Bifosfonatos para el cáncer de mama

Transcripción

1 Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MTERIS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...3 NTECEDENTES...3 OBJETIVOS...3 CRITERIOS PR L VLORCIÓN DE LOS ESTUDIOS DE EST REVISIÓN...4 ESTRTEGI DE BÚSQUED PR L IDENTIFICCIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 MÉTODOS DE L REVISIÓN...4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...5 CLIDD METODOLÓGIC...5 RESULTDOS...6 DISCUSIÓN...10 CONCLUSIONES DE LOS UTORES...11 GRDECIMIENTOS...11 POTENCIL CONFLICTO DE INTERÉS...12 NOTS...12 FUENTES DE FINNCICIÓN...12 REFERENCIS...13 TBLS...16 Characteristics of included studies...16 Characteristics of excluded studies...21 Table 01 Table 1 Summary of study quality appraisal using MERGE criteria...22 Table 02 Table 2 Skeletal event rate in advanced breast cancer...23 Table 03 Table 3 Time to skeletal event (TSE-mths) in dvanced Beast Cancer...24 Table 04 Table 4 Median survival (MS - months) - dvanced Breast Cancer...25 Table 05 Table 5 Bone pain in dvanced Breast Cancer...26 Table 06 Table 6 QoL in dvanced Breast Cancer...29 Table 07 Table 7 Toxicity...31 CRÁTUL...32 RESUMEN DEL METNÁLISIS...33 GRÁFICOS Y OTRS TBLS Cualquier bifosfonato versus control Riesgo global de eventos esqueléticos (incluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado Riesgo global de eventos esqueléticos (excluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado Riesgo global de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según vía de administración del fármaco Riesgo general de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según el fármaco individual a dosis recomendada Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama avanzado (estadio III/IV) Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama temprano...37 Bifosfonatos para el cáncer de mama i

3 ÍNDICE DE MTERIS 07 Incidencia de metástasis viscerales en el cáncer de mama temprano Supervivencia...38 ii Bifosfonatos para el cáncer de mama

4 Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M Esta revisión debería citarse como: Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bifosfonatos para el cáncer de mama (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de mayo de 2005 RESUMEN ntecedentes El hueso es la localización más frecuente de la enfermedad metastásica asociada con el cáncer de mama y afecta a más de la mitad de las mujeres durante el curso de su enfermedad. Las metástasis óseas son una causa significativa de morbilidad debida al dolor, las fracturas patológicas, la hipercalcemia y la compresión de la médula espinal y contribuyen a la mortalidad. Los bifosfonatos, que inhiben la resorción ósea mediada por el osteoclasto, son el tratamiento estándar para la hipercalcemia asociada al tumor, y se ha demostrado reducir el dolor óseo, mejorar la calidad de vida, retardar eventos esqueléticos y reducir su número en pacientes con mieloma múltiple. Varios ensayos controlados aleatorios han evaluado la función de los bifosfonatos en el cáncer de mama. Objetivos Evaluar el efecto de los bifosfonatos sobre eventos esqueléticos, dolor óseo, calidad de vida y supervivencia en mujeres con cáncer de mama avanzado y en mujeres con cáncer de mama temprano. Estrategia de búsqueda Los ensayos controlados aleatorios se identificaron en el Registro Especializado de Ensayos Controlados que mantiene el Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (la búsqueda se realizó en las bases de datos Medline, Central/CCTR, Embase, CancerLit e incluyó búsquedas manuales en otras fuentes pertinentes). Ver: Grupo Colaborador de Revisión de la Colaboración Cochrane en la estrategia de búsqueda de Cáncer de Mama. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios que evaluaban eventos esqueléticos en mujeres con cáncer de mama metastásico y en mujeres con cáncer de mama temprano que comparaban: 1. tratamiento con un bifosfonato versus el mismo tratamiento sin bifosfonato 2. tratamiento con un bifosfonato versus tratamiento con un bifosfonato diferente. Recopilación y análisis de datos Dos revisores independientes seleccionaron los estudios. Los estudios que satisfacían los criterios de elegibilidad se evaluaron en cuanto a calidad, en particular el ocultamiento de la asignación a grupos con asignación al azar. Dos revisores principales extrajeron de forma independiente los datos de los documentos o resúmenes publicados para cada una de las variables principales de evaluación especificadas (eventos esqueléticos, dolor óseo, calidad de vida y supervivencia). Los datos sobre eventos esqueléticos y supervivencia se presentaron como números de eventos, razón de riesgo y cociente de las tasas de eventos. Los metanálisis se basaron en el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel). Las clasificaciones cualitativas subjetivas se utilizaron para resumir la calidad de vida y los datos de dolor. Resultados principales Se incluyeron 21 estudios aleatorios. Todos los estudios en el cáncer de mama avanzado incluían mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (osteolítica o mixta: osteolítica/osteoblástica) mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con radionucleótidos. En 9 estudios que incluían a mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas existentes, los bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (RR 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,78 a 0,89; P < 0,00001). Este efecto fue más moderado, pero todavía sumamente significativo si se excluyeron los episodios de hipercalcemia (10 estudios; mujeres; RR 0,85; IC del 95%: 0,79 a 0,91; P = 0,001). En términos generales, los bifosfonatos Página 1

