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1 Comparación de dos Grupos en Presencia de Riesgos Competitivos María Carolina Paz S. a, Sergio Yanez Canal b mcpazs@unal.edu.co a. Estudiante de Maestría en Ciencias - Estadística, Universidad Nacional de Colombia - Sede Medellín. b. Profesor Asociado, Universidad Nacional de Colombia - Sede Medellín Resumen Se realiza una comparación entre el método tradicional Log - Rank basado en la causa específica de riesgo y el método de Gray en presencia de riesgos competitivos (Competing Risks), el cual tiene en cuenta la estimación de la Función de Incidencia Acumulativa (CIF) que depende de la hazard de la subdistribución para cada riesgo competitivo. Se enfatizará en la pregunta a resolver, para explicar las características de cada metodología e ilustrar sus diferencias. Palabras claves: Censura, Log - Rank, Hazard de la Subdistribución, Causa Específica de Riesgo, Función de Incidencia Acumulativa.

2 Comparison of two Groups in Presence of Competing Risks María Carolina Paz S. a, Sergio Yanez Canal b mcpazs@unal.edu.co a. Student of Master of Science - Statistics, Universidad Nacional de Colombia - Sede Medellín. b. Associate Professor, Universidad Nacional de Colombia - Sede Medellín. Abstract A comparison between the traditional method Log - Rank based on the specific cause of risk and the method of Gray in the presence of competing risks, which takes into account the estimated cumulative incidence function (CIF) which depends on the hazard function of the subdistribution for each competing risk. Emphasis will be placed in question to resolve, to explain the features of each methodology and illustrate their differences. Key words: Censoring, Log - Rank, Hazard function of the subdistribution, Cause specific hazard, Cumulative incidence function.

3 0.1 Introducción Los diferentes métodos tradicionales propuestos como el análisis de sobrevivencia presumen que solo existe un evento de interés, sin embargo, en las situaciones de la vida cotidiana esto no sucede. En general, un individuo puede experimentar más de un tipo de evento, por ejemplo, el evento de interés y un evento de riesgo competitivo (Competing Risks) y la ocurrencia de cualquier evento imposibilita la observación del otro evento. Por lo tanto, en presencia de Competing Risks, los métodos usuales de sobrevivencia pueden no ser apropiados en el análisis de tiempos de eventos. Para eliminar este efecto, se han propuesto diferentes técnicas para el análisis de tiempos de eventos en presencia de Competing Risks, en particular Gray en 1988 propone un método que tiene en cuenta la estimación de la Función de Incidencia Acumulativa (CIF) que depende de la Hazard de la Subdistribución para cada riesgo competitivo. 0.2 Métodos La distribución de probabilidad para el tiempo de falla T puede ser caracterizado por una función de distribución acumulada (CDF), una función de densidad de probabilidad (PDF), una función de sobreviviencia (SF) o una función hazard (HF). La selección de cualquiera de estas funciones depende de la conveniencia de la especificación del modelo, interpretación o desarrollo técnico 1. 1 L.A. Escobar. W.Q. Meeker. (1998). Statistical Methods for Reliability Data. John Wiley and Sons, INC

4 Figure 1: Funciones típicas en tiempos de falla. Función de Distribución Acumulada La función de distribución acumulada (CDF) de T, F (t) = P r(t t), da la probabilidad que una unidad fallará antes del tiempo t. Alternativamente, F (t) puede ser interpretada como la propoción de unidades en la población que fallarán antes del tiempo t. Función de Densidad de Probabilidad La función de densidad de probabilidad (PDF) puede ser usada para representar frecuencias relativas de tiempos de falla como una función del tiempo. La PDF para una variable aleatoria continua T es definida como la derivada de F (t) con respecto a t, esto es: f(t) = df (t) dt.

5 Función de Sobrevivencia La función de sobrevivencia (SF), también conocida como la función de fiabilidad es el complemento de la función de distribución acumulada, S(t) = P r(t > t) = 1 F (t) = f(x)dx, y da la probabilidad de sobrevivir más allá de un tiempo t t. Función Hazard La función Hazard (HF), es la función de tasa instántanea y es definida por: h(t) = lim P r(t<t t+ t T >t) t 0 t = f(t) 1 F (t) La función hazard expresa la probabilidad de fallar en el próximo intervalo pequeno de tiempo, dado un tiempo de sobrevivencia t. Censura 2 La censura restringe la habilidad para obsevar los tiempos de falla exactamente. La censura es común en el análisis de fiabilidad y surge por un número diferente de razones. Censura tipo I: En general, hay limitaciones sobre la duración de las pruebas de vida u otros estudios de fiabilidad y, como resultado, los datos deben ser analizados antes de que todas las unidades fallen. Se establece un tiempo específico y se contabiliza el número de unidades que fallaron. Censura tipo II: Hace referencia a que una prueba de vida se termina después de que se ha inspeccionado un número x de unidades que han fallado. 2 L.A. Escobar. W.Q. Meeker. (1998). Statistical Methods for Reliability Data. John Wiley and Sons, INC

