Opioides. Carmine Pascuzzo Lima
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- Lorenzo Carrasco Fuentes
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1 Opioides Carmine Pascuzzo Lima Los sistemas opiodeos son responsables de una gran variedad de procesos en el organismo, aunque el mejor caracterizado y más útil desde el punto de vista terapéutico es el de la analgesia. Los opioides clásicos derivan básicamente del aislamiento y caracterización de alcaloides de la planta Papaver somniferum. El tratamiento por desecación del exudado lechoso de las semillas inmaduras de esta planta lleva a la consecución del opio, que es un polvo formado en un 25 % por los alcaloides citados, de los cuales el más importante es la morfina (ver figura). Las sustancias relacionadas con la morfina y derivadas del opio se conocen como opiáceos: La codeína (metil-morfina), la tebaína (dimetil-morfina) y la propia morfina, mientras que el término opioide, más general, se aplica a cualquier agente que sea capaz de interactuar con los receptores opioides (ver luego), incluyendo a los caracterizados como opiáceos. Dada la ya citada propiedad de analgesia a veces se suele denominar a estos agentes analgésicos opioides o también analgésicos narcóticos, aunque esta última denominación no es del todo correcta, pues existen sustancias no opioides que también presentan capacidad narcótica (capacidad de inducir el sueño). MECANISMO DE ACCIÓN Los opioides ejercen su acción por ocupación de receptores pre y post-sinápticos específicos, difusamente extendidos tanto en el Sistema Nervioso Central como en el periférico y el autónomo. Estos receptores muestran siete regiones transmembrana, cuya activación (mediada por proteína G i ) lleva a la disminución del AMPc, con la consiguiente apertura de canales de potasio o cierre de canales de calcio (siendo ambos mecanismos inhibitorios). Hay tres tipos básicos de receptores opioides, denominados mu, kappa y delta y aunque la acción más importante generalmente ocurre en el primer tipo, la farmacología de algunos opioides es compleja.
2 - Receptores mu (Morfina); son los receptores más importantes por su mayor relación con la analgesia. Tienen como ligandos básicos a las encefalinas y se hallan en las áreas encefálicas relacionadas con la percepción del dolor (materia gris peri-acueductal, locus cæeruleus y tálamo). Hay poblaciones diferentes de este tipo de receptor: o o Tipo 1: Cuya principal acción es la analgesia y sus activadores endógenos son las encefalinas. Tipo 2: Con la activación de este receptor se ocasionan depresión respiratoria, bradicardia, dependencia física, euforia e íleo; no se han identificado activadores endógenos. - Receptores delta; se encuentran tanto en tálamo como en el asta dorsal de la médula espinal y sus ligandos endógenos con las dinorfinas. Aunque están relacionados también con la percepción del dolor, sus acciones son independientes de la transmisión mediada por receptores mu. - Receptores kappa; se encuentran en localizaciones encefálicas y medulares; sus ligandos endógenos naturales son las endomorfinas. La ocupancia de los receptores opioides por un agonista conduce a su fosforilación, generándose los siguientes eventos básicos que inhiben la activación neuronal: - Hiperpolarización post-sináptica, mediante la activación del canal recitificador de potasio (compuestos con actividad µ y δ inducen) - Prevención presináptica de la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje (prevención de la liberación de neurotransmisores). Aparte de los genes que codifican para los receptores opioides δ (DOP), κ (KOP) y µ (MOP), recientemente se ha descubierto la existencia de un nuevo tipo de receptor que es muy semejante, pero que no se une a los mismos ligandos; a este receptor se le llamó receptor opioide-similar (ORL) y por cierto tiempo se le tuvo por un receptor huérfano, porque aún no se conocía su ligando endógeno. Poco después se descubrió este ligando, resultando ser un neuropéptido al que se llamó orfanina (ligando del receptor huérfano ) o nociceptina (pues reduce el umbral para el dolor). Aunque no une los mismos ligandos, molecularmente es un receptor opioide y actualmente se denomina NOP. Los mecanismos de transducción son semejantes a los de los demás receptores opioides, pero las acciones biológicas relacionadas son notablemente diferentes, siendo en algunos casos opuestas por completo. Cada uno de los opioides endógenos deriva de uno de los tres genes que codifica la poliproteína precursora de los péptidos fisiológicamente activos. Estos tres genes son: Propiomelanocortina; proencefalina y prodimorfina. Cada uno causa analgesia; aunque la encefalina y beta endorfinas son más potentes que dinorfina.
