Transcripción

1

2 Novedades científicas y farmacológicas en HBP José María Molero García Médico de familia CS San Andrés. Madrid

3 Evidencias en tratamiento farmacológico de la HBP Fitoterapia Alfa-bloqueantes Inhibidores de la 5alfa-reductasa (5-ARI) Tratamiento combinado: Alfabloquentes+5-ARI

4 Objetivos del tratamiento de la HBP/STUI

5 Objetivos del tratamiento de la HBP/STUI 1 Alivio de la sintomatología 2 Mejoría de la calidad de vida 3 Prevenir la progresión de la enfermedad

6 Publicaciones Consenso nacional sobre HBP

7 ALGORITMO

8 Paciente con sospecha de patología prostática Síntomas Tracto Urinario Inferior Descartar otras patologías: vejiga hiperactiva. ITU Estudio diagnóstico inicial: Anamnesis (IPSS) Exploración con tacto rectal Orina: tira reactiva/sedimento Bioquímica: glucemia, Creatinina, PSA ECO urológica (en centro que dispongan de ella) si mico/macrohemuria e infección recurrente NO Sospecha HBP? SI Sospecha de Cá. de próstata o de complicaciones HBP? NO Diagnóstico de HBP SI Sospecha de Cáncer de Próstata: Tacto Rectal patológico PSA >10 ng/ml PSA >4 ng /ml y PSA Libre <20% Sospecha de complicaciones HBP: Litiasis vesical Divertículos Uropatía obstructiva Residuo miccional > 150 RAO IPSS grave (>20) y/o Mala calidad de vida Edad < 50 y STUI Creatinina > 1.5 ng/ml REMITIR AL URÓLOGO

9 Síntomas HBP leves (IPPSS<8) Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20) Síntomas HBP Graves (IPPSS>20) Sin criterios de progresión Con criterios de progresión: VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA 1,5 ng/ml REMITIR AL URÓLOGO Vigilancia expectante Medidas higiénico-dietéticas Consejos sobre estilo de vida Alfa-Bloqueantes o Inhib. de la 5α-reductasa Tratamiento en combinación Alfa-Bloqueantes + Inhib. de la 5 -reductasa Revisión anual: Mismo que estudio diagnóstico incial Revisión 1º mes: Valorar tolerancia/efectos adversos NO Revisión anual Cambios? Manejo según gravedad SI SI NO Revisión 3º mes: Valorar efectividdad Mejoría? Mala Tolerancia ó Reacciones Adversas? SI NO Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo REMITIR AL URÓLOGO Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo Revisión al año. (con las mismas pruebas)

10 Publicaciones LUTS Manejo del paciente con Síntomas del Tracto Urinario Inferior 2010

11 NICE (2010) Indicación Tratamiento Seguimiento LUTS moderados a severos Ofrecer un alfa-bloqueante En 4-6 semanas, luego cada 6-12 meses Vejiga hiperactiva Ofrecer un anticolinergico En 4-6 semanas hasta que se estabilice, luego cada 6-12 meses LUTS y tamaño estimado de próstata > 30 g ó PSA > 1.4 ng / ml LUTS moderados a severos y volumen próstatico estimado> 30 ng ó PSA > 1,4 / ml Persistencia se síntomas irritativos a pesar de recibr un alfa-bloqueante Ofrecer un 5-ARI Considerar un alfabloqueante asociado a 5-ARI Considera la adición de un anticolinérgico En 3-6 meses, luego cada 6-12 meses En 4-6 semanas, luego cada 6-12 meses para el bloqueador alfa En 3-6 meses, luego cada 6-12 meses para el 5-ARI En 4-6 semanas, luego cada 6-12 meses

