Trombocitopenia asociada a Virus de Inmunodeficiencia Humana y su tratamiento con inmunoglobulinas

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1 Trombocitopenia asociada a Virus de Inmunodeficiencia Humana y su tratamiento con inmunoglobulinas Dra. Johanna Samayoa, Médico Infectologo Dr. Carlos Mejía, Médico Infectologo Br. Carol Andrea De León, Estudiante de Pregrado Br. Diego Alfredo Moss, Estudiante de Pregrado RESUMEN Objetivo: Evaluar la eficacia de las inmunoglobulinas asociadas a la terapia antirretroviral para el tratamiento de la trombocitopenia asociada con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Pacientes y Métodos: Estudio retrospectivo, diseño serie de casos. Se identificaron 5 pacientes con trombocitopenia asociada a infección con VIH-1 que fueron tratados con inmunoglobulina por 3 días e inicio de terapia antirretroviral. Resultados: El recuento de plaquetas promedio antes de la terapia con inmunoglobulinas fue de 29 x 10 3 /L, con un rango de 3-98 x 10 3 /L. cuatro (80%) de los 5 pacientes tuvieron respuestas favorables a Inmunoglobulinas. Los recuentos promedio se evaluaron en el transcurso de 2 a 12 meses de terapia fueron 159,600/L. Se observó una tendencia al incremento de los recuentos plaquetarios durante el tratamiento con inmunoglobulinas. Conclusión: El tratamiento con inmunoglobulina en trombocitopenia asociada a VIH ha demostrado ser de gran utilidad por el incremento de los niveles de plaquetas y el descenso de complicaciones hematológicas. Palabras Clave: Virus de Inmunodeficiencia Inmunoglobulinas. Humana, Introducción En 1982 se documentó por primera vez por Morrsy cols, un síndrome de purpura trombocitopenica inmunológica en hombres homosexuales que actualmente se reconoce es secundario al VIH. Desde aquella época a este síndrome se le ha denominado trombocitopenia relacionada VIH, trombocitopenia inmune relacionada a VIH y/o trombocitopenia asociada a VIH.(1) La trombocitopenia asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) ha sido bien descrita en la literatura. La prevalencia de trombocitopenia (definida como un recuento plaquetario por debajo de (100x109/L) en pacientes con VIH-1 varía de 2.8% a 15.5% (1). La trombocitopenia crónica es una complicación hematológica común en enfermos con VIH/Sida y hasta un 33% de aquellos que tienen Sida. Se presentan en cualquier estadío de la infección y no es una patología marcadora de Sida. Clínicamente la VIHTP

2 (trombocitopenia asociada a VIH) es similar a la purpura trombocitopenia autoinmune que se observa en los individuos VIH negativos excepto en que la hemorragia rara vez es grave, a pesar del conteo bajo en plaquetas. La VIHTP responde adecuadamente a los antirretrovirales cuando existe una complicación (1,2). Fisiopatología La trombocitopenia en este tipo de pacientes se debe a dos mecanismos: 1. Destrucción plaquetaria periférica incrementada inmunomediada 2. Producción plaquetaria alterada por megacariocitos infectados La trombocitopenia también puede ser un fenómeno secundario debido a hiperesplenismo, infiltración de la medula ósea por agentes infecciosos o linfoma o efectos mielosupresores de fármacos. El VIH puede infectar a las células utilizando como receptor primario a CD4 y a un receptor de quimicina como correceptor. Los correceptores más estudiados son CCR5 para los macrófagos y CXCR4 para los linfocitos T. Los datos más recientes sugieren que el correceptor CXCR4 se expresa en toda la línea megacariocitica, pero tienen funcionalidad solo en las células tempranas. Los megacariocitos infectados exhiben cambios morfológicos en la microscopia electrónica, un incremento en la apoptosis y se han demostrado partículas virales intracelulares (2, 3). Para diagnosticar primero se necesita el diagnóstico por VIH/Sida posteriormente documentar trombocitopenia, descartando: síndrome mielodisplasico, anemia aplasica, infiltración medular por neoplasia hematológica o no hematológica, colagenopatias, infecciones virales, bacterianas, micoticas, parasitarias, hepatopatía, hiperesplenismo. Tratamiento El tratamiento se divide en dos grupos: 1. Agentes de tratamiento primario de la infección por VIH y que mejoran con la producción plaquetaria 2. Agentes que interfieren la destrucción periférica plaquetaria.(1)