3 Aunque la transmisión opioidea está ligada básicamente al sistema nervioso (central, periférico y autónomo), se han detectado péptidos opioides en otros tejidos, lo que implica que también podrían cumplir con funciones autocrinas y/o paracrinas y/o endocrinas. Entre los órganos en los que se ha detectado la presencia de estas moléculas se encuentran los que se mencionan a continuación: Bazo, corazón, vas deferens, estómago, pulmón, páncreas e hígado. Aunque aún distan mucho de ser usados en el contexto clínico, existen múltiples sustancias experimentales que pueden regular la función opioidea endógena; entre estos agentes se encuentra la agmatina, que se considera un modulador bifásico de la función opioide. CLASIFICACIÓN DE LOS OPIOIDES La clasificación de los opioides puede ser basada en diversos criterios: 1. Origen: Pueden caracterizarse como naturales y semi-sintéticos (se han obtenido algunos agentes por síntesis química pura). 2. Estructura química: Se pueden encontrar fármacos con estructura pentacíclica, hexacíclica, tetracícilica, tricíclica y bicíclica, así como agentes fenil-piperidínicos, difenil-propilamínicos, diamínicos y aminotetralínicos. Hay ciertos agentes que no encajan en las categorías indicadas. 3. Según el tipo de acción en los receptores: Es la clasificación más importante desde el punto de vista médico, pues los subtipos generados se correlacionan con los usos clínicos: a. Agonistas Puros: Son opioides que actúan fundamentalmente como agonistas, sobre todo en el receptor µ. Entre los fármacos que pertenecen a este grupo se encuentran lo siguientes: Morfina, codeína, heroína, meperidina o petidina, metadona, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil. b. Agonistas Parciales: Son agentes con acción fundamental en receptores µ, pero con una actividad intrínseca menor a la unidad. El agente prototipo es la buprenorfina. c. Agonistas-Antagonistas: Este término incluye un grupo bastante heterogéneo de agentes, que se caracterizan por presentar acciones distintas en diferentes receptores opioides. Usualmente son agonistas de los receptores κ y son antagonistas parciales o totales en los receptores µ. Entre los agonistas-antagonistas pueden citarse la nalorfina, la pentazocina, el butorfanol y la nalbufina. d. Antagonistas Puros: Son fármacos capaces de unirse a los receptores opioides (sobre todo a los de tipo µ). Los agentes más representativos son la naloxona y la naltrexona. 4. Según su capacidad analgésica: Pueden clasificarse como opioides débiles y fuertes, según la escalera analgésica de la OMS (o potentes; ver Usos Clínicos).
4 ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS OPIOIDES Las acciones de los opioides pueden ser centrales o periféricas: - Efectos en el Sistema Nervioso Central: o Analgesia (en niveles medular, mesencefalico, diencefalico, limbico, y cortical.). o Alteración del estado mental, euforia o disforia. o Sedación, depresión del estado de conciencia. o Acción Antitusígena. o Inducción de náuseas, vómitos. o Depresión respiratoria (Riesgo de muerte). o Rigidez Muscular. o Pueden producir tolerancia y dependencia (ver Reacciones Adversas). - Efectos respiratorios: Básicamente secundarios a los efectos en el Sistema Nervioso central. Efecto Antitusígeno. - Efectos hemodinámicos: Vasodilatacion venosa y arterial, depresión cardíaca. - Efectos gastrointestinales: Algunos son secundarios a los efectos centrales, otros ocurren por inhibición de la liberación parasimpática de acetilcolina, y otros por efectos directos. o Disminución de todas las secreciones (ácido gástrica, secreción biliar, pancreática). o Disminución del vaciado gástrico y el peristaltismo intestinal (constipación). o Aumento de la presión en los conductos biliares y en el esfínter de Oddi. o Nauseas y vómitos. - Efectos oculares: Miosis por activación de receptores κ del núcleo pretectal pupilar del III par. - Efectos nefro-urológicos: Producen retención urinaria (efectos en el músculo liso). Estimulan la liberación de ADH. - Modificaciones de la función inmune: Estos cambios estarían determinados sobre todo por los receptores δ. Se ha descrito inhibición de la fagocitosis y de la capacidad bactericida de los neutrófilos y de los CD. - Pueden producir cuadros anafilactoides o broncoespasmo, por liberación de histamina. - Alteración de la termogénesis.