6 Censura por intervalo: Las observaciones censuradas por intervalo consisten en que las fallas son descubiertas sólo en tiempos de inspección. Si una unidad ha fallado en su primera inspección, se dice que la observación está censurada a la izquierda. Si la unidad no ha falllado en el tiempo de la última inspección, es censurada a la derecha, el límite superior del intervalo para este caso es. La función de verosímilitud es igual o aproximadamente proporcional a la probabilidad del conjunto de datos. Para un cojunto de datos dado y un modelo específico, la verosímilitud es vista como una función de un modelo de parámetros desconocidos. La forma de la función de verosímilitud dependerá de factores como: El modelo de probabilidad asumido. La forma de los datos disponibles (Censurado, censurados por intervalo, etc). La pregunta o foco del estudio. Esto incluye los problemas relacionados para la identificabilidad de parámetros (por ejemplo, la habilidad o la no habilidad de los datos para estimar ciertas características de un modelo estadístico). La verosímilitud total puede ser escrita como la probabilidad conjunta de los datos. Asumiendo n observaciones independientes, la verosímilitud muestral es: L(p) = L(p; DAT A) = c n i=1 L i(p; data i ) Donde L i (p; data i ) es la probabilidad de la observacin i, data i son los datos por observación i, y p es el vector de parámetros a ser estimados. Para estimar p a partir de los datos disponibles, se deben encontrar valores de p que maximice L( p).

7 Las contribuciones a la verosímilitud de las observaciones censuradas a la derecha, de las observaciones censuradas a la izquierda y de las observaciones censuradas por intervalo, es simplemente la probabilidad de falla en el intervalo de incertidumbre correspondiente. Tabla 1. Contribuciones para la verosímilitud de los diferentes tipos de censura Tipo de Censura Rango Verosmilitud d i observaciones censuradas por intervalo en t i 1 y t i t i 1 < T t i [F (t i) F (t i 1)] d i l i observaciones censuradas a la izquierda en t i T t i [F (t i)] l i r i observaciones censuradas a la derecha en t i T > t i [1 F (t i)] r i De ahí que la verosímilitud queda expresada como: Donde n = L(p; DAT A) = c m+1 i=1 [F (t i)] li [F (t i ) F (t i 1 )] di [1 F (t i )] ri m+1 j=1 (d j + r j + l j ) y c es una constante que depende del esquema de inspección pero no de los parámetros p.

8 Figure 2: Contribución a la verosímilitud de los diferentes tipos de censura Competing Risks Competing Risks se describe como la situación en la cual un individuo puede experimentar más de un tipo de evento. Cada estudio en Competing Risks incluye el tiempo de falla, T 0, el cual puede ser censurado a la derecha, y Jɛ {1, 2,..., m} el tipo de falla, el cual será desconocido si T es censurado 3. El aspecto fundamental del modelo es la distribución conjunta de T y J. Función de Sub-distribución o Función de Incidencia Acumulativa (CIF) 4 La CIF. o la subdistribución, para un evento de tipo i (i= 1,2,...,p) está definida como la probabilidad conjunta: 3 R.Prentice, J.D. Kalbfleisch, Jr. Peterson, N. Flournoy,V.T. Farewell, N.E. Breslow. (1978). The analysis of Failure Times in the Presence of Competing Risks. Biometrics. Vol. 34, No. 4: M. Pintilie. (2006). Competing Risks: A Practical Perspective. John Wiley and Sons: Chichester.

9 F i (t) = P (T t, C = i) Es decir, es la probabilidad que un evento de tipo i ocurra antes o en el tiempo t. La función de distribución general es la probabilidad que un evento de cualquier tipo ocurra antes o en el tiempo t. F (t) = P (T t) = p i=1 P (T t, C = i) = p i=1 F i(t) La función de distribución general es igual a la suma de CIFs, para todos los tipos de eventos. En el caso donde no hay censura, se ha propuesto una estimación empiríca de la Función de Incidencia Acumulativa para el evento de tipo i, que puede ser obtenida como: ˆF i (t) = donde n número total de observaciones. Numero de observaciones con T t y C=i n La función de sobrevivencia es la probabilidad que un evento de tipo i no acurra en el tiempo t y es definido como: S i (t) = P (T > t, C = i) La función de subdistribución no es una correcta distribución puesto que puede tomar valores hasta P (C = i) porque Se puede notar además que: lim t F i(t) = P (C = i) F i (t) + S i (t) = P (C = i) La función de subdensidad para eventos de tipo i es definida como: f i (t) = Fi(t) t