5 intravenosos reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (IC del 95%: 0,78 a 0,89) comparados con bifosfonatos orales, que reducen el riesgo del desarrollo de un evento esquelético en el 16% (IC del 95%: 0,76 a 0,93). De los bifosfonatos actualmente disponibles, 4 mg de zolendronato IV reduce el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 41% (RR 0,59; IC del 95%: 0,42 a 0,82), en comparación con 33% para 90 mg de pamdronato IV (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87), 18% para 6 mg de ibandronato IV (RR 0,82; IC del 95%: 0,67 a 1,00), 14% para ibandronato oral 50 mg (RR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,02) y 16% para mg de clodronato oral (RR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,98). Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos la tasa de eventos esqueléticos fue inferior en los 12 estudios en mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%); reducciones estadísticamente significativas se informaron en 10 ensayos (4 de pamidronato intravenoso, 2 de clodronato oral, 1 de ibandronato intravenoso y 2 de ibandronato oral, un único estudio de zolendronato intravenoso). Los estudios con zolendronato intravenoso, pamidronato y clodronato oral en las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables mostraron retrasos significativos en la mediana de tiempo hasta un evento esquelético. Se informó que la supervivencia sin eventos fue más larga en mujeres que recibían 6 mg de ibandronato comparado con control. Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos se informaron mejorías significativas en el dolor óseo en 7 estudios (90 mg de pamidronato intravenoso, 4 mg de zolendronato intravenoso, 6 mg de ibandronato intravenoso, mg de clodronato oral y 50 mg de ibandronato oral). Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos comparados con placebo sobre la calidad de vida calificada por el paciente mediante una escala de referencia. Las mejorías en la calidad de vida global se informaron en sólo los 3 estudios de ibandronato por vía oral e intravenosa. El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado. El zolendronato intravenoso (4 mg) parecía ser tan efectivo como el pamidronato (90 mg) cuando se compararon directamente en un único estudio doble ciego aleatorio, en base al riesgo de desarrollo de un evento esquelético relacionado, la mediana de tiempo hasta el primer evento esquelético y la tasa de morbilidad esquelética (eventos por año). La nueva evaluación actualizada de los datos primarios en la población en general, mediante análisis de eventos múltiples con el método de nderson-gill, mostró una reducción del riesgo de desarrollar una complicación esquelética (p.ej. hipercalcemia) de 20% (zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg, RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p = 0,025), lo cual indica una ventaja posible de zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg. En los 3 estudios con bifosfonatos en 320 mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente observables, no hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos esqueléticos (RR 0,99; IC del 95%: 0,67 a 1,47; P = 0,97). En los 3 estudios de clodronato oral que incluía a mujeres con cáncer de mama temprano, no hubo pruebas estadísticamente significativa de la reducción del riesgo de desarrollar metástasis esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07), o metástasis viscerales (RR 0,95; IC del 95%: 0,80 a 1,12; p = 0,53). Sin embargo, hubo pruebas de una mejoría en la supervivencia (RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97; p = 0,02). Sin embargo, hubo heterogeneidad significativa entre estos estudios y un metanálisis de efectos aleatorios que enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75; IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19). La toxicidad o los eventos adversos se describieron en 18 de los 21 estudios. En general, se informaron pocos eventos adversos graves. Generalmente, la toxicidad asociada a los bifosfonatos es leve y poco frecuente: La toxicidad renal es el tema principal en el zolendronato intravenoso y se relaciona con la dosis (8 mg) y duración de la infusión (< 15 minutos). Con calcio (500 mg) oral diario y vitamina D (300 UI a 400 UI) no se observó deterioro renal significativo o hipocalcemia con una infusión de 15 minutos de 4 mg de zolendronato IV en comparación con 90 mg de pamidronato. La monitorización de la función renal con cada ciclo de zolendronato se realizó en todos los estudios y es recomendada en la práctica. No se observó toxicidad renal significativa con pamidronato o ibandronato intravenoso. La toxicidad leve del aparato digestivo es la toxicidad principal con clodronato oral e ibandronato oral. Página 2

6 Conclusiones de los autores En mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, el uso de bifosfonatos (oral o intravenoso) además de hormonoterapia o quimioterapia, al compararlos con placebo o ningún bifosfonato, reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético y la tasa de eventos esqueléticos, así como aumentan el tiempo hasta un evento esquelético. lgunos bifosfonatos también pueden aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida global en mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables. El momento óptimo de la iniciación del tratamiento de bifosfonato y la duración del mismo son inciertos. En mujeres con cáncer de mama temprano, la efectividad del bifosfonato aún es una pregunta abierta para la investigación. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Cuando el cáncer de mama se ha diseminado a los huesos, los bifosfonatos (agregados a los tratamientos para cáncer de mama) pueden aliviar el dolor, reducir las fracturas y otros problemas óseos. Las mujeres y los hombres con cáncer de mama avanzado comúnmente desarrollan metástasis óseas (transmisión del cáncer a los huesos). El cáncer óseo puede causar dolor, fracturas, hipercalcemia (demasiado calcio en la sangre) y compresión de la médula espinal. Estas consecuencias se deben a que el cáncer provoca el adelgazamiento del hueso. Los bifosfonatos son fármacos que reducen la actividad de estas células que absorben el hueso. La revisión de ensayos en mujeres con cáncer de mama avanzado con metástasis óseas halló que cuando usaron los bifosfonatos (además de los otros tratamientos de cáncer), se redujeron el dolor y otros problemas óseos. Los efectos adversos no son frecuentes e incluyen reacciones intestinales, fiebre transitoria e hipocalcemia, de acuerdo con el fármaco utilizado. NTECEDENTES El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente y la causa de muerte por cáncer más habitual en las mujeres