5 REPRESENTANTES MÁS IMPORTANTES DE LOS OPIOIDES Aparte del butorfanol y la nalbufina, los agentes opioides disponibles clínicamente son de acción preferencial en receptores µ. A continuación se ofrecen algunas características de agentes particulares (sobre todo de farmacocinética), tanto más detalladas cuanto mayor sea la relevancia de cada fármaco. - Morfina: Es el fármaco prototipo como agonista opioide µ y aún es el más importante del grupo; junto con la metadona, se cree que pudiera tener acciones adicionales como antagonista NMDA. La vida media de la morfina es de unas 4 horas, aunque su eliminación, que es sobre todo hepática, puede tener variaciones individuales relevantes. Presenta muy buena absorción oral, existiendo preparados de acción inmediata (clorhidrato) o prolongada (sulfato); además, puede ser administrada por vía intravenosa (bolos o infusión continua), subcutánea, rectal, intratecal, epidural. La morfina sufre efecto de primera pasada por el hígado, por lo que para una entidad clínica dada, las dosis enterales deben superar a las parenterales (generalmente, en una relación de 3:1). - Codeína: Es un alcaloide natural, menos activo que la morfina, pero in vivo se metaboliza en grado variable a morfina (entre un 5 y un 15%). Su biodisponibilidad oral es bastante aceptable (60-90%) y su vida media es de dos a cuatro horas; aunque un 5-15 % de la dosis puede excretarse sin cambios por la orina, la eliminación fundamental es por metabolismo (los metabolitos se excretan por la orina, siendo los más importantes el glucurónido de codeína, la norcodeína y la morfina). Se atribuye una gran parte de los efectos terapéuticos de la codeína a su conversión hasta morfina, por lo que el efecto de este fármaco puede ser prácticamente nulo en individuos con variantes genéticas que modifiquen el metabolismo de la codeína (10 % de la población blanca). La codeína se presenta con frecuencia en combinación con analgésicos no opioides como el acetaminofén. - Meperidina: Tiene una potencia analgésica diez veces menor que la de la morfina, siendo un agonista que actúa tanto sobre los receptores Mu como sobre los receptores Kappa. Se considera como el único opioide con acción espasmolítica verdadera. Para su uso crónico suele administrarse con un anticonvulsivante como diazepam, pues produce un metabolito activo neurotóxico. - Metadona: Es un agonista µ con posible efecto antagonista NMDA. Aunque se considera como de elección para el tratamiento de la toxicomanía (ver usos clínicos), la metadona es un excelente analgésico que puede considerarse como de elección después de la morfina para el manejo del dolor crónico y oncológico. La metadona es una agonista sintético con alta liposolubilidad, lo que le confiere una muy buena absorción oral y rectal; no tiene metabolitos tóxicos y su vida media oscila entre 13 y 50 horas por su extensa fijación a proteínas (esto es la base de su uso a dosis única para manejo de las toxicomanías). La fijación de la metadona a distintos tejidos causa su acumulación
6 gradual por tratamiento crónico, por lo que su retiro no genera un síndrome de abstinencia tan marcado (persiste una lenta liberación de metadona que mantienen pequeños niveles). - Fentanil: Es un agonista µ, con efecto analgésico 100 veces más potente que la morfina. Su uso es básicamente en la anestesia intravenosa, combinándose con frecuencia con droperidol y óxido nitroso para producir neuroleptoanestesia. El fentanil también se presenta en forma de parches para el tratamiento crónico. Hay otros agentes relacionados químicamente con el fentanil, que también se usan para la anestesia: Sufentanil, alfentanil y remifentanil. - Naloxona: Antagonista total de todos los receptores opioides, causa efectos insignificantes en los individuos que no han sido expuestos previamente a agonista opioides, pero en aquellos que hayan sido tratados crónicamente con los mismos pueden desencadenar Síndrome de Abstinencia (ver Reacciones Adversas). En los pacientes con intoxicación por opioides revierte rápidamente las manifestaciones de la misma. La vida media de la naloxona es relativamente corta (0,5-2 horas), y los efectos farmacológicos pueden durar hasta cuatro horas; el uso de este fármaco es solo por vía parenteral (intravenosa). El uso de naloxona puede generar un fenómeno de rebote excesivo, por lo que debe monitorearse con frecuencia al paciente tratado con este agente. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, la naloxona puede revertir la depresión respiratoria de etiologías diferentes a la intoxicación opioide. La naltrexona es un antagonista puro que tiene un perfil farmacológico bastante similar al de la naloxona, pero tiene la ventaja de que su biodisponibilidad oral es mucho mayor. - Tramadol: Esta droga tiene un efecto agonista opioide débil, no selectivo, pero también tiene efectos farmacológicos adicionales, como la inhibición de la recaptación de aminas (noradrenalina y serotonina); aparentemente, estos dos mecanismos se potencian mutuamente para a generar un efecto analgésico bastante importante, con poca capacidad de generar depresión respiratoria. Muchas veces se hace necesario hacer el cambio de un opioide a otro, o de una formulación a otra. Aunque hay muchas tablas de equivalencias, una relación útil puede ser la que se presenta a continuación: 30 mg de Morfina por vía oral = 10 mg de Morfina por vía parenteral = 7,5 mg de Hidromorfona por vía oral = 1,5 mg de Hidromorfona por vía parenteral = 20 mg de Oxicodona por vía oral = 0,1 µg de Fentanil por vía parenteral.