3 Tratamiento Terapia Antirretroviral de alta Terapia para la infección por VIH eficacia Tratamiento que interfiere de la destrucción plaquetaria Respuesta inicial 60% -85% Esteroides Respuesta a largo plazo 10% - 20% Inmunosupresores Respuesta del 90% Inmunoglobulina No inmunosuprime En caso de resistencia a la terapia Danazol ARV y/o fallo a los esteroides Radiación esplénica Resultados limitados Rituximab No hay un efecto establecido. Respuesta completa 85% Recomendado cuando no hay Esplenectomía respuesta a los ARV o el uso de esteroides. Fuente: Revista de hemostasia y trombosis. 2008; 2 (1): Castellanos Sirico Hb y cols. Trombocitopenia asociada al virus de inmunodeficiencia humana. Materiales y Métodos En un estudio de serie de casos, se revisaron expedientes de pacientes de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, que fueron diagnosticados con trombocitopenia asociada a VIH, y que recibieron tratamiento con inmunoglobulinas, en el período comprendido del 1 de enero 2014 al 30 de junio 2015, toda la información que se obtuvo se trasladó a una boleta de recolección de datos, la cual se trasladó a una base de Excel para su posterior análisis y discusión. Resultados Se diagnosticaron 5 pacientes con trombocitopenia asociada a VIH, tres pertenecen al género femenino y dos al género masculino, la media de edad de la población estudiada fue de 41 años con un rango de edad comprendido en años. Con un promedio de CD4 basales de 165 cel/ml en un rango de y con carga viral promedio que se encuentra en 484,010 copias y dentro de los rangos de 195 1,409,793 copias/ml (Cuadro 1 y gráfica 1).

4 Género Edad Fecha de Diagnóstico de VIH Carga viral basal Conteo de CD4 basal Oportunista Esquema de ARVs Cuadro 1 Datos generales de los pacientes Paciente 1 D.T.J.P. Paciente 2 M.G.H.M. Paciente 3 C.H.M.F. Paciente 4 J.A.E.P. Paciente 5 T.L.H.C. F 34 19/09/14 F 55 10/06/14 M 51 26/02/14 M 35 22/05/15 F 32 14/04/14 Fuente: Boleta de recolección de datos 195 copias 435 cel/mm 3 No 258,690 copias 25 No 1,409,793 copias 58 No 400,398 copias 201 No 350,972 copias 104 No Tenofovir, Emtricitabina y Efavirenz Avacabir, Lamivudina y Efavirenz Tenofovir, Emtricitabina y Efavirenz Tenofovir, Emtricitabina y Efavirenz Lamivudina, Avacabir y Efavirenz Gráfica 1 Conteo de CD4 y Carga viral en el momento del diagnóstico Ingreso CD4 CV Paciente 5 (T.L.H.C.) Paciente 4 (J.A.E.P.) Paciente 3 (C.H.M.F.) Paciente 2 (M.G.H.M.) Paciente 1 (D.T.J.P.) Fuente boleta de recolección de datos

5 No se documentó infección oportunista en el momento del diagnóstico en ninguno de los casos, en todos, el motivo de consulta al hospital fue la trombocitopenia, en el 60% de los casos el esquema de antirretrovirales de inicio fue tenofovir, emtricitabina y efavirenz y en el 40% de los casos el esquema de inicio fue abacavir, lamivudina y efavirenz. (Cuadro 1). El recuento promedio de plaquetas en el momento del diagnóstico fue de 29 x 10 3 /L en un rango de 3-98 x 10 3 /L, y el recuento de plaquetas después del inicio de inmunoglobulinas fue con promedio de 142 X 10 3 /L en un rango de X 10 3 /L y el seguimiento el promedio de plaquetas fue de 234 X 10 3 /L con un rango de X 10 3 /L. (Cuadro 2 y gráfica 2). Cuadro 2 Recuentos plaquetarios de los pacientes a estudio Recuento de Basal Plaquetas Paciente 1 (D.T.J.P.) 11,000 39,000 74, ,000 95,000 Paciente 2 (M.G.H.M.) 23,000 16,000 21,000 20,000 43,000 74,000 Paciente 3 (C.H.M.F.) 10, ,000 75, , ,000 Paciente 4 (J.A.E.P.) 3,000 1, , ,000 23,000 Paciente 5 98,000 35, ,000 (T.L.H.C.) Fuente: Boleta de recolección de datos Gráfica 2 Evolución del recuento plaquetario de los pacientes a estudio Recuento de Plaquetas Fuente: Boleta de recolección de datos Paciente 1 (D.T.J.P.) Paciente 2 (M.G.H.M.) Paciente 3 (C.H.M.F.) Paciente 4 (J.A.E.P.) Paciente 5 (T.L.H.C.)