12

13 Hábitos de prescripción en países europeos Fármacos Todos Francia Alem. Italia Portugal España UK Fitoterapia 15,60% 25,30% 36,80% 3,50% 15,90% 10,50% Alfabloqueantes 79,20% 71,80% 60,40% 91,00% 77,00% 85,90% 98,50% 5-ARI 5,10% 2,90% 2,80% 5,50% 7,20% 3,60% 1,50% Total Alfuzosina 10,20% 12,70% 10,10% 5,10% 13,30% 4,60% 6,30% Doxazosina 14,90% 11,00% 5,10% 1,70% 21,60% 18,30% 1,60% Finasteride 5,40% 3,00% 3,00% 6,20% 7,40% 3,80% 1,60% Betasitosterina 0,60% 8,10% 0,20% Serenoa repens 5,70% 16,50% 16,20% 4,00% 1,10% 5,80% Brennessel 0,50% 5,10% 0,50% Otro tipo de 2,50% 0,40% 3,00% 5,00% fitoterapia Pygeum africanum 6,30% 8,90% 9,10% 5,00% Prazosin 0,30% 0,40% 4,70% Tamsulosina 38,40% 46,00% 46,50% 69,50% 24,30% 42,10% 39,10% Terazosina 11,10% 0,80% 3,00% 8,50% 11,70% 19,60% 29,70% Otro tipo de fármacos 3,70% 0,40% 3,40% 5,90% 0,80% 10,90% no fitoterapia Hutchison A. European urology 2007; 51:

14 Agentes fitoterapéuticos 30 compuestos fitoterapéuticos Compuesto Serenoa repens Pygeum africanum Urtica dioica Secale cereale Hypoxis rooperi Cucurbita pepo Origen Fruto de la palma sierra americana o palma enana Corteza del ciruelo africano Ortiga Extractos de polen de la gramínea (centeno) Hierba estrellada de Sudáfrica o patata africana Semilla de calabaza

15 Principales evidencia de los efectos de la fitoterapia para la HBP Extracto Revisión Conclusiones Serenoa repens Pygeum africanum Cernilton (polen de Secale cereale) B-sitosteroles Hypoxis rooper Tacklind J, et al. Cochrane Database Syst Rev. (2009). 30 RCTs Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev. (2008) 17 RCTs Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev. (2000) Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev. (2000) No fue superior al placebo, finasteride o tamsulosina, para la mejoría de los flujos urinarios máximos. Control de la nocturia igeramente mejor que el placebo Moderada mejoría en el resultado combinado de síntomas urológicos y medidas del flujo (reducción del19% de la nocturia, 24% del Vol residual, 23% el Flujo máximo ), frente a placebo. Efectos adversos fueron leves y comparables con el placebo. Los estudios revisados fueron de tamaño pequeño, usaron dosis y preparaciones variadas y raramente informaron resultados de eficacia usando medidas validadas estandarizadas. Modesta mejoría de los síntomas urológicos globales, incluyendo la nocturia frente a placebo. No mejoró las tasas de flujo urinario, el volumen residual o el tamaño de la próstata en comparación con el placebo. Los eventos adversos fueron raros y leves. Los ensayos de tenían limitaciones por su corta duración, número limitado de participantes, carencias en los resultados informados y la calidad desconocida de las preparaciones utilizadas. Mejoran los síntomas urinarios y las medidas de flujo, frente a placebo. No redujeron significativamente el tamaño de la próstata en comparación con el placebo. Se desconoce la efectividad a largo plazo, la seguridad y la capacidad de prevenir complicaciones de la HBP.

16 Fitoterapia Eficacia leve o moderada en la mejoría de nocturia y flujo urinario, similar a placebo Productos con ciertas evidencias vs sin ninguna evidencia Estudios clínicos con limitaciones en el diseño Corta duración y escaso número de pacientes Composición no estandarizada Diversas escalas de evaluación de síntomas

17 Fitoterapia Seguros No se ha demostrado: Evitar la progresión de la HBP Prevenir complicaciones (RAO) Disminuir la necesidad de cirugía No se recomienda la fitorerapia para el tratamiento de los LUTS secundarios a la HBP

18 Alfa-bloqueantes Disminuyen el tono del músculo liso de la próstata y del cuello de la vejiga Mejoría de la sintomatología prostática y un aumento del flujo urinario. No tienen efectos sobre el PSA No modifican el volumen prostático

19 Receptores α 3 subtipos de receptores α el tejido muscular de la próstata y la vejiga: α1a:regula el tono muscular de la próstata y del cuello de la vejiga α1b: media la PA al contraer el músculo liso de los vasos α1d: asociado con la contracciσn de la musculatura lisa de la vejiga

20 Alfa-bloqueantes Uroselectividad Fármaco Selectividad No Fenoxibenzamina Prazosina Doxazosina α1a = α1d= α1b Terazosina Si Alfuzosina Tamsulosina Silodosina α1a = α1d= α1b α1a = α1d> α1b α1a > α1d>α1b