7 REACCIONES ADVERSAS La mayor parte de las reacciones adversas de los opioides son características de cualquier agente, por lo que tienden a considerarse en general como efectos de clase y de hecho tienden a presentarse más o menos con la misma frecuencia cuando se usan dosis equi-analgésicas de distintos agentes; aunque no se conoce la razón, las reacciones adversas en un individuo particular pueden mejorar (o incluso desaparecer) con el cambio a una dosis equipotente de otro opioide. Las siguientes son las manifestaciones más importantes: - Trastornos gastrointestinales: Nauseas y vómitos; constipación. Particularmente, esta última, que ocurre, en mayor o menor grado, en todo paciente que recibe opioides, puede mejorar con el uso de laxantes ligeros. Las náuseas y los vómitos suelen presentarse solo al comenzar el tratamiento, pero pueden recurrir si se aumenta la dosis de opioides; son más comunes con el uso de morfina y con el uso anestésico de opioides. - Sedación. La sedación es, naturalmente, parte del efecto terapéutico de los opioides con respecto a algunos usos, como la anestesia general; aunque con el uso crónico de opioides para el tratamiento del dolor puede ser inevitable, la sedación como manifestación importante no suele tener una duración mayor de 2 a 3 días. - Disnea, depresión respiratoria. La depresión respiratoria clínicamente importante es sumamente rara cuando se usan los opioides para el tratamiento del dolor, ya que el mismo antagoniza tal manifestación; la depresión respiratoria significativa suele ocurrir casi siempre de manera aguda, usualmente en pacientes que no hubieran recibido opioides anteriormente (al igual que ocurre para las náuseas y los vómitos, este tipo de manifestación es bastante frecuente con el uso anestésico de opioides, pero excepcional con el uso crónico). El mecanismo primario de la muerte por sobredosis de opioides es la depresión respiratoria y la subsiguiente hipoxia, pero esto generalmente ocurre como parte del uso no-médico de este tipo de drogas. - Euforia, disforia, trastornos del sueño, cambios conductuales (incluyendo posible depresión y ataques de pánico). - Síntomas confusionales, obnubilación, delirio y alucinaciones. - Hipotensión ortostática y bradicardia. - Convulsiones y mioclonías - Alteraciones de la función del músculo liso: Retención urinaria, Íleo paralítico.