6 Se documentó recuperación a valores normales en los conteos de plaquetas en todos los pacientes en seguimiento que recibieron tratamiento con inmunoglobulinas, durante el seguimiento clínico de los pacientes. Todos los pacientes se encuentran en seguimiento en la Clínica de Enfermedades Infecciosas, todos bajo terapia antirretroviral de alta eficacia, con recuperación de los conteos de CD4 en 4 de los 5 casos estudiados, así como descenso de la carga viral en 4 de los 5 pacientes estudiados. El paciente pendiente de seguimiento de CD4 y carga viral, es el paciente que se diagnosticó en el mes de junio, por lo cual todavía no se realizan los controles de monitoreo de CD4 y carga viral (Gráfica 3). Gráfica 3. Monitoreo de CD4 y Carga viral en Consulta Externa Consulta Externa CV CD Paciente 1 (D.T.J.P.) Paciente 2 (M.G.H.M.) 0 Paciente 3 (C.H.M.F.) Paciente 4 (J.A.E.P.) Paciente 5 (T.L.H.C.) Fuente boleta de recolección de datos Análisis y discusión de resultados Mientras que muchos pacientes permanecen asintomáticos y pueden requerir tratamiento solo en casos de urgencia, como cirugías; otros en especial aquellos con comorbilidades, pueden presentar hemorragia y requerirán manejo continuo. mecanismos y disfunción megacariocitica. Los anticuerpos dirigidos contra plaquetas y también contra VIH, han sido implicados en la disminución de la sobrevida plaquetaria y se han observado que tanto plaquetas como megacariocitos pueden expresar proteínas pertenecientes a VIH en su superficie. La trombocitopenia asociada a VIH ocurre como resultado de diversos La reducción en el número de megacariocitos, los cambios estructurales y el secuestro de

7 plaquetas en el hígado y bazo pueden también contribuir a la trombocitopenia que se observa en este grupo de pacientes. Por lo que pacientes infectados por VIH el recuento plaquetario puede declinar debido a la disminución de la sobrevida en las plaquetas los defectos en la producción de las mismas o de ambos factores. Por lo cual el tratamiento se aborda desde dos aspectos diferentes: a. Agentes de tratamiento primario de la infección por VIH y que mejora la producción plaquetaria En la presente serie de casos se inició terapia antirretroviral en el 100% de los casos con esquema de primera línea, que se distribuyó de la siguiente forma 60% (tenofovir-emtricitabinaefavirenz) y el 40% (abacavirlamivudina-efavirenz), con buena respuesta clínica, pacientes hasta la fecha sin evidencia de infecciones oportunistas, con elevación del CD4 de 58% de los CD4 basales y con disminución de la carga viral en 4.7 log de la carga viral basal, todos los pacientes en seguimiento con un 95% de adherencia de la terapia antirretroviral en todos los casos. No se ha documentado abandono al seguimiento en la Clínica de Enfermedades Infecciosas. b. Agentes que interfieren en la destrucción periférica plaquetaria: En relación con los medicamentos que interfieren con la destrucción periférica de plaquetas, los esteroides tienen utilidad limitada a pesar de la respuesta inicial que pueden exhibir los pacientes. Las tasas de respuesta inicial varían desde 60% a 85% posterior a un curso de cuatro semanas a una dosis de 1mg/Kg/día; la respuesta sostenida solo es del 10% al 20% de los casos. Uno de los efectos adversos más importantes es la inmunodepresión que ocasionan después de la administración a largo plazo. El uso de inmunoglobulinas incrementa rápidamente la cifra plaquetaria en un 90% de los pacientes y su efecto inmunosopresor no es significativo. En la serie de casos de la presente revisión a la totalidad de los pacientes se les inició tratamiento con inmunoglobulina en ciclos de 3 días de duración. En los pacientes se documentó un recuento promedio de plaquetas en el momento del diagnóstico que fue de 29 x 10 3 /L en un rango de 3-98 x 10 3 /L, y el recuento de plaquetas después de finalizar los ciclos de 3 días de inmunoglobulinas fue con un promedio de 142 X 10 3 /L en un rango de X 10 3 /L y el seguimiento a lo largo de los