21 Alfabloqueantes. Uroselectividad Fármaco Relación de seletividad Alfa 1A/ Alfa 1B Alfa 1A/Alfa 1D Terazosina 0,3 1,8 Afluzosina 0,5 1,4 Doxazosina 0,6 1,8 Tamsulosina 6,3 12 Silidosina Kenny BA et al. Br J Pharmacol. 1996;118: Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45: Schilit S. Clin Ther. 2009;31(11): Yoshida M. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(12):

22 Características alfabloqueantes Fármaco Terazosina Wilt TJ. Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Númeno 2. Afluzosina MacDonald R. Urology 2005;66:780-8 Doxazosina Wilt TJ, MacDonald R. Clin Interv Aging. 2006;1(4): Tamsulosina Wilt TJ, Mac Donald R, Rutks I. Cochrane Database Syst Rev Efectividad Rápida mejoría en la sintomatología Mejora en el flujo máximo: 1,5-3,2 ml Mejora de la IPSS: 4-6 puntos No tienen ningún efecto sobre el volumen prostático, las cifras de PSA ni previenen el crecimiento de la próstata No existe evidencia de la superioridad de uno frente al resto Menos afectos secundarios a mayor selectividad Efectos secundarios en 5 a 9% Interrupción del tratamiento: 0-16% Naslund MJ. Clin Ther. 2007;29(1): Roehrborn CG. Rev Urol. 2009;11(Suppl 1):S1-8

23 SILODOSINA Qué beneficio ha demostrado tener Urorec durante los estudios? Urorec fue más eficaz que el placebo y tan eficaz como la tamsulosina para reducir los síntomas de la HBP. En los dos estudios en los que Urorec se comparó únicamente con un placebo, la IPSS fue de unos 21 puntos al principio del estudio. Después de 12 semanas, había descendido en unos 6,4 puntos en los varones tratados con Urorec y en alrededor de 3,5 puntos en los que habían tomado placebo. En el tercer estudio, la IPSS era de unos 19 puntos antes del tratamiento, cifra que descendió en 7,0 puntos en los varones tratados con Urorec al cabo de 12 semanas, en 6,7 puntos en los varones tratados con tamsulosina y en 4,7 puntos en los que habían tomado el placebo.

24 Silodosina Antagonista selectivo de los receptores α1a In vitro e in vivo ha mostrado alta afinidad por α1a Las diferencias con placebo son de similar magnitud que las encontradas para otros alfabloqueantes Reducción media de 4,5 puntos del IPSS Mejora de la Qmáx Comparado con tamsulosina: no ha demostrado su inferioridad No hay estudios comparativos frente a otros alfabloqueantes. Cantrell MA, Ann Pharmacother. 2010;44(2): Chapple CR. European Urology, 2011: 59:

25 Silodosina vs tamsulosina Estudio de no inferioridad CONCLUSIONES 1. Tratamiento efectivo y bien tolerado para el alivio de los síntomas de almacenamiento y en pacientes HBP 2. Eficacia global no es inferior a la tamsulosina. 3. Efecto significativo sobre la nocturia sobre el placebo. European Urology, 2011: 59:

26 Silidosina El perfil de seguridad de la silodosina es comparable al de otros alfa-bloqueantes Mayor incidencia de eyaculación retrógrada: 23,6% en ensayos clínicos y durante el uso a largo plazo El coste/tratamiento de la silodosina es considerablemente superior al del resto de los alfabloqueantes Cantrell MA, Ann Pharmacother. 2010;44(2): Chapple CR. European Urology, 2011: 59:

27 Acontecimientos adverso relacionados con silodosina CHMP Assesment Report. Urorec INM:silodosin. London (UK): European Medicines Agency; 2010 Jan. Procedure No. EMEA/H/C/

28 RAM MÁS RELEVANTES TASA DE ABANDONOS LIMITACIONES DE LA POBLACION ESTUDIADA INTERACCIONES Características SILODOSINA TAMSULOSINA Eyaculación anormal 14,2%* 21% Hipotensión Similar ortostática, síncope IFIS Similar % de abandonos por RAM No hay información* de los principales estudios Niños (SI/NO) No procede Ancianos (SI/NO) NO Embarazo (SI/NO) No procede Lactancia (SI/NO) No procede Comorbilidad Insuf. renal moderada- grave Igual Insuf. hepática grave igual Impacto sobre la salud Inhibidores potentes de Igual (+,++,+++) CYP3A4:++ Antihipertensivos:+ EFECTO DE CLASE Sí IFIS Igual Hipotensión ortostática Igual Eyaculación anormal Menos Fallo en Dx de Ca próstata Igual POSIBLES ERRORES posología y la forma Ninguno especial Igual DE MEDICACIÓN de administración PLAN DE RIESGOS (Sí, No) Sí No Ficha técnica Urorec. Recordati España, S.L CHMP Assesment Report. Urorec INM:silodosin. London (UK): European Medicines Agency; 2010 Jan. Procedure No. EMEA/H/C/ Disponible en:

29 Efectos adversos de alfabloqueantes Efectos adversos* Terazosina (%) Doxazosina (%) Tamsulosin 0,4 mg (%) Alfuzosina (%) Silodosina (%) Astenia/fatiga ,7 1,4 Hipotensión NI 4 <1 1 1,2-2,6 ortostática Rinitis/ congestión ,4 1-3,8 nasal Vértigo/mareo 1, ,5-1,4 5,7 2,9-5,1 Trastornos eyaculatorios 1,5 1,1 4-8,4 (ER: 1,7-2,1% ) 1,5 22,3-28,1% (ER: 14-21% ) Disfunción eréctil 2 3, ,3 * Según figura en ficha técnica. Diferente duración de los estudios Síndrome Iris flácido en cirugía de cataratas

30 Coste tratamiento alfabloquente

31 Inhibidores de la 5-alfa reductasa Disminuye el volumen prostático: 20%-30% a los 6 meses, 40% a los 9 meses Mejoría flujométrica: 1,9-2,2 ml flujo max. Más eficaces en volumen 30 cc Mejoría síntomática: 3-7 puntos en IPSS Mejorar la calidad de vida Tacklind J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. Art. No.: CD Naslund MJ, Clin Ther. 2007;29(1): Roehrborn CG et al Urol 63:709-15,2004; Debruyne F et al, Euro Urol 2004;46: Keam SJ, Scott LJ. Drugs. 2008;68(4): Nickel JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31 S39

32 Inhibidores 5 alfa reductasa 50% de reducción del riesgo de retención urinaria 50% de reducción de riesgo de cirugía en comparación con el placebo 50% de reducción en el PSA en 6 meses Roehrborn CG. J Urol. 2004;171(3): McConnell JD, N Engl J Med Feb 26;338(9): Keam SJ. Drugs. 2008;68(4): Nicke JC.. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31 S39. Fenter TC. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S154-9.

33 Inhibidores de la 5-alfa reductasa No estudios comparativos: finasteride vs dutasteride Con respecto a placebo: no parecen existir diferencias a largo plazo en términos de mejoría clínica, reducción del riesgo de progresión de los síntomas y en los perfiles de eventos adversos y coste No diferencias significativas en la mejoría del volumen prostático (al año) Dutasteride ha mostrado beneficio en próstatas mayores de 30 cc, no así el finasteride Dutasterida parece producir un alivio sintomático más rápido Nicke JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31 S39. Naslund M. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S Fenter TC. Am J Manag Care. 2007;13(suppl 1):S23-S28.

34 Efectos secundarios de la esfera sexual de 5-ARI Finasteride Dutasteride Efectos Tratamiento (%) Placebo (%) Tratamiento (%) Placebo (%) adversos* < 1 > 1 4,5 < 1 > 1 4,5 < 1 > 1 4 < 1 año > 1 año año año años año año años año año años Disminución 6,4 2,6 2,36 3,4 2,6 1,40 3,7 0,6 <1 1,9 0,3 de la libido Disfunción 8,1 5,1 4,53 3,7 5,1 3,32 6,0 1, ,0 1,2 eréctil Ginecomastia 0,5 1,1-0,1 1,8 1,3 1,3 <1 0,5 0,3 Disminución 3,7 1,5 2,36 0,8 0,5 1,4 1,8 0,5 <1 0,7 0,1 del volumen eyaculado * Efectos adversos en poblaciones diferentes

35 Tratamiento combinado: 5-ARI + Alfabloqueante Magnitud del beneficio Tiempo Alfabloqueantes 5-ARI Mejoría de los síntomas y del flujo Inicio rápido de la mejorìa sintomática (< 1 er mes) Prevención de la progresión a corto plazo Beneficio sintomático importante Reducción del volumen prostático Mantenimiento de la reducción del VP Prevención del riesgo de progresión a largo plazo: RAO y /o necesidad de cirugía Magnitud del beneficio Tiempo Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46: Roehrborn C et al. J Urol 2008;179: Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716 21

