CALERNID Lercanidipina Noas Farma Uruguay

Transcripción

1 CALERNID Lercanidipina Noas Farma Uruguay Descripción La lercanidipina es un bloqueador de los canales de calcio de tercera generación, de la clase de las dihidropiridinas, con efecto vascular selectivo. La lercanidipina presenta una acción prolongada (24 horas), lo que le confiere la propiedad de ser de una sola toma diaria. El uso de lercanidipina ha sido evaluado en pacientes con hipertensión arterial, incluyendo pacientes añosos, hipertensión arterial sistólica aislada y coexistencia de hipertensión arterial y diabetes. También ha sido estudiada en pacientes con angor péctoris estable. La eficacia antihipertensiva de la lercanidipina es similar a la que presentan otros fármacos antihipertensivos. El uso crónico de lercanidipina no se asocia con un incremento significativo del ritmo cardíaco o de la estimulación simpática. En diferentes estudios multicéntricos, se ha comprobado la buena tolerancia de la lercanidipina, con la menor incidencia de edemas de miembros inferiores con respecto a otros bloqueadores de los canales de calcio. Mecanismo de acción La lercanidipina es un bloqueador de los canales de calcio del grupo de las dihidropiridinas, con una inhibición de la entrada de calcio extracelular a las células musculares lisa y células musculares miocárdicas. La lercanidipina se asocia con menor frecuencia a edemas periféricos, a diferencia de otros fármacos de la misma clase. El mecanismo que se postula para explicar la baja frecuencia de edemas periféricos es que, en el balance de dilatación pre y post capilar, presenta menor vasodilatación periférica que otros bloqueadores de los canales de calcio, como la amlodipina. La lercanidipina no tiene efecto significativo sobre la función del nodo sinusal o la conducción cardíaca. Clínicamente no posee efecto inotrópico negativo ni taquicardia rebote, como se observa con otros bloqueadores de los canales de calcio. El beneficio que se observa con el uso de los bloqueadores de los canales de calcio de la familia de las dihidropiridinas en los pacientes portadores de angina de miocardio estable es por múltiples mecanismos. Generalmente reducen la resistencia vascular coronaria e incrementan el flujo sanguíneo, lo que lleva a un aumento de la libreación de oxígeno a nivel del tejido miocárdico. También produce una reducción en el consumo de oxígeno por el miocardio. Los bloqueadores de los canales de calcio no agravian la resistencia a la insulina ni el perfil lipídico. Farmacocinética La lercanidipina es de administración oral. El pico plasmático ocurre entre 1,5 y 3 horas luego de la administración.

2 La biodisponibilidad luego de la administración oral de la lercanidipina es de, aproximadamente, de 10 a 44%. Esto se debe a un alto metabolismo en el primer paso hepático. Si se administra 2 horas después de una ingesta rica en grasas la biodisponibilidad puede aumentar 4 veces. Si se hace luego de una ingesta rica en carbohidratos puede aumentar 2 veces. Por ello, se recomienda la administración de la lercanidipina 15 minutos antes de alguna de las comidas. El jugo de pomelo, si se ingiere antes o después de la lercanidipina, puede aumentar su biodisponibilidad. Como otros bloqueadores de los canales de calcio, la lercanidipina es metabolizada a nivel de la isoenzima CYP 3A4. Otras vías de metabolización son la glucoronización, oxidación, reducción e hidroxilación. La lercanidipina es ampliamente metabolizada a 2 metabolitos (M4 y M8), los cuales son inactivos. La excreción de los metabolitos es, principalmente, por vía renal. La vida media de eliminación de la lercanidipina ha sido reportada entre 2 y 5 horas. Con métodos más sensibles la vida media fue definida entre 8 y 10 horas. Pese a su baja vida media, pero dada su alta afinidad por los lípidos de la membrana celular, el tiempo de acción es de 24 horas. Indicaciones La lercanidipina está indicada en el tratamiento de la hipertensión arterial. Dosis En adultos, incluidos los pacientes añosos, la dosis es de 10 a 20 mg, vía oral, en una única dosis diaria. Se han utilizado dosis de 40 mg/día en pacientes con hipertensión arterial severa. Poblaciones especiales Pacientes añosos La farmacocinética de la lercanidipina es similar en los pacientes añosos con respecto a la población general. Insuficiencia hepatocítica En estudios con pacientes con insuficiencia hepatocítica media (clase A de Child-Pugh), mostró una conducta farmacocinética similar a la población general. No se ha estudiado en pacientes con moderada o severa insuficiencia hepatocítica. Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal severa, clearence de creatinina menor de 12 ml/min, o en pacientes en plan de hemodiálisis, los niveles plasmáticos se incrementan en aproximadamente un 70%. Por lo tanto, está contraindicado el uso de lercanidipina en pacientes con insuficiencia renal severa. Hay que tener en cuenta que por su alta unión a las proteínas plasmáticas, la lercanidipina no es removida por hemodiálisis.

3 Contraindicaciones - Angor inestable - Insuficiencia hepatocítica severa - Embarazo - Insuficiencia renal severa - Hipersensibilidad - Lactancia - Infarto agudo de miocardio de menos de - Niños 1 mes de evolución - Tratamiento con ciclosporina La lercanidipina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes del fármaco o en aquellas personas que presenten hipersensibilidad a cualquiera de las dihidropiridinas. Está contraindicado el uso en pacientes con insuficiencia hepatocítica severa. Como ya se mencionó, está contraindicado el uso en pacientes con insuficiencia renal severa (clearence de creatinina menor a 12 ml/min). La lercanidipina no debe utilizarse en pacientes con angor inestable o infarto agudo de miocardio de menos de 1 mes de evolución, ya que puede agravar los síntomas. Está contraindicado el uso concomitante de lercanidipina y ciclosporina. Embarazo La lercanidipina se incluye en la categoría C. No existe experiencia clínica del uso de lercanidipina en humanos. Al uso de otros fármacos del grupo de las dihidropiridinas se le han atribuido posibles malformaciones en animales. Por ello no se recomienda el uso de la lercanidipina en el embarazo. No hay experiencia en el uso de lercanidipina durante la lactancia. Es de esperar que se encuentre en la leche materna por la alta lipofilidad, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. No existe experiencia clínica del uso de lercanidipina en menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso en esta población. Precauciones - Bradicardia - Coronariopatía - Estenosis aórtica - Hernia hiatal - Hipotensión - Infarto agudo de miocardio (IAM) - Insuficiencia cardíaca - Insuficiencia hepatocítica - Insuficiencia renal - Reflujo gastro-esofágico - Shock cardiogénico La lercanidipina debe usarse con precaución en pacientes con bradicardia severa, falla cardíaca o shock cardiogénico, particularmente en pacientes tratados con betabloqueantes. Esto se debe al efecto inotrópico negativo leve y al potente efecto hipotensor. La lercanidipina disminuye la resistencia vascular periférica y puede causar hipotensión. Los bloqueadores de los canales de calcio no deben ser usados en pacientes con presión arterial sistólica menor de 90 mmhg.

4 En pacientes con hipotensión leve a moderada, la lercanidipina debe ser utilizada con precaución. El monitoreo de la presión arterial debe de realizarse en todos los pacientes que reciben lercanidipina. Rara vez los pacientes pueden desarrollar incremento en la frecuencia, duración y/o severidad de la angina de miocardio cuando se comienza el tratamiento con los bloqueadores de los canales de calcio o cuando se incrementa la dosis. El mecanismo por el cual se produce es desconocido. Por ello se sugiere no comenzar con el uso de lercanidipina en pacientes con angor inestable o IAM reciente (menos de 1 mes). Los bloqueadores de los canales de calcio deben usarse con precaución en pacientes portadores de reflujo gastroesofágico o hernia hiatal asociados con esofagitis por reflujo, dado que estos fármacos relajan el esfínter esofágico inferior. Los bloqueadores de los canales de calcio están relativamente contraindicados en pacientes con obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo, ya que pueden agudizar el gradiente transvalvular asociado a esta patología. Interacciones - Agentes fotosensibles - Fluvoxamina - Alfa bloqueantes - Fosfenitoina - Alfuzosin - Ginkgo, ginkgo biloba - Alimentos - Ginseng, panax ginseng - Amiodarona - Hawthorn, crataegus laevigata - Anestésicos - Imatinib, STI Antihipertensivos - Itraconazol - Anti inflamatorios no esteroideos - Jugo de pomelo - Aniretrovirales, inhibidores - Ketoconazol de las proteasas - Melatonina - Aprepitant - Nefazodona - Barbitúricos - Norfloxacina - Beta bloqueantes - Quinina - Bosentan - Rifabutin - Carbamazepina - Rifampin - Cimetidina - Rifapentina - Claritromicina - Sales de calcio - Dalfopristin; quinupristin - St. John s Wort, hypericum perforatum - Delavirdina - Telitromicina - Ephedra, Ma Huang - Troleandomicina - Eritromicina - Voriconazol - Fenitoina - Yohimbine - Fluconazol - Zafirlukast - Fluoxetina - Zileuton En la vía de metabolización de la lercanidipina se involucra la enzima CYP 3A4. Todos los fármacos que inhiben o inducen esta enzima tienen un potencial para alterar los niveles plasmáticos de la lercanidipina.

5 Pacientes que recibieron concomitantemente bloqueadores de los canales de calcio e itraconazol reportaron edemas. En estos casos el ajuste de la dosis puede ser necesario. Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener efecto inotrópico negativo, pudiendo ser este mayor con el tratamiento concomitante con itraconazol. Por lo tanto, los antimicóticos sistémicos (por ejemplo fluconazol, itraconazol, ketoconazol o voriconazol) pueden inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio, por lo que la coadministración debe realizarse con precaución. Los inhibidores de la CYP 3A4 teóricamente pueden disminuir el metabolismo de la lercanidipina, incluidos: amiodarona, anti-retrovirales, aprepitant, antimicóticos sistémicos, cimetidina, claritromicina, dalfopristin, quinupristin, delavirdina, diltiazem, efavirenz, eritromicina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, norfloxacina, quinina, troleandomicina, verapamil, zafirlukast, zileuton. Estos son algunos de los inhibidores de la CYP 3A4. La coadministración con algún inhibidor de la CYP 3A4 requiere monitorizar la respuesta clínica. El resultado final de la interacción entre bosentan y los bloqueadores de los canales de calcio es desconocido. Debe ser monitorizado ya que puede presentar un efecto vasodilatador sinérgico produciendo un efecto hipotensor aditivo. El bosentan es un inductor significativo de las enzimas hepáticas CYP 3A4 y CYP 2C9. El bosentan puede incrementar el clearence de la lercanidipina y potencialmente reducir la eficacia, sin embargo la interacción no ha sido estudiada. En el caso de la hipertensión arterial pulmonar, el bosentan es agregado a otros vaso dilatadores como los IECA o los bloqueadores de los canales de calcio. Yohibine, un bloqueador central de los receptores alfa 2, puede incrementar la presión sanguínea y puede antagonizar el efecto terapéutico de los bloqueadores de los canales de calcio. Alfuzosin, un bloqueador alfa utilizado en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna, está especialmente contraindicado en pacientes que reciben terapia con bloqueadores de los canales de calcio ya que tiene acción vasodilatadora sinérgica, pudiendo producir una hipotensión severa. La lercanidipina puede tener efecto hipotensor aditivo con otros agentes antihipertensivos como los alfa bloqueantes, vasodilatadores, diuréticos u otros bloqueadores de los canales de calcio. Este efecto puede ser deseable, pero cuando se comienza el tratamiento debe monitorizarse la respuesta y ajustar la dosis. Las dihidropiridinas pueden asociarse a beta bloqueantes reduciendo la incidencia de angor y mejorando la tolerancia al ejercicio. Cuando son asociadas se debe monitorizar la aparición de hipotensión o falla cardíaca. Esto puede ocurrir principalmente en pacientes con disfunción ventricular izquierda, arritmias cardíacas o estenosis aórtica. La rifampicina, rifabutin, rifapentina, carbamazepina, barbitúricos (por ejemplo, fenobarbital), fenitoina o fosfenitoina pueden inducir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio sobre la CYP 3A4. Esto puede llevar a reducir la biodisponibilidad de los bloqueadores de los canales de calcio y las dosis requeridas de lercanidipina en estos pacientes pueden ser mayores. Clínicamente es sabido que los alimentos interaccionan con algunos bloqueadores de los canales de calcio. El jugo de pomelo, por algún componente desconocido, puede inhibir la isoenzima p450 en la pared intestinal. El jugo de pomelo puede incrementar la concentración sérica y la biodisponibilidad de los bloqueadores de los canales de calcio, como la amplodipina,