8 seguimientos en la consulta externa fue de un promedio de plaquetas de 234 X 10 3 /L con un rango de X 10 3 /L. No se ha documentado recaída en ninguno de los pacientes estudiados. Existen otras medidas terapéuticas en el manejo de los pacientes con trombocitopenia asociada a VIH, principalmente cuando son refractarias a tratamiento, como la esplenectomía y otros que se encuentran en investigación, para los cuales se deberá tener como opción en los casos de fallo al tratamiento o recaídas. Conclusiones La presente revisión de serie de casos sugiere que el uso de inmunoglobulinas puede ser una buena alternativa en el tratamiento de pacientes con trombocitopenia asociada a VIH. Los incrementos en los recuentos plaquetarios ha sido sostenido durante el año de seguimiento de los pacientes en estudio, y carece del efecto inmunosupresor que es característico del uso prolongado de esteroides, lo cual evidenció ser de beneficio para este grupo de pacientes, siendo una limitante el elevado costo de esta medicación. Es necesario dar seguimiento por un período más prologando de tiempo con el fin de verificar el valor sostenido de recuentos plaquetarios adecuados, y de estudios en los cuales se puedan contemplar un mayor número de pacientes y en los que se pueda valor el costo beneficio del uso de inmunoglobulinas en este grupo de pacientes. Referencias: 1. Mientjes GHC, Van Ameidjen EJC, Mulder JW, Van den Hoek JAR, Coutinho RA,Van den Hoek JAR, Countinho RA, Von dem Borne AE. Prevalence of thrombocytopenia in HIV-infected and non-hiv infected drug users and homosexual men. Brit H Haematol 1992; 82: Ballem PJ, Belzberg A, Devine DV, et al. Kinetic studies of the mechanisms ofthrombocytopenia in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl JMed 1992; 327: Swiss Group for Clinical Studies on the Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). Sidovudine for the treatment of thrombocytopenia associated with human immunodeficiency virus (HIV). Ann Intern Med 1988; 109: Revista de Hemostasia y Trombosis,2008 (76-82), Castellanos Sinco HB y cols. Trombocitopenia asociada al Virus de la Inmunodeficiencia Humana. 5. Blood Rev Mar; 16 (1): Review PubMed. New York Blood Center and Weill Medical College of Cornell University, New York. HIVrelated thrmbocytopenia 6. Schulhafer EP, Grossman ME, Fagin G, Bell KE. Steroid-induced Kaposi s sarcomain a patient with pre-aids. Am J Med 1987; 82:

9 7. Shafer RW, Offit K, Macris NT, Horbar GM, Ancona L, Hoffman IR. Possible risk ofsteroid administration in patients at risk for AIDS(letter). Lancet 1985; I: Ahn YS, Rocha R, Mylvaganam R, García R, Duncan R, Harrington WJ. Long-termdanazol therapy in autoinmu new thrombocytopenia, unmaintained remission and agedependtresponse in women. Ann Intern Med 1989; 111: Rarick M U, Montgomery T, Groshen S,Sullivan-Halley J, Jamin D, Mazumder A,et al. Intravenous immunoglobulin in thetreatment of human immunodeficiency virusrelated thrombocytopenia. Am JHematol 1991; 38: Bussel J B, Haimi J S. Isolatedthrombocytopenia in patients infected withhiv: treatment with intravenousgammaglobulin. Am J Hematol 1988; 28: Bussel J B, Kimberly R P, Inman R D,Schulman I, Cunnigham-Rundles, Cheung N,et al. Intravenous gammaglobulin treatmentof chronic idiopathic thrombocytopenicpurpura. Blood 1983; 62: Newland A C, Trleaven J G,Minchinton R M, Waters A H. High-doseintravenous IgG in adults with autoimmunethrombocytopenia. Lancet 1983; 1: Fehr J, Hofman V, Kappeler U. Transientreversal of thrombocytopenia in idiopathicthrombocytopenia purpura by high-doseintravenous gamma globulin. N Engl J Med1982; 306:

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