36 Tratamiento combinado: 5-ARI + Alfabloqueante Alfabloqueante Proporciona beneficio a corto plazo de alivio a principios de síntomas El deterioro de los síntomas y/o aumento de la molestia durante el tratamiento en monoterapia conc alfa-bloqueante se asocia con mayor riesgo de RAO y/o cirugía relacionada con la HPB Tiempo Inhibidor de la 5a-reductasa Mantiene el beneficio sobre los síntomas y reduce el riesgo de complicaciones a largo plazo Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46: Emberton M et al. Urology 2005;66: Vallancien G et al. BJU Int 2008;101: Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616 21

37 Tratamiento combinado de la HBP alfabloqueante Estudio PREDICT CombAT Resultados 2 Años 2008 Estudio VA-COOP Estudio MTOPS Estudio CombAT 4 Años 2010 Debruyne et al. Eur Urol 1998;34: Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533 9 Kirby et al. Urology 2003;61: McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: Roehrborn CG. BJU Int. 2008;101 Suppl 3:17-21 Roehborn C.y cols.eur. Urol., 57:

38 Estudios de combinación previos ALFIN 1 VA Co-op 2 PREDICT 3 MTOPS 4 Fármacos Alfuzosina Finasteride Terazosina Finasteride Placebo Doxazosina Finasteride Placebo Doxazosina Finasteride Placebo VP medio basal (cc) AUA-SI media basal Pacientes (n) Duración (años) Total abandonos 13% 18% 29% 22,5% Resultados: IPSS Qmax 1,1 ptos (c) 3,6 ptos (c) 2,8 ptos (c) 3 ptos (c) NS 1,8 ml/sg(c) 2,4 ml/g(c) 2,4 ml/sg(c) No beneficios (síntomas, Qmax) combinación vs monoterapia. Sin datos disponibles a largo plazo Reducción del riesgo complicaciones 1 Debruyne et al. Eur Urol 1998;34: Lepor et al. New Engl J Med 1996;335: Kirby et al. Urology 2003;61: McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: Millán F. Actas Urol Esp 2005; 29 (8):

39 MTOPS

40 Cambio medio respecto basal en AUA-SI MTOPS: control de los síntomas La mejoría sintomática y disminución del riesgo de progresión fue superior en los varones con Volumen prostático 25 ml La combinaciòn fue superior a los 4 años, pero no al año * * + *p<0.001 vs. finasteride; p<0.05 vs. doxazosin McConnell JD et al. NEJM 2003;349:

41 MTOPS. Incidencia de Progresión RRR 30% (F) 45% (Dx) 64 % (C)

42 MTOPS. Riesgo de RAO RRR 68% 81% Connell et al. N Engl J Med 2003;349:

43 MTOPS. Necesidad de cirugía NNT combinación: 25.9 NNT Doxazosina: 60.1 NNT Finasteride: 29.0 RRR 64% 67% Connell et al. N Engl J Med 2003;349:

44 MTOPS: aportaciones El primer estudio que demostró beneficio de la terapia combinada en cuanto a riesgo de progresión de la enfermedad (entendida como empeoramiento Si clínico o como aparición de complicaciones, Estudio además de cambios en la sintomatología o en el Qmax varones con HBP Primer estudio en demostrar la eficacia de la combinación en la prevención de la progresión aumenta a medida que transcurre el tiempo Estudio de varones con Los beneficios clínicos de la combinación eran mayores HBP en riesgo en HBP con volúmenes prostáticos moderados (25-39 de progresión cc) o grandes (>40 cc) y con mayores cifras de PSA McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616 21

45 MTOPS. Conclusiones La combinación proporcionó una mayor mejoría significativa en la sintomatología y flujo máximo al 4º año, no en el primer año Doxazosina, finasteride y la combinación reducen el riesgo de progresión clínica general de la BPH La combinación mejoró de manera sustancial la progresión de la HBP La combinación y el finasteride fueron eficaces en disminución de la incidencia RAO y necesidad de cirugía

46

47 Definición de progresión en HBP Aumento de volumen próstatico Empeoramiento clínico: intensidad de los STUI y /o de la calidad de vida Deterioro en la tasa de flujo urinario Aumentan los episodios de RAO Aumentan la necesidad de cirugía Presencia de otras complicaciones OcConnell JD, N Eng J Med 1998; 338: Jacobsen SJ. J Urol 1996; 155: Roberts RO. J Urol 2000; 163:

48 Riesgo de RAO y necesidad de cirugía en HBP Probabilidad del 23% de desarrollar RAO en varones de 60 años, si vive a 80 años Varones mayores de 60 años con agrandamiento de la próstata y síntomas obstructivos, tienen un riesgo del 39% de la cirugía relacionada con la HPB Estudio de Olmsted. Jacobsen SJ et al. J Urology 1997; 158: 481 7

49 Factores de progresión HBP Edad años Intensidad de los síntomas Moderados a graves Volumen prostático > 30 cc Cifras de PSA > 1.5ng/ml

50 Volumen prostático (ml) Rhodes T et al. J Urol 1999;161: Criterios de progresión de HBP Relación volumen prostático con edad y volumen inicial Olmsted County populationbased study 631 varones (40 79 años) Estimación de las tasas de crecimiento de la próstata: 1,6% por año en todas las edades Las próstata con mayor volumen basal se asocia a mayores tasas de crecimiento de la próstata Edad (años)

51 Predicción de volumen (ml) Relación PSA y volumen prostático Edad PSA ng/ml Mochtar CA. Eur Urol Dec;44(6):

52 Incidencia acumulada de RAO a los 4 años (%) Valores de PSA y progresión PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS) varones con HBP moderate a severe Cifras basales de PSA (ng/dl) McConnell JD. N Engl J Med Feb 26;338(9): Nickel JD. Rev Urol. 2003; 5(Suppl 4): S12 S17.

53 Incidencia RAO/ 1,000 pers-año Riesgo acumulado de RAO con la edad intensidad de síntomas y volumen Olmsted County Study 40 Jacobsen SJ et al.j Urol 1997; 158: No Mild symptoms 30 Moderate Severe symptoms Edad (años) <30 >30 Volumen (ml)

54 Screening Estudio CombAT Simple-ciego Doble ciego Tamsulosina 0.4mg Placebo Run-in 4 semanas Dutasterida 0.5 mg Seguimiento Seguridad Combinación Prescreen Cribado Inicio M24 Visitas cada 3 m M48 Seguimiento (Final del TTo + 16 semanas) Objetivos primarios IPSS 2 años Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); RAO Cirugía 4 años

55 Principales criterios de inclusión Varones 50 años de edad Diagnóstico de HBP mediante historia y TR IPSS 12 (A partir de síntomas moderados) Volumen prostático 30 cc PSA sérico 1,5-10,0 ng/ml Criterios de progresión Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007);

56 Comparación del diseño de los estudios CombAT, MTOPS Media ± DS CombAT (n=4844) MTOPS(n=3047) Edad (años) 66,1±7,01 62,6±7,3 Caucasianos 4259 (88%) 2509 (82%) Total IPSS 16,4±6,16 16,9±5,9 Vol Prostático (cc) Media*: 55,0±23,58 Mediana: 48 cc 36,3±20,1 31 cc PSA (ng/ml) 4,0±2,08 2,4±2,1 Qmax (ml/seg) 10,7±3,62 10,5±2,62 Res. Postmiccional 67,7±64,87 68,1±82,9 *Todos los pacientes tenían un Vol > 30 cc Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616 21; McConnell JD et al. NEJM 2003;349:

57 Características basales pacientes CombAT Combinación (n=1610) Dutasterida (n=1623) Tamsulosina (n=1611) Paciente promedio en España Edad 62 años Tiempo evolución 19 meses IPSS 17,8 PSA 2,62 ng/dl Volumen 49 cc. Flujo (Qmax.) 11,2 ml/sg. Puntuación IPSS 16,6 16,4 16,4 VP total (cc) 54,7 54,6 55,8 VP total (cc) Mediana 48,9 48,4 49,6 PSA sérico (ng/ml) 4,0 3,9 4,0 Qmáx (ml/s) 10,9 10,6 10,7 VRPM (ml) 68,1 67,4 67,7 Activo sexualmente 73% 73% 72% Miñana B., Layola M., Prieto M. Perfil de severidad de pacientes con HBP en España. Congreso Nacional de Urología. Valencia. Junio 2009 Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: 123.

