaminas, bio- 2

3 Figura 1. Mecanismos antiinfecciosos de los probióticos. Adaptado de [5] Compuestos antimicrobianos Mucina Patógenos Permeabilidad Competencia por nutrientes y sitios de adhesión transformación y producción de energía), varias especies de bacterias presentes en la leche materna se han asociado con reducción de la incidencia y la gravedad de enfermedades infecciosas principalmente a nivel gastrointestinal y respiratorio y con un efecto antiinflamatorio especialmente en el caso de L. rhamnosus GG manifestado como reducción de la incidencia y la gravedad de las manifestaciones atópicas [5]. Funciones defensivas de los probióticos Aproximadamente 80% de las células inmunológicamente activas se encuentran en el tejido linfoide asociado al intestino y es claro en la actualidad que es necesaria una biota bacteriana normal para el desarrollo de este tejido [2]. Las bacterias residentes en el intestino, particularmente las bifidobacterias y los lactobacilos, pueden ejercer actividades antibacterianas estimulando tanto la inmunidad local como la inmunidad sistémica [2]. Los mecanismos implicados en la función defensiva de los probióticos de la leche materna son diversos y pueden ser tanto directos como indirectos (figura 1). El principal mecanismo directo parece ser la competencia por los nutrientes, el espacio y los sitios de adhesión Producción de IgA Probiótico al epitelio intestinal [5]. No obstante, se sabe también que ciertas especies de probióticos son capaces de producir sustancias con propiedades antimicrobianas tales como ácidos orgánicos, H 2 O 2 y bacteriocinas. Los lactobacilos y las bifidobacterias presentes en la leche materna pueden inhibir directamente el crecimiento de patógenos como Staphylococcus aureus, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica y Clostridium perfringens [5]. Además, los probióticos pueden aumentar la producción de mucina y reducir la permeabilidad epitelial, lo que mejora la función de barrera de la mucosa y reduce las posibilidades de invasión de los patógenos [5]. Por otra parte, los probióticos han demostrado que promueven las defensas endógenas del huésped, modulando mecanismos inmunológicos específicos e inespecíficos. Entre los mecanismos inmunológicos inespecíficos modulados por los probióticos se destacan la liberación de citocinas promotoras de la inflamación (factor de necrosis tumoral alfa [FNT-α] e interleucina-6), la producción de macrófagos y la activación de la fagocitosis [6]. La ingestión de probióticos puede estabilizar la barrera inmunológica intestinal al reducir la liberación local de FNT-α y reforzar la producción sistémica de interferón-γ, el cual tiene efectos protectores sobre el intestino [6]. Estos mecanismos inespecíficos proporcionan protección contra patógenos comunes, pero es la modulación de los procesos específicos la que aumenta la respuesta contra patógenos particulares. Por ejemplo, en niños con diarrea por rotavirus tratados con L. rhamnosus GG, durante la fase aguda de la enfermedad, se demostró un aumento de la inmunidad humoral, incluyendo un incremento de la cantidad de células productoras de IgA anti-rotavirus y de la concentración de IgA anti-rotavirus durante la convalecencia [6]. 3

4 Tabla 2. Efectos de los probióticos sobre el sistema inmune Inmunidad innata inespecífica Promoción de la producción de mucina. Competencia directa con los patógenos potenciales con inhibición de su crecimiento. Reducción de la permeabilidad intestinal. Aumento de la actividad de las células asesinas. Activación de los macrófagos. Activación de la fagocitosis. Inmunidad adaptativa Aumento de las células productoras de IgA, IgG e IgM. Aumento de la IgA secretoria en el suero y en la luz intestinal. Modulación de la respuesta inflamatoria intestinal. Adaptado de [2] La tabla 2 resume los efectos sobre la inmunidad que han sido reportados con el uso de probióticos. Estos efectos pueden traducirse clínicamente en un menor riesgo de infecciones en los niños que reciben probióticos. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los niños menores de dos meses que recibieron una fórmula infantil suplementada con L. rhamnosus y B. lactis tuvieron una incidencia significativamente menor de otitis media (22% frente a 50%; p = 0,014) y un menor uso de antibióticos (31% frente a 60%; p = 0,015) en los primeros siete meses de vida en comparación con los niños que recibieron una fórmula infantil no suplementada con probióticos [7]. Además, en este estudio la incidencia de infecciones respiratorias recurrentes durante el primer año de vida Figura 2. Incidencia de infecciones respiratorias recurrentes durante el primer año de vida en niños alimentados con una fórmula con o sin probióticos Incidencia de infecciones respiratorias recurrentes (%) *p = 0, * Fórmula con probióticos 55 Fórmula sin probióticos fue también significativamente inferior en los niños alimentados con la fórmula suplementada con probióticos (figura 2) [7]. Funciones antialérgicas de los probióticos Al momento del nacimiento, el sistema inmunológico no está desarrollado por completo y tiende a mostrar un fenotipo Th2 (linfocitos T ayudadores tipo 2), que previene el rechazo in utero. Sin embargo, este fenotipo estimula la producción de IgE por parte de los linfocitos B y aumenta el riesgo de reacciones alérgicas, mientras que el fenotipo Th1 (linfocitos T ayudadores tipo 1) estimula la producción de IgA (figura 3) [8]. La IgA contribuye a la exclusión de antígenos y reduce por lo tanto la exposición del sistema inmune a éstos, lo que aunado al perfil de citocinas producidas por el fenotipo Th1 reduce la inflamación y promueve la tolerancia a los antígenos comunes [8]. La persistencia de un fenotipo Th2 se asocia con falta de desarrollo de tolerancia y respuestas de hipersensibilidad relacionadas con diversos síndromes clínicos alérgicos. Adaptado de [7] Los niños alérgicos tienen una microbiota intestinal de composición diferente a la de los niños sanos, con mayores niveles de clostridios y menores niveles de bifidobacterias [8]. Además, los niños alérgicos tienen mayores niveles de bifidobacterias de tipo adulto, que tienden a inducir la secreción de citocinas promotoras de la inflamación, mientras que las bifidobacterias de los niños sanos inducen predominantemente la secreción de citocinas antiinflamatorias [8]. Los probióticos ejercen efectos antialérgicos al mejorar la función de barrera de la mucosa y estimular el cambio del fenotipo Th2 a Th1, con inducción de la liberación de citocinas antiinflamatorias y aumento de la producción de IgA [8]. 4

5 Figura 3. Mecanismos involucrados en la producción de un fenotipo alérgico o tolerante. IL-12 IL-10 Th0 Efectos de los probióticos sobre la salud intestinal El principal interés de la aplicación clínica de los probióticos ha sido hasta ahora la prevención y el tratamiento de infecciones gastrointestinales. Se sabe que los patógenos pueden alterar la permeabilidad intestinal, mientras que los probióticos pueden prevenir o reparar la lesión de la mucosa y restaurar su integridad, aumentando la resistencia epitelial contra los patógenos. Por ejemplo, diversos estudios in vitro e in vivo han mostrado que algunas cepas de probióticos pueden Figura 4. Incidencia de enterocolitis necrosante y mortalidad global en prematuros con muy bajo peso al nacer que recibieron o no suplementación con probióticos Resultados de un metanálisis Incidencia (%) + + 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0 Adaptado de [10] IL-4 IL-5 Th2 B IgE Alergia IL-6 IL-10 Th1 Con probióticos Sin probióticos 2,7* FNT-α FNT-β IFN-γ IL-2 6,6 Incidencia de enterocolitis necrosante + 3,5* IgA 8,5 Tolerancia La IL-10 estimula el desarrollo de un fenotipo Th2, caracterizado por citocinas que inducen la producción de IgE por parte de los linfocitos B y la hiperreactividad a antígenos comunes. La IL-12 estimula la modificación del fenotipo hacia Th1, con producción de citocinas que inducen la producción de IgA por parte de los linfocitos B. La IgA excluye los alérgenos y en combinación con el patrón de interleucinas del fenotipo Th1 facilita la tolerancia a los antígenos comunes. Los probióticos estimulan el cambio del fenotipo de Th2 a Th1. IL: Interleucina; FNT: Factor de Necrosis Tumoral. Adaptado de [8] B Mortalidad global *p < 0,00001 inhibir el crecimiento del Helicobacter pylori y su unión a la superficie epitelial por mecanismos que incluyen inmunomodulación, competencia directa por los sitios de unión a las células epiteliales productoras de mucina y producción de ácidos y sustancias antimicrobianas [9]. Uno de los efectos intestinales más evaluados y reconocidos de los probióticos es su capacidad para prevenir y/o mejorar los episodios diarreicos. Diversas especies de