6 felodipina, nicardipina, nimodipina, nisoldipina y verapamil. No se han reportado alteraciones de la biodisponibilidad con el diltiazem. De la administración concomitante de jugo de pomelo y lercanidipina seguramente se pueda esperar un aumento de la biodisponibilidad, ya que es sustrato de la CYP 3A4. Por lo tanto, es prudente no ingerir jugo de pomelo previa o posteriormente a la administración de la lercanidipina, para no aumentar potencialmente la biodisponibilidad. Los estudios preclínicos sugieren que los bloqueadores de los canales de calcio pueden disminuir la eficacia de los agentes fotosensibles usados en terapias fotodinámicas. La crateagus laevigata Hawthorn, una planta medicinal con efectos cardiotónicos, puede disminuir la resistencia vascular periférica. La asociación de Hawthorn y antihipertensivos puede tener un efecto adicional en el descenso de la presión arterial en algunos individuos. Por ello, se recomienda control periódico de la presión arterial. La administración de sales de calcio puede atenuar la farmacodinamia de los bloqueadores de los canales de calcio. Los AINEs pueden alterar la respuesta de los antihipertensivos por inhibición de la vasodilatación por alteración de las prostaglandinas. Algunos AINEs, como la indometacina, naproxeno o piroxicam, pueden tener mayor efecto presor con respecto a otros, como la nabumetona y el sulindac. Imatinib STI 571 inhibe la p450 3A4, puediendo resultar en un aumento de los niveles de lercanidipina. La telitromicina es un antibiótico que puede, teóricamente, competir con la lercanidipina por el metabolismo de la CYP 3A4. Esto puede resultar en un incremento de la concentración de lercanidipina, en caso de coadministración. La melatonina puede disminuir la eficacia de algunos bloqueadores de los canales de calcio, por lo que debe tenerse en cuenta. En un estudio doble ciego la administración de melatonina presentó aumento de la presión arterial en pacientes que reciben nifedipina. El mecanismo de interacción no es claro. Sería prudente suspender la ingesta de melatonina durante el tratamiento con un bloqueador de los canales de calcio. La ephedra Ma Huang, una planta alcaloide con efectos similares a la efedrina y pseudoefedrina, puede antagonizar el efecto de los antihipertensivos. El hyperium perforatum, St. John s Wort, una planta con efectos diuréticos, puede inducir la metabolización de los bloqueadores de los canales de calcio, aparentemente por inducción de la isoenzima CYP 3A4. En un estudio farmacocinético no controlado en voluntarios sanos, la coadministración de St. John s Wort y nifedipina resultó en una reducción del 53% en la concentración plasmática pico de la nifedipina. Por lo tanto, se asume que la reducción de la concentración plasmática de los bloqueadores de los canales de calcio lleva a una reducción de la eficacia clínica. La ginkgo biloba inhibe el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio por inhibición de la isoenzima CYP 3A4. Un estudio de farmacocinética no controlado con voluntarios sanos donde se coadministró ginkgo biloba con nifedipina, resultó en un aumento del 53% en la concentración pico de nifedipina. Son necesarios más estudios para determinar la implicancia clínica de la asociación y el verdadero efecto sobre la CYP 3A4. El ginseng, aparentemente inhibe el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio por inhibición de la isoenzima CYP 3A4. Un estudio no controlado con voluntarios sanos donde se coadministró ginseng con nifedipina, resultó en un incremento de la concentración pico de la