10 La subhazard puede ser definida en términos matemáticos como: h i (t) = lim δt 0 { P (t<t t+δt,c=i\t >t Y es interpretada como una tasa de falla instantánea. δt } La función hazard general de un evento de cualquier tipo puede ser encontrada sumando todas las subhazards: h(t) = p i=1 h(t) La subhazard puede ser expresada como: h i (t) = fi(t) S i(t). Sin embargo, realizando una simplificación se obtiene: h i (t) = lim δt 0 { } P (t < t t + δt, C = i \ T > t δt = f i(t) S(t) En contraste, la función hazard de la subdistribución es definida como: γ i (t) = lim δt 0 { P (t<t t+δt,c=i\t >t o (T t y C i) γ i (t) = δt fi(t) 1 F i(t) Desde el enfoque de variables latentes basadas en una colección de p tiempos latentes, se define la función de sobrevivencia multivariada conjunta 5 : } S(t 1, t 2,..., t p ) = P (T 1 > t 1, T 2 > t 2,..., T p > t p ) La causa específica de riesgo (cause - specific hazard) es definida como la hazard de la distribución, h i (t) = log(si(t)) t = fi(t) S i(t) En el caso donde los p tiempos latentes sean estadísticamente independientes, esta causa específica de riesgo es idéntica a la subhazard. 5 M. Pintilie. (2006). Competing Risks: A Practical Perspective. John Wiley and Sons: Chichester.

11 Método Log - Rank Frecuentemente es de interés realizar una prueba de hipótesis acerca de la igualdad de dos o más funciones de sobrevivencia, generalmente es usado un procedimiento no paramétrico denominado Log - Rank test o también conocido como Mantel - Haenszel test. Sea m y n (m+n = N) el número de pacientes en dos grupos comparados en un ensayo clínico. Se define una D - secuencia como un vector indicador de variables aleatorias, D i, donde un valor observado, d i, es 1 si la i - ésima muerte sucedió en el grupo I, y 0 si sucedió en el grupo II, para i = 1,2,..., N 6. Se obtiene una tabla 2 X 2: Muertos Vivos Total Grupo I d i m i d i m i Grupo II 1 d i n i (1 d i ) n i Total 1 m i + n i 1 m i + n i Donde m i y n i son los números de pacientes vivos en cada uno de los dos grupos. Esto es, m i = m d j y n i = n i d j, donde cada sumatoria es desde j = 1 a i 1. Bajo la hipótesis que la distribución de tiempos de sobrevivencia es la misma en los dos grupos (lo cual implica independencia en las tablas) el valor esperado de D i condicionado a los totales marginales está dado por: E i E(D i /d 1, d 2,..., d i 1 ) = m i / (m i + n i ) La varianza de D i condicionada a los totales marginales está dada por la varianza hipergeométrica : V i V (D i /d 1, d 2,..., d i 1 ) = m i n i / (m i + n i ) 2 6 L.R. Muenz, S.B. Green,D.P. Byar. (1977). Applications of the Mantel - Haenszel Statistic to the Comparison of Survival Distributions Biometrics, Vol. 33, No. 4:

12 De ahí que el estadístico Mantel - Haenszel está dado por: X i = ( D j E j) 2 Vj Donde cada sumatoria va desde j = 1 hasta i (i = 1, 2,..., N). Este estadístico se distribuye χ 2 con un grado de libertad. Método Gray El Método de Gray 7, compara los promedios ponderados de las funciones hazard de la subdistribución para el evento de interés. Suponga que hay K grupos independientes de sujetos, sea T 0 ik falla del i - ésimo sujeto en el grupo k, i=1,...,n k, y sea δ 0 ik el tiempo de el tipo de falla, δ 0 ik = 1,..., J. Las parejas ( T 0 ik, δ0 ik) de diferentes sujetos en un grupo son asumidos independientes e identicamente distribuidas. La función de subdistribución (Función de incidencia acumulativa) para fallas de tipo j en el grupo k, está denotada por: F jk (t) = P (T 0 ik t, δ0 ik = j) Sea S k (t) = P (T 0 ik > t) = 1 j F jk(t) la función de la supervivencia para sujetos en el grupo k, y sea λ jk (t) = f jk (t)/s k (t) la causa específica de riesgo para fallas de tipo j en el grupo k. Muchos de los trabajos realizados en el análisis del efecto de factores sobre los riesgos competitivos se han concentrado en examinar su efecto sobre la función de causa específica de riesgo (λ jk (t)). Sin embargo, el efecto de un factor sobre la causa específica de riesgo para un tipo particular de falla puede ser bastante 7 R.J. Gray. (1988). A Class of K - Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence of a Competing Risk Annals of Statistics, Vol. 16, No. 3:

13 diferente de su efecto sobre la incidencia acumulada de este tipo de falla (Gray, 1988). Una forma más clara de la prueba estadística propuesta es cuando sólo dos grupos se comparan. Para este caso se propone que la prueba esté basada en un puntaje de la forma: T 0 { [ K(t) 1 ˆF ] 1 [ } 1 11 (t ) d ˆF11 (t) 1 F 12 ˆ(t )] d ˆF12 (t) Donde: ˆF ik es la estimación de F ik. ˆF ik (t ) es el límite por izquierda de la función de incidencia acumulada (CIF) para el evento de interés. K(t) es una adecuada función de peso elegida. 0.3 Ejemplo La base de datos incluyó todos los pacientes identificados con un tipo de linfoma folicular, registrados para realizarse un tratamiento en el Hospital Princess Margaret (Toronto), entre los anos 1967 y 1996, con la enfermedad en estado temprano (I o II) y tratados únicamente con radioterapia (RT) o con radioterapia y quimioterapia (CMT). El objetivo de este estudio fue reportar a largo plazo los resultados de este grupo de pacientes. El resultado al tratamiento fue el siguiente: CR fue respuesta completa y NR fue no respuesta. Aquellos con CR tuvieron recaídas locales, distantes o ambas. Aquellos con NR nunca estuvieron libres de la enfermedad y son considerados como fallas locales. El tiempo para la primera falla fue calculada en anos a partir de la fecha de diagnóstico. Para los pacientes con no respuesta el tiempo para la primera falla fue tomada

14 Figure 3: CIFs para la enfermedad el primer día. Para aquellos con CR pero sin recaída, el tiempo para la primera falla fue calculado hasta el último día de seguimiento 8. El evento de interés corresponde a la no respuesta al tratamiento o recaída y la muerte del paciente constituye el competing risks. Existen 272 eventos de interés (24 no respuestas, 248 recaídas) y 76 observaciones del evento de competing risks (muerte sin recaída). Dos grupos son definidos basados en la edad, uno con los pacientes mayores a 65 anos y el otro con lo menores a 65 anos. Como se puede observar en la Figura 3, el p - valor obtenido por el método de Gray (p = 0.105) es claramente diferente que el obtenido usando el método tradicional Log - Rank, obteniendo un p - valor equivalente a 0.008, sugiriendo que la distribución del tiempo de los dos grupos es diferente según el método Log - Rank e iguales según el método de Gray. Se observa además en la Figura 4, que las funciones de incidencia acumulativas 8 M. Pintilie. (2006). Competing Risks: A Practical Perspective. John Wiley and Sons: Chichester.

15 Figure 4: CIFs para el riesgo competitivo para los riesgos competitivos para los dos grupos son diferentes (p valor < 0.001). 0.4 Discusión Al realizar la comparación entre el método tradicional Log - Rank basado en la causa específica de riesgo y el método de Gray en presencia de riesgos competitivos (Competing Risks), se encuentra que al utilizar el método Log - Rank se concluye que la distribución del tiempo de falla para los dos grupos en estudio (Mayores de 65 anos y menores de 65 anos) son estadísticamente diferentes, mientras que al utilizar el método de Gray se obtiene un p - valor mayor indicando que los grupos son iguales. Es clara la diferencia en los resultados obtenidos al utilizar estos métodos, el método de Gray arroja un p - valor grande, mientras que con el método de Log - Rank se obtiene un p - valor mucho menor. Cabe resaltar, que el método tradicional sólo toma en cuenta el evento de interés y los riesgos competitivos

16 son ignorados (los demás eventos los trata como censura). Al realizar un análisis de las funciones de incidencia acumulativas para el evento de interés es necesario tener una información adicional sobre los riesgos competitivos. El método de Gray toma en cuenta el evento de interés y los eventos de riesgos competitivos para realizar el análisis de la información.

17 Referencias [1] L.A. Escobar. W.Q. Meeker. (1998). Statistical Methods for Reliability Data. John Wiley and Sons, Inc. [2] L.R. Muenz, S.B. Green,D.P. Byar. (1977). Applications of the Mantel - Haenszel Statistic to the Comparison of Survival Distributions Biometrics, Vol. 33, No. 4: [3] M. Pintilie. (2006). Competing Risks: A Practical Perspective. John Wiley and Sons: Chichester. [4] R.J. Gray. (1988). A Class of K - Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence of a Competing Risk Annals of Statistics, Vol. 16, No. 3: [5] R.Prentice, J.D. Kalbfleisch, Jr. Peterson, N. Flournoy,V.T. Farewell, N.E. Breslow. (1978). The analysis of Failure Times in the Presence of Competing Risks. Biometrics. Vol. 34, No. 4: