RESERVA FOLICULAR. UTILIDAD Y EVALUACIÓN

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1 RESERVA FOLICULAR. UTILIDAD Y EVALUACIÓN JUAN MOZAS, REBECA JIMENEZ, MANUEL BARRANCO, MARIA TERESA MAROTO La función ovárica conservada es uno de los requisitos fundamentales para la concepción. En las pacientes que se someten a técnicas de reproducción asistida (TRA), el éxito de las mismas se relaciona entre otros factores especialmente con la edad de la mujer. La esterilidad sin causa aparente aumenta conforme lo hace la edad de la mujer, sobre todo a partir de los 35 años 1. Una causa atribuible a esta asociación es la disminución de la reserva ovárica (RO). CONCEPTO DE RESERVA OVÁRICA El término reserva ovárica se utiliza para describir la capacidad funcional de los ovarios, y hace referencia al número y calidad de los ovocitos que quedan en el ovario en un momento determinado. La reserva ovárica guarda una relación inversa con la edad de la mujer. La población de folículos primordiales en reposo se establece en el 5º mes de desarrollo fetal y condicionará la posterior respuesta ovárica de la mujer. En este momento el número de folículos primordiales es de unos 10 millones, disminuyendo a 1,5 millones en el momento del nacimiento y llegando la mujer a la menarquia con una dotación de folículos en reposo 2. A partir de los 31 años, la disminución de la reserva folicular lleva a distintos fenómenos reproductivos: disminuye la fecundidad, se produce esterilidad natural, irregularidad menstrual, hasta finalmente alcanzar la menopausia 3. MARCADORES DE RESERVA OVÁRICA Se considera que el proceso de envejecimiento reproductivo está determinado por un descenso gradual de la cantidad y calidad de los ovocitos

2 contenidos en los folículos presentes en la corteza ovárica. Este envejecimiento del ovario conlleva cambios endocrinológicos y ecográficos, que pueden ser utilizados como pruebas de valoración de la RO. El marcador ideal de RO debería ser fácilmente medible, mínimamente invasivo, barato y con un buen valor predictivo. Actualmente ningún marcador de RO es 100% sensible ni específico. Por tanto, la valoración de la respuesta a los tratamientos con TRA sigue siendo poco específica y la mejor predicción de la posibilidad de embarazo es la edad de la mujer. MARCADORES ENDOCRINOLÓGICOS BASALES DE RESERVA OVÁRICA Se puede llegar a valorar la RO midiendo de manera directa los productos de las células de la granulosa: estradiol, hormona antimülleriana (HAM) o inhibina B; o determinando la capacidad de respuesta del ovario al estimulo hormonal (FSH, pruebas funcionales). Hormona folículoestimulante basal La elevación persistente de la FSH basal es un signo irrefutable del envejecimiento ovárico y ha sido ratificado por numerosos estudios 4. Su elevación en fase folicular precoz se produce como consecuencia de la disminución de la retroalimentación negativa producida por el estradiol, las activinas y la inhibina B al disminuir la cohorte de folículos preantrales y antrales dependientes de FSH. La determinación de FSH basal (entre 2º y 4º día del ciclo) es un buen indicador de RO y se puede realizar de forma barata y fácil, sin embargo tiene una capacidad predictiva moderada para la respuesta ovárica y una capacidad predictiva baja para el embarazo 5,6. Se han empleado diversos puntos de corte: - < 10 mui/ml: se consideran normales, sobre todo asociado a estradiol basal < 60-65pg/ml mui/ml: pueden corresponder con una baja respuesta a la estimulación. - > 20 mui/ml: en una mujer menor de 35 años sugiere fallo ovárico oculto o baja respuesta y mal pronóstico reproductivo. La gran variación de la FSH basal de un ciclo a otro y las diferencias de valores umbrales de normalidad hace que actualmente se encuentre en

3 entredicho su utilidad clínica como test de RO. Sólo debería utilizarse con fines de asesoramiento y precisaría posteriores pruebas diagnósticas, como determinación de estradiol basal, inhibina B o HAM. Estradiol sérico basal Conforme aumenta la edad de la mujer y disminuye la reserva de folículos, aumenta el nivel de FSH. Las modificaciones de los niveles de estradiol basal asociados a la reducción de la RO se deben al reclutamiento folicular precoz, debido al incremento de los niveles interciclo de FSH, que se traducen en una elevación de los niveles de estradiol basal. Se ha observado que niveles séricos muy elevados (> pg/ml) los primeros días del ciclo son consecuencia de un reclutamiento precoz e indican una foliculogénesis acelerada, asociándose con pobre respuesta ovárica en ciclos FIV y bajas tasas de embarazo 7, pero no es un buen marcador de RO. La determinación de estradiol basal parece mejorar la información predictiva aportada por la FSH basal. Sin embargo, en una revisión sistemática se concluye que la utilidad clínica del estradiol basal antes de la FIV es nula para predecir tanto la baja respuesta como el no embarazo 8. Inhibina B Las inhibinas son glicoproteínas sintetizadas por las células de la granulosa y la teca de los folículos preantrales y antrales, y son responsables de la inhibición de la producción de FSH a nivel hipofisario. En la mujer postmenopaúsica y en casos de fallo ovárico prematuro los niveles séricos son prácticamente indetectables. La inhibina B es secretada por las células de la granulosa de folículos antrales tempranos y folículos primarios y su perfil de secreción podría ser acorde con un buen marcador de RO. Sus niveles basales están influidos por la fase del ciclo, siendo altos en los primeros días, descendiendo posteriormente en días previos a la ovulación. Un nivel basal < 45 pg/ml puede ser indicador de pobre respuesta a estimulación para FIV o una menor dotación de subpoblaciones foliculares 9,10. Sin embargo, la dificultad para encontrar un punto de corte para predecir RO y repuesta a la estimulación ovárica no apoyan su uso como marcador en la

4 práctica clínica habitual, quedando su uso limitado a asesoramiento 8. Hormona antimülleriana (HAM) La HAM es una glicoproteina dimérica, componente de la familia de factores de crecimiento tipo β. Se expresa en las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales de pequeño tamaño, hasta la menopausia. Desempeña dos funciones importantes, por un lado inhibe el reclutamiento de los folículos primordiales hacia la reserva de folículos primarios en crecimiento, y también se ha visto que niveles elevados de HAM atenúan el efecto de la FSH sobre los folículos en crecimiento (disminuye la sensibilidad de los folículos a la FSH). Por tanto, los folículos de 4-8 mm son los que producen HAM y cuando superan este tamaño y son seleccionados por dominancia bajo la acción de la FSH, dejan de producir HAM. Este hecho hace que los niveles séricos en plasma de esta hormona estén relacionados directamente con el pool de folículos que se encuentran en el ovario y que represente la cohorte de folículos primordiales como ningún otro 11. Así pues, se ha postulado esta hormona como un predictor precoz del número de folículos antrales disponibles en el ovario 12-13, siendo una de sus mayores ventajas su escasa variabilidad interciclo e intraciclo Los niveles de HAM se correlacionarían con la respuesta a la estimulación ovárica: - < 1 pmol/l (< 0,14 ng/ml) correspondería a respuesta mínima o ausente pmol/l (0,14-0,7 ng/ml) correspondería a baja respuesta pmol/l (0,7-2,1 ng/ml) correspondería a normorespuesta. - > 15 pmol/l (> 2,1 ng/ml) correspondería a alta respuesta/riesgo de hiperestimulación ovárica. Se ha propuesto que el mayor potencial de esta prueba sería como predictora de no embarazo (valor predictivo negativo 85%), ya que presenta una baja sensibilidad (55%) 16. El marcador bioquímico de RO individual que actualmente presenta más expectativas es la HAM, por su precisión comparable al recuento de folículos antrales, la independencia del observador y del momento del ciclo. PRUEBAS FUNCIONALES DE RESERVA OVÁRICA

5 Consisten en valorar la función ovárica relacionando los niveles de FSH/estradiol antes y después de estimular el eje hipotálamo-hipófisis-ovario con diversos fármacos. Se emplean en aquellas situaciones en las cuales las determinaciones hormonales basales no son muy claras y se quiere poner de manifiesto la presencia o no de un mal pronóstico reproductivo. Prueba del clomifeno o test de Navot El test de Navot representa, junto con la FSH basal, uno de los test más comúnmente usados para determinar la respuesta ovárica. Consiste en administrar 100 mg de citrato de clomifeno (CC) oral desde el día 3º al 7º del ciclo o bien del día 5º al 9º, y determinar FSH basal al comienzo y al finalizar el tratamiento con CC. Se consideran mujeres con baja respuesta ovárica aquellas que tengan una sumatoria de niveles basales y de respuesta de FSH mayores de 26 mui/ml. El test de CC está ampliamente aceptado como indicador pronóstico de las TRA, con un alto valor predictivo positivo y negativo; sin embargo, existe controversia en cuanto a su uso como marcador de RO 17. Test de estimulación con agonistas de la GnRH (GAST) Se administra acetato de leuprolide y se mide la secreción de estradiol al 2º- 3º día en respuesta al efecto flare-up del agonista sobre la hipófisis. El aumento precoz de los niveles de estradiol en sangre se ha asociado con un mejor pronóstico reproductivo. Su capacidad predictiva en cuanto a la baja respuesta en ciclos FIV es alta, sin embargo, no lo es en cuanto a la posibilidad de conseguir gestación 8, ni en la determinación de RO. Test de reserva ovárica con FSH exógena ( EFORT) Consiste en el análisis de FSH y estradiol basal el día 3º del ciclo y posteriormente a las 24 horas tras administrar 300 UI de FSH. Si la FSH es menor de 11 mui/ml o el estradiol no aumenta por encima de 30 pg/ml, se puede predecir una respuesta normal. El uso de este test de rutina no está indicado, dados los altos costes y el riesgo de hiperestimulación ovárica, por lo que se reserva para casos

6 excepcionales. Su capacidad predictiva no ha sido confirmada por otros autores, a excepción de los que la describieron 8. MARCADORES ECOGRÁFICOS DE RESERVA OVÁRICA Se trata de pruebas no invasivas y de fácil realización. Las más utilizadas son el recuento de folículos antrales (RFO), el volumen ovárico (VO) y el flujo vascular del estroma ovárico. Todos los marcadores ecográficos tienen una reproducibilidad intraobservador e interobservador elevada. Recuento de folículos antrales El RFO es el marcador ecográfico más aceptado Sería recomendable realizarlo de forma rutinaria en mujeres que se van a someter a ciclos de FIV para valorar la respuesta ovárica, en aquellas que desean posponer su maternidad y antes del inicio de un tratamiento oncológico. Se ha demostrado que refleja la cohorte de folículos primordiales en el ovario de una forma precisa y se relaciona biológica e histológicamente de manera prácticamente exacta con el número de folículos ováricos. Presenta una mayor correlación con la edad cronológica de la mujer y mejor valor predictivo de la respuesta ovárica en un ciclo FIV que los valores basales de FSH, inhibina B y estradiol basal 13. Su determinación resulta fácil de realizar. Se miden los folículos entre 2 y 9 mm. Aunque no existe variación en el RFA a lo largo del ciclo menstrual, la mayoría de autores realiza la valoración en fase folicular precoz, entre el 2º y 5º día del ciclo. No obstante, existe una gran variabilidad en el valor umbral a partir del cual se pueda predecir baja respuesta. Algunos autores conceden al punto de corte de 7 folículos antrales el mejor valor predictivo, por encima del cual hay más probabilidades de obtener una buena respuesta 20. Volumen ovárico (VO) La valoración ecográfica del VO se ha relacionado con la capacidad de respuesta ovárica en TRA, de manera que un volumen inferior a 3 ml se acompaña de una reducción en el nivel de estradiol sérico, ovocitos reclutados y tasas de gestación, junto a elevadas tasas de cancelación 20.

7 Flujo vascular del estroma ovárico El flujo vascular del estroma ovárico es necesario para mantener la cohorte de folículos y la madurez. Se ha postulado que el flujo vascular se relaciona con el tamaño de la cohorte de folículos. En caso de síndrome de ovarios poliquísticos el flujo vascular ovárico está aumentado. La ausencia de flujo vascular ovárico se ha correlacionado con una baja respuesta en tratamientos de FIV 21. Bibliografía: 1. Te Velde ER, Pearson PI. The variability of female reproducitive ageing. Hum Reprod Update 2002; 8: Domingues TS, Rocha AM, Serafini PC. Test for ovarian reserve: reliability and utility. Curr Opin Obstet Gynecol 2010; 22: Maheshwari A, Hamilton M, Bhattacharya S. Effect of female age on the diagnostic categories of infertility. Hum Reprod 2008; 23: Lee SJ, Lenton EA, Sexton L, Cooke ID. The effect of age on the cyclical patterns of plasma LH, FSH, estradiol and progesterone in women with regular menstrual cycles. Hum Reprod 1988; 3: Bancsi LF, Broekman FJ, Mol BW, Habbema JD, Te Velde ER. Performance of basal follicle-stimulating hormone in the prediction of poor ovarian response and failure to become pregnant after in vitro fertilization: a meta-analysis. Fertil Steril 2003; 79: Van Montfrans JM1, Hoek A, van Hooff MH, de Koning CH, Tonch N, Lambalk CB. Predictive value of basal follicle-stimulating hormone concentrations in a general subfertility population. Fertil Steril 2000; 74: Roberts JE, Spandorfer S, SJ Fasouliotis, Kashyap S, Rosenwaks Z. Taking a basal follicle-stimulating hormone history is essential before initiating in vitro fertilization. Fertil Steril 2005; 83: Broekman FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update 2006; 12: Seifer DB, Scott RT, Bergh PA,, Abrogast LK, Friedman CI, Mack CK, et al. Women with declining ovarian reserve may demonstrate a decrease in day 3

8 serum inhibin B before a rise in day 3 follicle-stimulating hormone. Fertil Steril 1999; 77: Muttukrishna S, Child T, Lockwood GM, Groome NP, Barlow DH, Ledger WL. Serum concentrations of dimeric inhibins, activin A, gonadotrophins and ovarian steroids during menstrual cycle in older women. Human Reprod 2000; 15: Themmen APN. Antimüllerian hormone: its role in follicular growth initiation and survival and as an ovarian reserve marker. J Natl Cancer Inst 2005; 34: La Marca A, Giuline S, Tirelli A, E Bertucci, Marsella T, Xella S, et al. Anti- Müllerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology. Hum Reprod 2007; 22: Panchal S, Nagori C. Comparision of anti-müllerian hormone and antral follicle count for assessment of ovarian reserve. J Hum Reprod Sci 2012; 5: La Marca A, Grisendi V, Griesinger G. How much does AMH really vary in normal women? Int J Endocrinol 2013; 2013: Epub 2013 Nov Anderson RA, Nelson SM, Wallace WH. Measuring anti-müllerian hormone for assessment of ovarian reserve: When and for Whom is it indicated? Maturitas 2012; 71: Majumder K, Gelbaya TA, Laing I, Nardo LG. The use of anti-müllerian hormone and antral follicle count to predict the potencial oocytes and embryos. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 150: Kwee J, Schats R, McDonnell J, Schoemaker J, Lambalk CB. The clomiphenecitrate challenge test versus the exogenous follicle-stimulating hormone ovarian reserve test as a single test for identification of low responders and hyperresponders to in vitro fertilization. Fertil Steril 2006; 85: Bancsi L, Broekmans F, Looman C, Habbema JD, Te Velde ER. Impact of repeated antral follicle counts on the prediction of poor ovarian response in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 81: Mercé LT, Gómez B, Engels V, Bau S, Bajo JM. Intraobserver and interobserver reproducibility of ovarían volume, antral follicle count, and vascularity índices obteined with transvaginal 3D ultrasonography, power Doppler angiography, and the virtual organ computer-aidded analysis computer programe. J Ultrasound Med 2005; 24:

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