de todo el mundo. (WHO 1998). El hueso es la localización más frecuente de compromiso metastásico, que afecta a más de la mitad de las mujeres durante el curso de su enfermedad (Scheid 1986). Las metástasis óseas causan morbilidad significativa debido a dolor, fractura patológica, hipercalcemia y compresión de la médula espinal, además de contribuir a la mortalidad (Coleman 1985). No obstante, la supervivencia es mejor en mujeres con cáncer de mama avanzado si sus metástasis se limitan al hueso (Coleman 1987). Las metástasis óseas de cáncer de mama son predominantemente osteolíticas (50%), o mixtas: osteolíticas y osteoblásticas (40%), con una proporción pequeña (cerca de 10%) que es osteoblástica solamente (Harvey 1997). La fisiopatología de las metástasis óseas incluye mayor recambio óseo, desequilibrio y desacople de los procesos de resorción y remodelación (Kanis 1995). Los osteoclastos son principalmente responsables de la resorción ósea de las metástasis líticas, tanto mediante la activación directa por las células tumorales como a través de los factores secretados por el tumor, como las citocinas y el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (Mundy 1997). Hasta hace poco, el tratamiento de la enfermedad ósea sintomática dependía de analgésicos, radioterapia, hormonoterapia y quimioterapia. pesar de estos tratamientos frecuentemente eficaces, la destrucción esquelética progresiva a menudo provoca los síntomas en curso y el deterioro de la calidad de vida (Mundy 1991). Los bifosfonatos inhiben la resorción ósea osteoclástica (Rogers 1997). Son eficaces en enfermedades caracterizadas por resorción ósea mediada por el osteoclasto, como la enfermedad de Paget y la osteoporosis (Russell 1999). En la neoplasia se han convertido en el tratamiento estándar para la hipercalcemia inducida por tumor (Body 1998). Los ensayos controlados aleatorios han mostrado que en el mieloma múltiple, los bifosfonatos alivian el dolor óseo, mejoran la calidad de vida y reducen el número y retardan el tiempo hasta los eventos esqueléticos (Body 1998; Bloomfield 1998). El objetivo de esta revisión sistemática fue identificar, describir y resumir las pruebas de alta calidad con respecto al uso de bifosfonatos en mujeres con cáncer de mama temprano y avanzado OBJETIVOS Objetivos primarios específicos: Evaluar el efecto de los bifosfonatos sobre los eventos esqueléticos, el dolor óseo, la calidad de vida y la supervivencia en las mujeres con cáncer de mama avanzado y en las mujeres con cáncer de mama temprano. Criterios de selección de los estudios de esta revisión Página 3

7 CRITERIOS PR L VLORCIÓN DE LOS ESTUDIOS DE EST REVISIÓN Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios en mujeres con cáncer de mama temprano o cáncer de mama avanzado que comparaban: 1. tratamiento con un bifosfonato versus el mismo tratamiento sin un bifosfonato 2. tratamiento con un bifosfonato versus tratamiento con un bifosfonato diferente. Se consideraron para la evaluación los estudios que incluían al menos uno de las siguientes medidas de resultado: eventos esqueléticos (como se definen más adelante), calidad de vida, dolor óseo y supervivencia. Tipos de participantes Mujeres con antecedentes de cáncer de mama. Tipos de intervención El uso de cualquier bifosfonato administrado por vía oral o intravenosa en cualquier dosis y para cualquier duración. Se incluyeron tanto los ensayos con grupos de placebo como los ensayos con grupos control abierto (ningún tratamiento). Tipos de medidas de resultado Se evaluaron las siguientes medidas de resultado en todos los estudios incluidos: La medida de resultado primaria fue el número de eventos esqueléticos (definido como cualquiera de los siguientes eventos): nuevas metástasis óseas, fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, irradiación o cirugía ósea, desarrollo o evolución del dolor óseo. Las medidas de resultado secundarias fueron tiempo hasta un evento esquelético, supervivencia general, calidad de vida, hipercalcemia adversa, eventos relacionados con fármacos, recurrencia extraesquelética o evolución del cáncer de mama (estudios de tratamiento co-adyuvante sólo). Los análisis de subgrupos incluían, donde era posible, comparaciones de los subgrupos según: edad o quimioterapia concomitante anterior o tratamiento hormonal concurrente, estado menopáusico, presencia de enfermedad esquelética. En las mujeres que recibían bifosfonatos como tratamiento co-adyuvante, además de los factores anteriores, los análisis de subgrupos también incluían: estado ganglionar, estado receptor de estrógeno. ESTRTEGI DE BÚSQUED PR L IDENTIFICCIÓN DE LOS ESTUDIOS Ver: Grupo Colaborador de Revisión de la Colaboración Cochrane en la estrategia de búsqueda de Cáncer de Mama. Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados que mantiene el Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (los detalles de la estrategia de búsqueda de la secretaría se especifican en el módulo del grupo). La estrategia de búsqueda también incluyó la búsqueda manual de revistas seleccionadas (incluida la Breast Cancer Research and Treatment, Cancer Treatment Reports), actas de reuniones clave (incluida las reuniones anuales o bienales de la merican Society of Clinical Oncology, la European Society for Medical Oncology, la European Cancer Conference y el San ntonio Breast Cancer Symposium) y búsqueda bibliográfica. Las bases de datos adicionales consultadas para esta revisión incluyen Embase y CancerLit. Se estableció contacto con los autores principales de los documentos incluidos, con patrocinadores del estudio y con otros investigadores de bifosfonatos para identificar estudios adicionales y resultados. MÉTODOS DE L REVISIÓN Los dos revisores principales, que fueron cegados a la autoría, revista y resultados, realizaron un cribaje (screening) de forma independiente, de las secciones de métodos de los estudios potencialmente elegibles. Posteriormente, esos estudios que cumplían los criterios de elegibilidad se evaluaron de forma independiente para la calidad, como se describe a continuación. La referencia primaria a cada estudio era generalmente la versión publicada definitiva o actualizada de cada artículo; sin embargo, para algunos estudios los datos se extrajeron de más de una publicación. Cada revisor principal extrajo de forma independiente los datos para todas las medidas de resultado descritas anteriormente. Para la medida de resultado primaria de la revisión (número de eventos esqueléticos) se consideró el número total de eventos esqueléticos notificados en cada documento, en lugar de sumar los números de cada clase de evento esquelético. Los dos revisores, que fueron cegados a los resultados, autores, revista e instituciones, evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante consenso con un tercer revisor. Los estudios se evaluaron inicialmente mediante los criterios MERGE (péndice 1) para determinar la calidad de los estudios que evalúan el efecto de las intervenciones (lista de verificación 2). Esta escala incluye 13 elementos clasificados en una escala de 4 puntos y una clasificación global de susceptibilidad del estudio al sesgo. Estos criterios se aplicaron en una muestra piloto de documentos acerca del uso de bifosfonatos en el mieloma múltiple. Se evaluó la calidad de las medidas de dolor y de calidad de vida al observar si estaban calificadas por el médico o el paciente y si el documento incluía referencias para las Página 4

8 escalas. La calidad de la asignación al azar, juzgada mediante el ocultamiento de la asignación, se muestra en la tabla: "Características de los estudios incluidos". En la Tabla 01 se presenta un resumen de las clasificaciones de calidad que utilizaron los criterios MERGE. Se planificaron los análisis de subgrupos pero no se concretaron debido a datos insuficientes. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Esta revisión actualizada incluía 21 estudios publicados identificados en tres categorías: I. Quince estudios examinaron el efecto de los bifosfonatos sobre el número de eventos esqueléticos (como se define anteriormente) en mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observable. 2. Tres estudios examinaron el efecto de los bifosfonatos sobre la aparición de metástasis óseas o eventos esqueléticos en 320 mujeres con cáncer de mama avanzado pero sin metástasis óseas clínicamente observables. 3. Tres estudios examinaron el efecto de un bifosfonato oral, clodronato, sobre el desarrollo de metástasis óseas o eventos esqueléticos en mujeres con cáncer de mama temprano. Un estudio adicional ha completado el reclutamiento y está en espera de análisis. En la categoría uno, 2 estudios compararon el bifosfonato con un control sin bifosfonato; 13 estudios usaron un brazo control con placebo: 6 del pamidronato (4 intravenoso, 2 oral); 4 del clodronato (3 oral, 1 intravenoso o intramuscular); 3 de ibandronato (2 oral y 1 intravenoso). Un único estudio comparó las dosis equivalentes del clodronato (intravenoso y oral) con pamidronato intravenoso (Diel IJ(2), con resultados informados inicialmente en forma de resumen en 1999 y aún no publicados en su totalidad. Recientemente se informaron 3 estudios con zolendronato. Uno comparó tres niveles de dosis de zoledronato intravenoso con pamidronato intravenoso (280 pacientes) (Berenson JR). Este estudio se excluyó porque combinó los resultados de pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple, y no estaban disponibles los resultados para pacientes con cáncer de mama solamente. Sin embargo, los resultados de las pacientes con cáncer de mama se obtuvieron de otro estudio (Rosen LS), que comparó 4 mg y 8 mg de zolendronato intravenoso con 90 mg de pamidronato intravenoso en pacientes con mieloma múltiple y pacientes con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables (1 648 pacientes). Se proporcionaron a solicitud los datos independientes para pacientes con cáncer de mama (1 130 pacientes) con resultados actualizados publicados en Un estudio (227 pacientes) comparó zolendronato contra placebo (Kohno N) en mujeres japonesas solamente. En la categoría dos, había 3 estudios publicados de los bifosfonatos orales, uno controlado con placebo (73 pacientes) (Mardiak J), y 2 con controles abiertos (pamidronato oral, 124 pacientes) (van-holten-v.(2) y clodronato oral, 133 pacientes (Kanis J). En la categoría tres, hay 4 estudios finalizados del clodronato oral en mujeres con cáncer de mama temprano y 3 tienen resultados publicados disponibles. Los 2 estudios menores con controles abiertos se han publicados en su totalidad (Diel IJ(1) (302 pacientes), Saarto T(299 pacientes), tienen actualizados resultados ahora disponibles. El mayor estudio finalizado, un ensayo controlado con placebo, doble ciego de pacientes se publicó inicialmente en 2002 (Powles TJ). Un ensayo adicional controlado con placebo del clodronato oral en mujeres con cáncer de mama temprano, que comenzó en 2001 con un tamaño de la muestra planeado de ha completado el reclutamiento (NSBP-34) y está en espera de análisis. CLIDD METODOLÓGIC Ver Tabla: características de los estudios incluidos y Tabla 01 La calidad global de los ensayos fue buena. La evaluación crítica formal mediante los criterios MERGE (Tabla 01 y apéndice 1) resultó en una evaluación global de en el 38% (riesgo bajo de sesgo), B1 en el 48% (riesgo bajo a moderado de sesgo), B2 o C en el 14% (B2 tiene un riesgo moderado a alto de sesgo, pero se estima que es improbable que las conclusiones del estudio o la revisión se vean afectadas, y C es un riesgo alto de sesgo y las conclusiones del estudio o la revisión tienen mucha probabilidad de verse afectadas). En términos generales, el estudio Martoni obtuvo una calificación B2 debido al cegamiento y control inadecuado de las medidas de resultado y a la tasa de retiros, mientras que el estudio Elomaa I obtuvo una calificación C debido al ocultamiento incierto de la asignación. En el metanálisis no se incluyeron estudios de eventos esqueléticos, ya sea debido a una calidad deficiente sola (Martoni ) o porque no había disponibles datos claros para la estadística del resumen. Donde se habían incluido datos de estos estudios, los resultados del análisis de sensibilidad se tratan en el texto. El único estudio que comparaba dosis equivalentes de clodronato (intravenoso y oral) con pamidronato intravenoso(diel IJ(2) no puede ser evaluado correctamente en cuanto a calidad ya que la única referencia disponible es un resumen de conferencia, por lo tanto recibió C, la peor calificación. De los estudios en mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas, fueron incluidos 6 estudios con pamidronato intravenoso: 3 grandes y controlados con placebo (redia studies18&19; Hultborn R); uno (Conte FP) con un control abierto; uno que comparaba el pamidronato con zolendronato intravenoso (Rosen LS); y otro que comparaba pamidronato con clodronato oral e intravenoso (Diel IJ(2). Tres de los cinco estudios con bifosfonato oral fueron controlados con placebo (Paterson HG; Tubiana-Hulin M; Elomaa I). El estudio con clodronato restante tenía un control abierto (Kristensen B). El único estudio con clodronato parenteral (Martoni ) fue controlado con placebo durante la primera Página 5

9 semana (inyección intravenosa), pero controlado abierto a partir de entonces (inyección intramuscular). Este estudio estaba incluido para su notificación del dolor óseo, que se evaluó durante la primera semana. En las mujeres con cáncer de mama avanzado pero sin metástasis óseas manifiestas, sólo 1 de los 3 estudios fue controlado con placebo (63 pacientes) (Mardiak J). En el contexto co-adyuvante, sólo el mayor de los tres estudios publicados fue controlado con placebo (Powles TJ). El estudio NSBP-B-34 que no se informó también es controlado con placebo. nálisis estadístico Dos revisores principales extrajeron de forma independiente los datos de los documentos o resúmenes publicados para cada una de las variables principales de evaluación especificadas. Los desacuerdos se resolvieron por discusión. Se pretendía excluir la hipercalcemia de la definición de eventos esqueléticos totales; sin embargo, esto no fue posible en muchos ensayos, ya que presentaron datos globales para los eventos esqueléticos de los cuales fue imposible restar los episodios de hipercalcemia. En cambio se decidió realizar un análisis de sensibilidad mediante la evaluación del efecto de incluir o excluir la hipercalcemia como evento esquelético primario. Lamentablemente, la notificación de los eventos esqueléticos y en particular la tasa de los eventos con el transcurso del tiempo variaron en los estudios. Las revisiones metodológicas recientes de la notificación de eventos múltiples como los eventos por persona por año, que suponen tasas del evento constante por paciente en un tiempo dado, han criticado la exactitud de este método para informar las tasas del evento dentro de los estudios de bifosfonato (Cook 2001). Se han descrito métodos coherentes de análisis de eventos múltiples apropiados para los estudios de bifosfonato pero no obstante, éstos se usan sistemáticamente en estudios más recientes (nderson 1982). Sólo un nuevo análisis post hoc del único estudio de zometa versus pamidronato informa la tasa del evento calculada de esta manera (Rosen LS, nderson 1982). Debido a las diferencias en las maneras en que se informaron las medidas de resultado, los datos de supervivencia y del evento esquelético se han informado de dos maneras: como números de eventos y razones de riesgo (gráficos y tablas metanalíticas) y como razones de las tasas de eventos o tiempo hasta un evento (Tabla 02; Tabla 03; Tabla 04). El tamaño de la diferencia entre las curvas de supervivencia o las tasas del evento se expresa como la proporción de la mediana de supervivencia o tiempo hasta un evento, o como la tasa de eventos notificados, en el brazo experimental sobre la misma medida de resultado en el brazo de control (Stockler 2000). Para la supervivencia o el tiempo hasta un evento, un valor mayor que 1,0 sugiere la superioridad para el brazo experimental y un valor menor que 1,0 sugiere la superioridad para el brazo de control (Tabla 03, Tabla 04). Para la tasa de eventos esqueléticos se aplica lo inverso (Tabla 02). Se enumeran los valores de p informados asociados con las comparaciones de tasas de eventos, curvas de supervivencia global y curvas de tiempo hasta un evento. No se combinaron formalmente estas razones de las tasas de eventos y tiempos hasta el evento con sus valores de p. Se extrajeron los datos para las medidas de resultado enumeradas anteriormente en "Tipos de medidas de resultado". Se estableció contacto con los autores para obtener información adicional, especialmente de datos dicotómicos, que no estaban en el ensayo publicado, para permitir un metanálisis. Los resultados se presentaron de diferentes maneras en diferentes ensayos. La descripción y el metanálisis están restringidos a esos ensayos de los que podían extraerse datos apropiados. La notificación de datos de calidad de vida y dolor fue particularmente variada. En las tablas pertinentes sólo se incluyen los estudios cuyas medidas de resultado se evaluaron directamente. Los revisores usaron una escala cualitativa para resumir su juicio de si los resultados indicaron una diferencia significativa, una tendencia, o ninguna diferencia en la calidad de vida o el dolor entre los brazos de tratamiento. La heterogeneidad se evaluó mediante pruebas de ji cuadrado. Los metanálisis se presentan con modelos de efectos fijos (Mantel-Haenszel). También se analizaron con modelos de efectos aleatorios. demás, se realizaron análisis de sensibilidad y gráficos en embudo (funnel plots). Los análisis se basaron en los datos del tipo intención de tratar (intention-to-treat data), tanto como lo permitieron los datos publicados. RESULTDOS La búsqueda electrónica inicial identificó referencias con 117 informes y búsqueda manual adicional de actas de congresos. En esta actualización, se identificaron 159 informes. De los 159 informes, 112 se consideraron potencialmente elegibles. Después de que se habían sometido a cribaje (screening) las secciones de métodos de estos 112 informes, se incluyeron 21 estudios de 47 informes considerados en detalle. Las razones de exclusión de los estudios del análisis detallado incluyen control equivocado, medidas de resultado equivocadas, tipo de fármaco equivocado, ensayos sin asignación al azar y estudios que fueron análisis económicos o artículos de revisión. Muchos informes hicieron referencia a los mismos estudios o a una publicación anterior de éstos, usualmente en ctas de congresos. De los 47 informes sólo se excluyeron 3 estudios identificados, uno porque no se consideraron las medidas de resultado necesarias y los otros dos porque los resultados para los pacientes con cáncer de mama no se separaron de los resultados de la población de estudio total. De los 21 estudios incluidos, 19 compararon un bifosfonato con control abierto o con placebo. Un único estudio comparó directamente pamidronato intravenoso y clodronato oral o intravenoso, mientras que otro comparó 4 mg y 8 mg de zolendronato intravenoso con 90 mg de pamidronato intravenoso. En esta revisión actualizada, los resultados preliminares sólo permanecen disponibles para un estudio de comparación de clodronato/pamidronato (Diel IJ(2). Todos los resultados Página 6