7 nifedipina del 30%. Son necesarios más estudios para determinar la implicancia clínica de la asociación. Los anestésicos pueden incrementar la hipotensión en pacientes tratados con antihipertensivos. Reacciones adversas - Cefaleas - Hipotensión - Dolor abdominal - Náuseas / vómitos - Edemas - Palpitaciones - Edemas periféricos - Síncope - Eritema - Somnolencia - Fatiga - Vértigo La lercanidipina es generalmente bien tolerada. El estudio ELYPSE (eficacia de la lercanidipina y su perfil de seguridad) incluyó a pacientes de 63 +/- 11 años de edad. La respuesta antihipertensiva fue evidenciada sin aumento de la frecuencia cardíaca, con una incidencia de efectos secundarios del 6,5%. El efecto secundario más frecuente fueron las cefaleas, 2,9%; edemas de miembros inferiores, 1,2%; eritema, 1,1% y las palpitaciones, 0,6%. El rango de discontinuación fue menor al 1%. Los efectos secundarios de la lercanidipina generalmente se deben al efecto vasodilatador, pudiendo ser dosis-dependiente. Vértigo, hipotensión y/o síncope pueden ocurrir con dosis excesivas de los bloqueadores de los canales de calcio. Otros efectos secundarios de las dihidropiridinas parecen no ser dosis-dependiente como la fatiga, náuseas/vómitos, dolor abdominal y somnolencia. Los edemas periféricos son generalmente dosis-dependientes en los pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio de la familia de las dihidropiridinas y pueden llegar a causar la discontinuación en algunos casos. La lercanidipina, en teoría, produce dilatación en el balance entre arteriolas renales aferentes y eferentes. Esto sería responsable de la menor incidencia de edemas periféricos con respecto a otros bloqueadores de los canales de calcio de la familia de las dihidropiridinas. En el estudio COHORT, en 828 pacientes hipertensos añosos mayores de 60 años, se comparó la lercanidipina con la amlodipina, mostrando que la lercanidipina en una única dosis de 10 mg/día presentó una discontinuación de 2,1% y edemas en un 9%, mientras que el grupo de la amplodipina en una única dosis de 5 mg/día mostró un 8,5% de discontinuación y un 19% de edemas. Los síntomas de pesadez e hinchazón fueron reportados en un 33 y 35% para la lercanidipina, contra un 45 y 50% del grupo de la amlodipina. El efecto antihipertensivo fue comparable en ambos grupos. Estos mismos resultados fueron reproducidos en otros estudios, como el grupo noruego, que en 92 pacientes mujeres menopáusicas hipertensas, se comparó la administración de una dosis única de lercanidipina de 10 mg/día versus 5 mg/día de amplodipina. En el examen físico se evidenció edemas en el grupo lercanidipina en un 9,8% vs 33,3% del grupo de amplodipina. El síntoma hinchazón de miembros inferiores fue reportado en 22% del grupo de la lercanidipina y 63,9% para la amlodipina, y el de pesadez en 12,2% y 47,2%, respectivamente.

8 En el estudio ELLE (the Elderly and Lercanidipine study) en pacientes hipertensos mayores de 65 años de edad, se comparó lercanidipina con nifedipina. El efecto antihipertensivo de la administración de una única dosis de lercanidipina de 5 mg/día y nifedipina de 30 mg/día fue similar, mientras que los efectos secundarios fueron reportados en 19,4% del grupo tratado con lercanidipina con respecto a un 28,4% del grupo tratado con nifedipina. Los edemas se reportaron en 2,8% de los pacientes con lercanidipina vs el 7,5% de los tratados con nifedipina. Sobredosis En caso de sobredosis consultar al CIAT, tel.: No hay experiencia de sobredosis con lercanidipina. Como con otras dihidropiridinas, con la sobredosis es esperable una hipotensión marcada con taquicardia refleja, debido a la excesiva vasodilatación periférica. En casos de hipotensión severa, bradicardia y pérdida de conocimiento debe monitorizarse la función respiratoria y cardiovascular, pudiendo necesitarse soporte cardiorespiratorio. Dado que la lercanidipina es altamente lipofílica, la diálisis es ineficaz. Presentaciones Calernid: cajas de 14 y 28 comprimidos recubiertos ranurados. MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. Control médico recomendado. M.S.P. Reg. Nº Ley D.T.: Q.F. Beatriz Raffo NOAS FARMA URUGUAY S.A. Lab. Nº 311 Industria Uruguaya