58 Diferencias en el diseño de CombAT y MTOPS Estudio Internacional (35 países) Población en riesgo elevado de progresión Sin rama placebo debido a consideraciones éticas Dos objetivos primarios: Mejoría sintomática a los 2 años (IPSS) Reducción en el riesgo de RAO/cirugía a 4 años Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28:

59 Reclutamiento en el mundo América del Norte Randomizados 1196 / 25% Europa Randomizados 2925 / 60% Total Compromiso 4500 Reclutamiento Real 4844 Centros 500 Paises 35 España: 4º país con mayor reclutamiento tras Internacional USA, Canadá y Alemania Randomizados 723 / 15%

60 CombAT a 4 años: mejoría de los Síntomas Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616 21; Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:

61 Mayor mejoría en los síntomas irritativos (2,4,7) con Combinaciòn vs. cada monoterapia Subanálisis CombAT Montorsi et al. BJU Int May;107(9): ) Los datos de eficacia y seguridad del estudio CombAT se basan en la combinacion libre de dutasterida y tamsulosina. La bioequivalencia entre Duodart (dutasteide 05mg+ Tamsulsina 0.4 mg) y la combinacion libre ha sido demostrada (Ficha técnica Duodart)

62 Mayor mejoría en los síntomas vaciado (1,3,5,6) con Combinaciòn vs. cada monoterapia Subanálisis CombAT Montorsi et al. BJU Int May;107(9): ) Los datos de eficacia y seguridad del estudio CombAT se basan en la combinacion libre de dutasterida y tamsulosina. La bioequivalencia entre Duodart (dutasteide 05mg+ Tamsulsina 0.4 mg) y la combinacion libre ha sido demostrada (Ficha técnica Duodart)

63 CombAT a 4 años: Mejoría Qmax

64 Change (units) Mejoría superior de la calidad de vida con combinación vs tamsulosina (Medida por el Índice de impacto de la HBP) Cambio medio ajustado desde la situación basal 0-0,5 0 0 Tamsulosina Dutasterida Combinación -1-1,5-1 -1,2-1,4-1,5-1,5-1,6-1,4-1,6-1,2-1,2-1,2-1,6-1,5-1,4-1,3-1,3-1,3-1,4-1,4-1,5-1,6-1,8-1,5-1,7-1,8-1,8-1,8-1,8-1,8-1,8-1,8-1,8-1,7-1,7-2 -1,8-1, ,5-3 -2,1-2,1-2,2-2,2-2,2-2,2-2,1-2,2-2,2 p<0.008 combinación vs.tamsulosina p<0.003 combinación vs.dutasterida Mes CombAT a 4 años

65 CombAT Conclusiones sobre mejoría clínica La combinación reduce significativamente el riesgo de progresión clínica y el deterioro sintomático del IPSS >4 puntos versus ambas monoterapias, antes del primer año de tratamiento La combinación fue significativamente superior a cualquier monoterapia a los 2 años en la mejoría de síntomas, independientemente del Volumen Prostático, PSA basal, Edad, IPSS Basal. Tratamiento médico previo El nivel del beneficio sintomático de la combinación se mantiene frente a dutasteride entre el 2º y 4º año, y aumenta frente a tamsulosina Roehrborn et al Eu Urol, 2010; 57:

66 CombAT: Incidencia de RAO o cirugía HBP, RAO y cirugía HBP a 4 años Incidencia (%) 15,0% RRR = 65.8% (54.7, 74.1) 11,9% RRR = 67.6% (52.7, 77.8) RRR = 70.6% (57.7, 79.5) 10,0% RRR = 19.6% (-10.9, 41.7) RRR = 18.3% (-27.0, 47.4) 6,8% RRR = 31.1% (-4.0, 54.4) 7,8% 5,0% 4,2% 5,2% 2,2% 2,7% 2,4% 3,5% 0,0% RAO ocirugia HBP RAO Cirugia HBP Combinacion (n=1610) Dutasteride (n=1623) Tamsulosina(n=1611) RRR = reducción relativa del riesgo Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57:

67 Progresión Clínica HBP RRR Combinación en progresión Clínica (95% CI) 44% vs Tamsulosina (33,6-53 ) 31,2 % vs Dutasterida ( 17,7-42,5) % Tamsulosina Dutasterida Combinacion 0 Cualquier progresión clínica >4 IPSS RAO ITU

68 Pacientes (%) CombAT : Tiempo hasta el primer episodio RAO o cirugía relacionada con HPB Combinación Dutasterida Tamsulosina Reducción Relativa del Riesgo comb vs. tamsulosina = 65.8% (95% CI: 54.7, 74.1%) Reducción Relativa del Riesgo comb vs. Dutasterida = 19.6% (95% CI: -10.9, 41.7%) No diferencias significativas Mes Estudio RAO Cirugía HBP RAO ó Cirugía Incidencia Combinación 36/1610 (2.2%) 38/1610 (2.4%) 67/1610 (4.2%) Incidencia Dutasteride 56/1623 (3.5%) 44/1623 (2.7%) 84/1623 (5.2%) Incidencia Tamsulosina 126/1611 (7.8%) 109/1611 (6.8%) 191/1611 (11.9%) Roehrborn et al Eu Urol 57 (2010)

69 Numero Necesario para Tratar RAO Cirugía RAO ó cirugía NNT Combinación vs Dutasteride NNT Combinación vs Tamsulosina Roehrborn et al Eu Urol. 2010; 57:

70 Reacciones Adversas más frecuentes en 4 años ( 1% of Pacientes) % of Pacientes Combo N = 1610 DUT N=1623 TAM N = 1611 Disfunción eréctil 9% 7% 5% Ejaculacion retrógrada 4% <1% 1% Disminución Líbido 4% 4% 2% Trastorno Ejaculación 3% <1% <1% Disminución Vol Semen 2% <1% <1% Perdida de la Libido 2% 1% 1% Vértigo 2% <1% 2% Ginecomastia 2% 2% <1% Mastodinia 1% <1% <1% Sensibilidad mamaria 1% 1% <1% Roehrborn et al Eu Urol, 2010; 57:

71 CombAT Acontecimientos Cardiovasculares No. Pacientes (%) Comb (N=1610) Dut (N=1623) Tam (N=1611) Algún A. Cardiovascular % % % Isquemia coronaria / Aterosclerosis % % % Síndrome Coronario Agudo % % % Isquemia Cerebrovascular % % % Insuficiencia Cardiaca % 4 0.2% % Arritmias Cardiacas 3 0.2% 5 0.3% 6 0.4% Enfermedad Vascular periferica 2 0.1% 2 0.1% 1 <0.1% Roehrborn Eur Urol 57(2010)

72 Estudio CombAT. conclusiones La terapia combinada: Reduce un 66% el riesgo de RAO o de cirugía frente a la monoterapia con tamsulosina y 20% frente a dutasteride a los 4 años Reduce un 44% el riesgo de progresión clínica frente a la monoterapia con tamsulosina y 31 % frente a dutasteride a los 4 años Varones de alto riesgo: síntomas moderados a graves, volumen prostático >30 de ml y PSA >1.5 ng/ml

73 Estudio CombAT. conclusiones La terapia combinada: Fue significativamente superior a cualquier monoterapia en la mejoría de los síntomas, antes de los 2 años (a los 3 meses en comparación con dutasterida, a los 9 meses frente a tamsulosina). Esta mejoría fue incrementada frente a la tamsulosina y mantenida frente a dutasterida hasta el 4º año. El perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación es consistente con los conocimientos de seguridad de las monoterapias

74 Conclusiones: Los tratamientos médicos que ha demostrado la eficacia en la HBP, en diferentes estudios publicados son: Alfabloqueantes Inhibidores de la 5-alfa reductasa Combinación de ambos fármacos El tratamiento de la HBP se orientará en función del riesgo de progresión

75 Fitoterapia En la actualidad, no existen estudios sólidos sobre los que apoyar una recomendación basada en la evidencia, sobre el uso de la fitoterapia en el tratamiento de varones con LUTS relacionados con la HPB Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B

76 Alfa-bloqueantes Los alfa-bloqueantes, preferentemente uroselectivos y de acción prolongada, son una excelente opción terapéutica en pacientes con sintomatología leve a moderada (IPSS 20) y próstatas de tamaño menor tamaño (< 40 cc) Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A

77 Inhibidores de la 5-ARI Los 5ARIs, son una excelente opción terapéutica en pacientes con sintomatología moderada a grave (IPSS 8), especialmente en paciente con próstata de mayor tamaño (>40 cc) Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A

78 Terapia combinada: 5-ARI con alfabloqueantes La terapia combinada entre un alfabloqueante y un 5-ARI estaría especialmente indicada en aquellos pacientes con HBP que presenten síntomas moderados a graves con factores pronósticos de enfermedad progresiva: crecimiento prostático demostrable mediante volumen prostático mayor de II/IV por tacto Rectal o 30 cc por ECO y PSA 1,5 ngr/dl) Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A