10 descritos a continuación se refieren al efecto de los bifosfonatos comparados con placebo o ningún bifosfonato a menos que se indique lo contrario. Todos los estudios de cáncer de mama avanzado incluían mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (osteolítica y/o mixta: osteolítica/osteoblástica) mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con radionucleótidos. Proporción general de pacientes que desarrollaron eventos esqueléticos Cáncer de mama avanzado En 9 estudios que incluían a mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, los bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético (en comparación con placebo o ningún bifosfonato) en el 17% (RR 0,83; IC del 95%: 0,78 a 0,89; P < 0,00001) (Gráfico 01). En 10 estudios que incluían a mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, los bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético con exclusión de la hipercalcemia, (en comparación con placebo o ningún bifosfonato) en el 15% (RR 0,85; IC del 95%: 0,79 a 0,91; P < 0,00001) (Gráfico 02). Proporción general de pacientes que desarrollaron eventos esqueléticos por bifosfonato y vía de administración El análisis combinado de todos los estudios de bifosfonato intravenoso confirma que el riesgo general de desarrollar un evento esquelético se reduce en el 17% (RR 0,83; IC del 95%: 0,78 a 0,89; P < 0,00001) (Gráfico 03). Sin embargo, este metanálisis incluye 2 estudios de pamidronato a dosis relativamente baja (Conte [45 mg]) y Hultborn [60 mg]). unque un metanálisis de los estudios de pamidronato intravenoso indica una reducción general del riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 13% (RR 0,87; IC del 95%: 0,80 a 0,93; P = 0,0002), este beneficio es en gran parte debido al efecto de 90 mg de pamidronato intravenoso (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87) (Gráfico 03), que presenta el 54% de los pacientes evaluados en el metanálisis de pamidronato intravenoso. Entre estos 3 estudios con pamidronato intravenoso se observó heterogeneidad marcada (ji cuadrado = 9,51; gl 2; p = 0,009) y un análisis de efectos aleatorios enfatiza esta incertidumbre (RR 0,89; IC del 95%: 0,76 a 1,06; P = 0,19). Esta heterogeneidad puede deberse a la eficacia inferior asociada con el pamidronato de dosis menor (RR 0,97 en el estudio Conte de 45 mg [IC del 95%: 0,79 a 1,19] y RR 0,97 en el estudio Hultborn de 60 mg [IC del 95%: 0,87 a 1,07] y RR 0,77 en los estudios 18 y 19 de redia de 90 mg de pamidronato [IC del 95%: 0,69 a 0,87]). Sin embargo, los motivos adicionales para la heterogeneidad observada en los estudios de pamidronato incluyen diferencias entre los estudios en duración del tratamiento con bifosfonatos, diferencias relacionadas con el paciente y la enfermedad en las poblaciones de estudio como el tiempo del tratamiento en la evolución natural de los pacientes, el grado de las metástasis óseas y los tratamientos anticancerosos concomitantes usados en los estudios. La dosis de pamidronato de 90 mg es la dosis registrada para uso en la mayor parte del mundo. El único estudio recientemente publicado de zolendronato intravenoso versus placebo (Kohno N) se realizó sólo en mujeres japonesas en un momento en el que ninguno de los otros bifosfonatos (clodronato, ibandronato, pamidronato) estaban registrados para uso en mujeres japonesas con cáncer de mama y metástasis esqueléticas. No hay una base biológica para considerar que el efecto en la población japonesa es diferente al de las mujeres en otro sitio. La publicación del estudio de Kohno sigue el estudio global anterior de Rosen que confirmó que el zolendronato 4 mg era tan eficaz como el pamidronato 90 mg. El estudio de Kohno proporciona los únicos datos disponibles sobre el efecto del zolendronato intravenoso sobre la incidencia de eventos esqueléticos comparados con el placebo. El gráfico 04 ilustra la relación de cada uno de los bifosfonatos disponibles a sus dosis recomendadas: 4 mg de zolendronato intravenoso reduce el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 41% (RR 0,59; IC del 95%: 0,42 a 0,82), en comparación con 33% con 90 mg de pamdronato intravenoso (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87), 18% con 6 mg ibandronato intravenoso (RR 0,82; IC del 95%: 0,67 a 1,00), 14% con 50 mg de ibandronato oral (RR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,02) y 16% con mg de clodronato oral (RR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,98). El metanálisis de todos estos estudios indica una reducción del riesgo general de desarrollar un evento esquelético en el 21% (RR 0,79; IC del 95%: 0,74 a 0,86; P < 0,00001). El análisis combinado de todos los estudios de bifosfonato oral (3 estudios de clodronato oral, 1 único estudio de pamidronato oral y los resultados combinados de los estudios de ibandronato oral) confirma que los bifosfonatos orales redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 16% (RR 0,84; IC del 95%: 0,76 a 0,93; P = 0,001) (Gráfico 03). Dado que el pamidronato oral no se encuentra comercialmente disponible, un nuevo análisis que excluye al estudio de van-holten-v (1) de pamidronato oral, confirma que los bifosfonatos orales disponibles (clodronato e ibandronato) reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 15% (RR 0,85; IC del 95%: 0,76 a 0,95; P = 0,006). Los datos disponibles de 3 estudios con clodronato oral (Kristensen B; Tubiana-Hulin M; Paterson HG) muestran una reducción similar en el riesgo de eventos esqueléticos (RR 0,84) pero con menos intervalo de confianza (IC del 95%: 0,72 a 0,98; P = 0,03) que los estudios con 50 mg de ibandronato oral (RR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,02; P = 0,08). Sólo 3 estudios evaluaron los bifosfonatos en mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente observables; 109 mujeres de 320 desarrollaron metástasis ósea. Estos estudios no mostraron una reducción significativa de la incidencia de metástasis esqueléticas (RR 0,99; IC del 95%: 0,67 a 1,47; P = 0,97) (Gráfico 05). Un único estudio con clodronato oral (Kanis J) informó una reducción del 51% del número de metástasis óseas (P < 0,005) y una reducción del Página 7