Lactobacillus, Saccharomyces y Bifidobacterium han demostrado en estudios clínicos controlados que pueden reducir la severidad y la duración de la diarrea aguda y la diarrea del viajero. Además, varios estudios clínicos han mostrado que la rehidratación adecuada combinada con la administración de probióticos puede reducir la duración de la diarrea aguda en los lactantes. En niños y adultos tratados con antibióticos, la administración de probióticos reduce la incidencia de diarrea asociada con antibióticos y la diarrea por Clostridium difficile [9]. La enterocolitis necrosante es una condición quirúrgica aguda y grave del recién nacido pretérmino, asociada con una elevada mortalidad y con secuelas neurológicas frecuentes. La patogénesis de la enterocolitis necrosante es mal comprendida, pero se cree que los probióticos pueden prevenirla al promover la colonización intestinal por microorganismos benéficos, evitar la colonización por patógenos, mejorar la maduración y la función de la barrera mucosa intestinal y modular el sistema inmune. Un metanálisis de once estudios clínicos aleatorizados y controlados llevados a cabo en prematuros con muy bajo peso al nacer, mostró que la suplementación con probióticos reduce en 65% el riesgo de enterocolitis necrosante (riesgo relativo 0,35; IC 95% 0,23-0,55; p <0,00001) 5

6 y en 58% el riesgo de mortalidad (riesgo relativo 0,42; IC 95% 0,29-0,62; p <0,00001) (figura 4) [10]. Seguridad de una fórmula suplementada con B. lactis y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en niños a término La suplementación de la fórmula infantil con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL), particularmente con ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA), ha demostrado efectos benéficos a nivel visual e inmunológico en los niños que no son amamantados. Sin embargo, hasta hace poco no se había estudiado la seguridad de una fórmula infantil suplementada con estos AGPICL y probióticos. Debido a esto, un reciente estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego evaluó la seguridad de una fórmula infantil de inicio suplementada con B. lactis, DHA y ARA en niños nacidos a término [11]. El estudio incluyó a 142 niños de 10 días o menos de edad, nacidos a término (37 semanas o más de edad gestacional), con un peso al nacer de a g y para quienes las madres optaron por una alimentación exclusiva con fórmula infantil. Los niños fueron asignados al azar a ser alimentados hasta la edad de siete meses con una fórmula con predominio de suero (70% Figura 5. Ganancia diaria de peso en niños nacidos a término y alimentados con una fórmula suplementada o no con B. lactis, DHA y ARA. Crecimiento diario promedio (g/día) Adaptado de [11] 33,6 Niños 31,6* Fórmula suplementada Fórmula no suplementada 28,1 26,5* Niñas *Diferencias no significativas proteínas de suero y 30% caseína) suplementada o no con B. lactis (cepa CNCM I-3446), DHA (0,24% del total de ácidos grasos) y ARA (0,24% del total de ácidos grasos). La proporción de 1:1 entre las concentraciones de DHA y ARA se eligió para evitar un desequilibrio inmune o inflamatorio. Esta concentración está además de acuerdo con las recomendaciones actuales para la suplementación de la fórmula infantil con DHA y ARA, que establecen que la concentración de DHA debe ser por lo menos 0,2% del total de ácidos grados, sin exceder el 0,5%, y que la concentración de ARA debe ser por lo menos igual a la de DHA [12]. Se permitieron alimentos complementarios después de los cuatro meses de edad, mientras el consumo de la fórmula en estudio continuara siendo mayor de 500 ml/día [11]. El objetivo principal fue demostrar la bioequivalencia entre las dos fórmulas infantiles con base en una ganancia de peso equivalente en los dos grupos. Objetivos secundarios fueron evaluar los efectos de las dos fórmulas infantiles en estudio sobre la respuesta inmune a las vacunas y sobre la bioquímica sanguínea, así como evaluar la tolerancia de los niños a las fórmulas infantiles y examinar la morbilidad. Los niños fueron evaluados en su domicilio a las 2, 4, 6 y 13 semanas de vida y en el hospital a las 8, 17, 26 y 30 semanas de vida [11]. Los resultados mostraron que no hubo diferencias significativas en el peso de los niños de los dos grupos en ningún momento durante el estudio (figura 5). No se observaron diferencias significativas en el aumento diario de la talla, el perímetro cefálico o el índice de masa corporal. A las 17 semanas de vida, la concentración de DHA, ARA y ácido eicosapentaenoico en la membrana eritrocitaria fue significativamente mayor en los niños del grupo alimentado con la fórmula infantil suplementada. Tampoco se observaron diferencias en la semana 30 en los títulos de anticuerpos inducidos por las vacunas contra C. diphteriae, H. influenzae tipo b, hepatitis 6

7 B, B. pertussis y C. tetani. La frecuencia de las deposiciones y de regurgitación, vómito e irritabilidad fue similar en ambos grupos. No se observaron diferencias en la incidencia de eventos adversos. Estos resultados mostraron que una fórmula infantil de inicio suplementada con B. lactis, DHA y ARA es segura y nutricionalmente adecuada en niños nacidos a término [11]. Conclusiones Los probióticos hallados normalmente en la leche materna cumplen importantes funciones de defensa, nutrición y modulación de la respuesta inmune. Los niños alimentados con fórmulas convencionales tienen una microbiota intestinal diferente a la de los niños alimentados con leche materna y mayor tendencia a desarrollar infecciones y alergias. Por lo tanto, la adición de probióticos puede semejar los efectos funcionales de la leche materna en niños alimentados con fórmula infantil. La adición de probióticos a la fórmula infantil de inicio modifica la composición de la microbiota intestinal, aumentando la proporción de bifidobacterias y reduciendo la de coliformes. Los probióticos tienen efectos inmunomoduladores que ayudan a reducir el riesgo de infecciones intestinales, infecciones respiratorias y trastornos alérgicos. En particular, los probióticos pueden reducir la duración de los episodios de diarrea aguda en los lactantes y un metanálisis reciente ha demostrado que su uso se asocia con un menor riesgo de enterocolitis necrosante y mortalidad en los prematuros nacidos con muy bajo peso. En niños nacidos a término, la alimentación con una fórmula infantil suplementada con B. lactis, DHA y ARA ha demostrado ser segura y adecuada para soportar el crecimiento y el desarrollo durante los primeros meses de vida. Por otro lado, la proporción 1:1 entre los niveles de DHA y ARA es muy importante, tal como se estableció en las últimas guías para la práctica perinatal, donde se recomienda que las fórmulas infantiles deben estar adicionadas de LC-PUFAs pero no debe excederse del 0,5% del total de lípidos y la cantidad de DHA debe ser igual a la cantidad adicionada de ARA. Con lo anterior, se logra el aporte de LC-PUFA requerido por lactantes para obtener los beneficios de desarrollo cerebral y visual y, los efectos de modulación en la respuesta inflamatoria. Referencias 1. Newburg DS. Innate immunity and human milk. J Nutr. 2005;135(5): Saavedra JM. Use of probiotics in pediatrics: rationale, mechanisms of action, and practical aspects. Nutr Clin Pract. 2007;22(3): Kligler B, Hanaway P, Cohrssen A. Probiotics in children. Pediatr Clin North Am Dec;54(6):949-67; xi. 4. Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics. 2006;118(2): Lara-Villoslada F, Olivares M, Sierra S, et al. Beneficial effects of probiotic bacteria isolated from breast milk. Br J Nutr. 2007;98 Suppl 1:S Isolauri E, Sütas Y, Kankaanpää P, et al. Probiotics: effects on immunity. Am J Clin Nutr. 2001;73(2 Suppl):444S-450S. 7. Rautava S, Salminen S, Isolauri E. Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy- a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr. 2008;6: Ouwehand AC. Antiallergic effects of probiotics. J Nutr. 2007;137(3 Suppl 2):794S-7S. 9. Collado MC, Isolauri E, Salminen S, Sanz Y. The impact of probiotic on gut health. Curr Drug Metab. 2009;10(1): Deshpande G, Rao S, Patole S, et al. Probiotics for Preventing Necrotizing Enterocolitis in Preterm Neonates: A Metaanalysis Perspective. Funct Food Rev. 2011;3(1): Gibson RA, Barclay D, Marshall H, et al. Safety of supplementing infant formula with long-chain polyunsaturated fatty acids and Bifidobacterium lactis in term infants: a randomised controlled trial. Br J Nutr. 2009;101(11): Koletzko B, Lien E, Agostoni C, et al. The roles of long-chain polyunsaturated fatty acids in pregnancy, lactation and infancy: review of current knowledge and consensus recommendations. J Perinat Med. 2008;36(1):5-14. Hecho en Bogotá, Colombia, por Producciones Científicas Ltda. Producciones Científicas Ltda, ISSN