8 - Prurito. Los opioides en general pueden causar prurito que está mediado por la liberación de histamina, la cual solamente se puede bloquear de manera parcial con el uso de antihistamínicos. - Otras: Sequedad de la boca, sudoración excesiva, alteraciones ponderales, edema periférico, disfunción sexual, trastornos menstruales. - Dependencia: La dependencia es un desorden crónico y recurrente de consumo de una sustancia, implicando que el funcionamiento orgánico general y psicológico depende a nivel celular y molecular de los efectos de la misma; la dependencia puede ser psíquica o física, diferenciándose ambas porque en el segundo tipo hay cambios adaptativos fisiológicos que en el primero no aparecen. La dependencia suele implicar varios aspectos, como la compulsión al consumo opioides y consumo excesivo de los mismos, la tolerancia, la posibilidad de síndrome de abstinencia, la afectación de las actividades habituales, etc. o Tolerancia: Haciendo referencia a la misma como el fenómeno por el cual tras una exposición prolongada a los opioides disminuye su efecto, que solo puede ser mantenido a costa de un aumento de la dosis administrada. La tolerancia a los opioides se caracteriza por una menor duración e intensidad de sus efectos habituales (analgesia, euforia, sedación, etc.), así como por una elevación marcada en la dosis letal; sin embargo, este fenómeno puede desarrollarse diferencialmente, con posible predominio de la tolerancia a los efectos terapéuticos antes que a los tóxicos. Parece ser que el receptor más sensible al fenómeno de tolerancia es el µ, posiblemente por eventos de internalización del mismo. o Síndrome de Abstinencia: Consiste en una serie de signos y síntomas producidos al dejar de consumir una sustancia de la cual se depende, representando usualmente una forma de rebote fisiológico de los sistemas involucrados. En el caso de los opioides, el cese brusco de uso tras la administración crónica suele implicar síntomas que demuestran excitabilidad del sistema nervioso central e incluso efectos periféricos, con predominio de sensaciones disfóricas intensas; otras manifestaciones pueden ser: Lagrimeo, somnolencia, sudoración, ansiedad, diarrea, náuseas y vómitos, dolores musculares, tremor, aumento de la presión arterial, taquicardia, tremor, nausea, escalofríos, irritabilidad, temblores, midriasis, piloerección cutánea. Estas manifestaciones pueden mantenerse hasta por una o dos semanas y no solo pueden ser desencadenadas por el cese de uso de la sustancia, sino también por la administración de sustancias opioideas de tipo antagonista o agonista parcial. La sobredosis de opioides se caracteriza por una tríada clásica de manifestaciones: Depresión respiratoria, coma y pupilas puntiformes (miosis intensa).
9 USOS CLÍNICOS - Analgesia: El uso de opioides para analgesia generalmente se basa en los que se conoce como escalera terapéutica, un concepto aceptado por la OMS que implica el uso inicial de analgésicos no opioides (analgésicos como acetaminofén, aspirina y otros AiNEs), luego el de opioides débiles (como codeína, dextropropoxifeno, tramadol, nalbufina, butorfanol y buprenorfina) y luego los opioides fuertes (cuyo prototipo es la morfina, pero se incluyen también el fentanilo, la metadona y la hidromorfona); puede haber escalones intermedios si se combinan agentes como el acetaminofén con dosis bajas de opioides débiles. El paso de un escalón al siguiente viene dado por el fracaso terapéutico bien comprobado y la afectación de la calidad de visa, por lo que los opioides, sobre todo los fuertes, generalmente se utilizan para el dolor relacionado con cirugías o con el cáncer, especialmente en el paciente terminal (en este tipo de paciente la posibilidad de desarrollo de dependencia se juzga como trivial al lado de las consideraciones humanitarias). El dolor neuropático puede requerir de dosis particularmente altas de opioides. La analgesia por opioides depende básicamente de agentes con actividad µ importante, pero hay cierto interés en el desarrollo de agentes con acción δ. - Anestesia: En caso de anestesia intravenosa, agentes como el fentanil, el sufentanil, el alfentanil y el remifentanil son muy utilizados. - Tratamiento de la Drogadicción: Suele tratarse de pacientes con adicción a drogas como la heroína y se aporta tratamiento de mantenimiento con opioides, junto con soporte médico y psico-social. El fármaco más usado para este fin es la metadona, principalmente por su administración oral (en general, este tipo de tratamiento se conoce como Terapia de Sustitución). Aparte de la metadona, también se han utilizado el levometadilo, la buprenorfina y la naltrexona. - Tratamiento de Intoxicaciones: Ya se indicó anteriormente que la naloxona puede revertir rápidamente las manifestaciones de la intoxicación por opioides. Hay evidencias de su posible utilidad en el tratamiento de la intoxicación por agentes no opioideos capaces de deprimir el Sistema Nervioso Central, como la clonidina o el ácido valproico. - Otros: Alivio sintomático de manifestaciones como tos, diarrea y disnea. Para el alivio de la tos, se han utilizado el dextrometorfano y la codeína, usándose agentes más activos como la morfina en casos como la tos severa del carcinoma bronquial terminal. Para el tratamiento sintomático de la diarrea se usan agentes específicos, como la loperamida y el difenoxilato. En el caso de la disnea, el uso depende de la circunstancia clínica; por ejemplo, se acepta el uso de morfina para el alivio de la sensación subjetiva de dificultad respiratoria en pacientes con Insuficiencia Cardíaca Aguda.
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