11 36% de la tasa de eventos esqueléticos en 133 mujeres sin metástasis óseas clínicamente observables (P < 0,01). Efecto del clodronato o el zolendronato comparado con el pamidronato sobre la proporción de pacientes que desarrollaba eventos esqueléticos La eficacia de 4 mg u 8 mg de zolendronato intravenoso se comparó con pamidronato 90 mg intravenoso (cada 3 a 4 semanas durante 24 meses) en un único ensayo multicéntrico grande aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con metástasis osteolíticas de mieloma múltiple y cáncer de mama, mediante un diseño sin inferioridad donde la variable principal de evaluación era la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que desarrolló al menos un evento esquelético relacionado, durante el período de estudio (Rosen LS). La comparación aleatoria de zolendronato 4 mg con pamidronato 90 mg en mujeres con cáncer de mama (N = 766), no mostró una diferencia significativa en la proporción de mujeres que desarrollan un evento esquelético (excluida la hipercalcemia): 46% (zolendronato 4 mg) y 49% (pamidronato 90 mg) (Rosen LS). No se vieron diferencias significativas en el tiempo hasta el primer evento esquelético relacionado o la tasa de morbilidad esquelética (eventos por año). El valor relativo del pamidronato intravenoso (60 mg) comparado con el clodronato (2 400 mg por vía oral y 900 mg por vía intravenosa) ha sido evaluado directamente en sólo un ensayo (Diel IJ(2). En el análisis provisional, menos pacientes habían presentado fracturas vertebrales con clodronato oral (11/112) que con clodronato intravenoso (25/103) o pamidronato intravenoso (26/103). Sin embargo, este estudio todavía no se ha publicado de forma completa. Tasa de eventos esqueléticos Tabla 02 En mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, la tasa global de eventos esqueléticos se informó en 12 de los 13 estudios incluidos (Tabla 02). Se debe observar que el estudio de Kanis fue de mujeres sin metástasis óseas clínicamente observables al inicio. Los datos del estudio de Martoni no se incluyen aquí porque la imagenología del seguimiento estaba incompleta para muchos pacientes. Estos estudios incluían a mujeres en condiciones de ser evaluadas, (43%) en los estudios con pamidronato intravenoso, 462 (14%) en un estudio con ibandronato intravenoso, 564 (18%) en un estudio con ibandronato intravenoso, 161 (5%) en un estudio con pamidronato oral, 273 (8%) en 2 estudios con clodronato oral y 227 (7%) en un estudio con zolendronato intravenoso. Las tasas de eventos se informaron de diferentes maneras, por lo que los datos se resumieron pero no se agruparan formalmente. La tasa de eventos fue inferior con bifosfonatos en los 12 estudios en mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%), con reducciones estadísticamente significativas informadas en 10 estudios (4 estudios con pamidronato, 2 estudios con clodronato oral, 3 estudios con ibandronato [se combinaron los estudios con vía de administración oral e intravenosa] y el único estudio con zolendronato intravenoso). En el único estudio comparativo de Rosen LS, la tasa de morbilidad esquelética (eventos por año, con exclusión de hipercalcemia) para el brazo de zolendronato 4 mg fue 0,9 comparada con 1,49 para el brazo de pamidronato de 90 mg (p = 0,125). Se informó que el análisis de eventos múltiples, mediante el método de nderson-gill, mostró una reducción del riesgo de desarrollar cualquier complicación esquelética (incluida la hipercalcemia) del 20% (zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg, RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p =0,025), lo cual indica una ventaja posible del zolendronato 4 mg en comparación con el pamidronato 90 mg. Dolor óseo Tabla 05 Once estudios probaron los efectos de los bifosfonatos (en comparación con placebo o ningún bifosfonato) sobre el dolor, mediante una escala de referencia del dolor. Se vieron diferencias significativas sobre el dolor en 2 estudios de pamidronato intravenoso 90 mg (P < 0,001) (redia studies18&19), 1 estudio de ibandronato intravenoso 6 mg (P = 0,0006) (Body MF4265), 1 estudio del clodronato oral (P = 0,01) (Tubiana-Hulin M), 1 estudio con pamidronato oral (P = 0,007) (van Holten-V.(1) y los estudios combinados de ibandronato oral (P = 0,001) (Body MF4414/4434). Beneficios relativos del pamidronato, clodronato y zolendronato sobre el dolor: En el estudio Diel IJ(2), se notificó una mejor reducción del dolor con el uso de bifosfonatos intravenosos (clodronato o pamidronato) que con el clodronato oral, sin embargo, el informe final de este estudio aún no se ha publicado. En el estudio Rosen LS no se observaron diferencias significativas en el dolor general entre zolendronato intravenoso y pamidronato intravenoso en comparación con el valor inicial. Calidad de vida Tabla 06 Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos comparados con placebo sobre la calidad de vida calificada por el paciente mediante una escala de referencia. Hubo una tendencia hacia una mejor calidad de vida global con 90 mg de pamidronato intravenoso en comparación con el control (redia studies18&19) (P = 0,09). Se informó una mejoría significativa en la calidad de vida global en pacientes que recibían 6 mg de ibandronato intravenoso (P = 0,004, Body MF4265) y 50 mg de ibandronato oral (P = 0,032, Body MF4414/4434). Los 3 estudios que no mostraron cambios significativos en la calidad de vida global eran un único estudio con clodronato oral (Kristensen B) y 2 estudios de pamidronato oral (van Holten-V.(1); van-holten-v.(2). En un único estudio de comparación no se informaron diferencias significativas en la calidad de vida entre zolendronato intravenoso y pamidronato intravenoso (Rosen LS). Página 8

12 Tiempo hasta el evento esquelético Tabla 03 Los 4 estudios con pamidronato intravenoso en mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables mostraron retrasos significativos en la mediana de tiempo hasta un evento esquelético comparado con el control (rango de cociente de mediana de tiempo hasta un evento en el brazo de tratamiento sobre mediana de tiempo hasta un evento en el brazo de control o placebo: ). Se informó que la supervivencia libre de eventos fue más larga con 6 mg de ibandronato que con el control (Body MF4265). En mujeres con metástasis óseas clínicamente observables, 4 estudios con clodronato oral informaron un retraso estadísticamente significativo en el tiempo hasta un evento esquelético (Tubiana-Hulin M; Elomaa I; Paterson HG; Kristensen B). En mujeres con cáncer de mama avanzado pero sin metástasis óseas clínicamente observables, los 2 estudios con clodronato (Kanis J; Mardiak J) informaron que no hay diferencias significativas entre el clodronato oral y el control. En los 2 estudios con pamidronato oral no se observaron retrasos en el tiempo hasta los eventos esqueléticos. En el único estudio de comparación se informó que no hay diferencias significativas en el tiempo hasta un evento esquelético entre el zolendronato intravenoso y el pamidronato intravenoso en la población de estudio general con cáncer de mama (Rosen LS). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con sólo metástasis osteolíticas, el zolendronato de 4 mg prolongó significativamente el tiempo hasta el primer evento esquelético relacionado en comparación con 90 mg de pamidronato (mediana, 310 días versus 174 días respectivamente, p = 0,013,[Rosen LS]. De igual manera, en el subgrupo de cáncer de mama tratado con hormonoterapia, el zolendronato 4 mg prolongó significativamente el tiempo hasta el primer evento esquelético relacionado comparado con 90 mg de pamidronato (mediana, 415 días versus 370 días respectivamente, p = 0,047). Supervivencia Tabla 04 El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado. Bifosfonatos co-adyuvantes en mujeres con cáncer de mama temprano El metanálisis actualizado con un modelo de efectos fijos de 3 estudios que incluyó 162 eventos entre mujeres señala que el clodronato oral co-adyuvante no reduce significativamente el riesgo de desarrollar metástasis esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07). Sin embargo, existe heterogeneidad significativa entre estos 3 estudios (ji cuadrado = 5,79; gl 2; p = 0,06) y un análisis de efectos aleatorios enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,79; IC del 95%: 0,52 a 1,17; P = 0,24). Probablemente la heterogeneidad se debe a las diferencias entre los resultados de los estudios de Diel y Saarto. La diferencia principal entre estos estudios es que el estudio de Diel incluyó sólo a mujeres que tenían células en la médula ósea teñidas para la glicoproteína TG 12 asociada con el tumor, mientras que el estudio de Saarto incluyó sólo a mujeres con ganglios linfáticos positivos. No se conoce la significación de las células positivas para TG 12 en la médula ósea. Las diferencias en las poblaciones de pacientes podrían explicar esta heterogeneidad. demás, el estudio de Saarto no fue equilibrado, al tener significativamente menos mujeres con tumores con receptor negativo de progesterona en el brazo de clodronato. Se esperaría que este desajuste influyera los resultados a favor del brazo de control; sin embargo, el análisis de sensibilidad de Saarto indicó que los resultados aún son consistentes a pesar de esto. Hubo otras pocas diferencias importantes entre estos dos estudios, y, por consiguiente, en general parece que la explicación más probable de la heterogeneidad es el escaso número de eventos en estos ensayos. El metanálisis actualizado con un modelo de efectos fijos de 3 estudios que incluyeron 410 eventos entre mujeres señala que el clodronato oral coadyuvante no reduce significativamente el riesgo de desarrollar metástasis viscerales (RR 0,95; IC del 95%: 0,80 a 1,12; P = 0,53). Nuevamente se observó heterogeneidad significativa y la explicación probable reside en las diferencias entre los resultados de los estudios de Diel y de Saarto como se trató anteriormente. En cuanto a la supervivencia, el metanálisis actualizado de efectos fijos de 3 estudios que incluyeron 391 eventos entre mujeres, indica que el clodronato co-adyuvante puede mejorar la supervivencia (RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97, p = 0,02). Sin embargo, existe heterogeneidad significativa entre estos 3 estudios (ji cuadrado = 14,02; gl 2; p = 0,00009) y un análisis de efectos aleatorios enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75; IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19). Las conclusiones definitivas sobre la función del clodronato co-adyuvante en cuanto a sus efectos sobre la incidencia de metástasis óseas y viscerales y la supervivencia general dependen de los resultados del estudio amplio finalizado de NSBP. Toxicidad Tabla 07 La toxicidad o los eventos adversos se informaron en 19 de los 21 estudios, pero generalmente con pocos detalles. En general, se informaron pocos eventos adversos graves. Los efectos secundarios notificados más frecuentemente en las mujeres que recibían pamidronato intravenoso fueron la fiebre y la hipocalcemia asintomática. La toxicidad gastrointestinal leve fue el efecto secundario más frecuentemente notificado del clodronato oral. La toxicidad gastrointestinal (náuseas y vómitos) fue la causa del retiro en 20 pacientes (25%) tratados con pamidronato oral (van Holten-V.(1). En el estudio que comparaba el clodronato oral e intravenoso con una dosis equivalente de pamidronato intravenoso, la toxicidad gastrointestinal fue más común con el clodronato oral, aunque las reacciones de fase aguda fueron más frecuentes con el pamidronato intravenoso. En el estudio que comparaba el Página 9