PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS
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- Salvador Sánchez Lucero
- hace 7 años
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1 Página 1 FARMACOCINÉTICA estudia los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Permite cuantificar las velocidades de absorción y de eliminación, la biodisponibilidad, el volumen en que se distribuye el fármaco (Vd) y la cantidad total presente en el organismo. PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS Los compartimentos acuosos del organismo están separados por membranas celulares. Los fármacos pueden atravesar estas membranas por cuatro mecanismos fundamentales: Difusión a través de los lípidos Combinación con una molécula transportadora Difusión a través de los poros acuosos de las membranas lipídicas Pinocitosis DIFUSIÓN A TRAVÉS DE LÍPIDOS Las membranas celulares están compuestas principalmente por lípidos. La velocidad paso de los fármacos a través de una membrana depende de su liposolubilidad (coeficiente de reparto lípido /agua) y de la diferencia de concentración a ambos lados de la membrana. Las sustancias no polares (es decir no cargadas, en las que los electrones están distribuidos uniformemente) se disuelven bien en los lípidos de la membrana, y por tanto son capaces de penetrar fácilmente en las células. En cambio, las moléculas cargadas penetran mal. La mayoría de los fármacos que se emplean en la práctica clínica son ácidos o bases débiles, y por tanto poco ionizados, aunque siempre están algo ionizados. La relación entre el estado ionizado/no ionizado viene determinado por el ph del medio en el que se encuentra, y se calcula con la ecuación de Henderson Hasselbalch, siendo el pka aquel ph en el que ambas fracciones (ionizadas/no ionizadas) son iguales (50%). Atrapamiento iónico: Los fármacos tienen un pka determinado, su ionización será distinta según estén disueltos en un ph o en otro. Los ácidos débiles se ionizan más en compartimentos con ph relativamente alto, donde tienden a acumularse, mientras que a las bases débiles les sucede lo contrario.
2 Página 2 Las bases débiles se ionizan más en compartimentos con ph relativamente bajo, donde tienden a acumularse, mientras que a los ácidos débiles les sucede lo contrario. TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES Transportadores de solutos (TS): Transportadores de Aniones Orgánicos (TAO) y Transportadores de Cationes Orgánicos (TCO) Constan de una proteína transmembranal que se une a una o varias moléculas, cambia su conformación y luego las libera en el otro lado de la membrana. Este proceso pueden no requerir energía (difusión facilitada: funcionan con una sola especia química y en dirección de su gradiente electroquímico) o sí precisarla (pueden transportar en contra del gradiente electroquímico). Los TS intervienen de forma importante en el transporte de fármacos en el tubo digestivo, en la barrera hematoencefálica y en el túbulo renal. Transportadores de Glucoproteínas de Permeabilidad (gp-p) Forman parte de la superfamilia de transportadores ABC. Suelen estar en proximidad a los TS, y pueden actuar en sentido contrario a ellos. Presentes en tubo digestivo, canalículos biliares, microvasos cerebrales astrocitos, túbulos renales. ABSORCIÓN Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN ABSORCIÓN: paso de un fármaco desde el lugar de administración al plasma. BIODISPONIBILIDAD (F): proporción de fármaco administrado que alcanza la circulación sanguínea sistémica. En la administración endovenosa, F=1. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Oral Sublingual Rectal Tópica (piel, córnea, vía nasal o aplicación vaginal) Inhalación Por inyección (subcutánea, intramuscular, intravenosa, intratecal e intravítrea. ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL: Es la vía de administración más utilizada. Casi no se absorbe fármaco hasta que llega al intestino delgado. La velocidad de absorción viene definida por la liposolubilidad e ionización del fármaco. Se suelen absorber ¾ de la dosis en un plazo de 1-3 horas. Factores que influyen en la absorción: motilidad del aparato digestivo, flujo esplácnico, factores galénicos (tamaño de las partículas y formulación), factores físicos y químicos.
3 Página 3 Fenómeno de primer paso ADMINISTRACIÓN SUBLINGUAL: Es rápida y tiene la ventaja de evitar el fenómeno de primer paso por el hígado. ADMINISTRACIÓN RECTAL: la absorción puede ser irregular e incompleta. Tiene la ventaja de evitar parcialmente el primer paso hepático. ADMINISTRACIÓN TÓPICA Cutánea: se emplea tanto conseguir efectos locales (aunque puede haber absorción) como para obtener efectos sistémicos. Cada vez se utilizan con más frecuencia parches transdérmicos (estrógenos, testosterona, fentanilo) Pulverizadores nasales (vasoconstrictores locales, calcitonina, ADH, etc) Ojo: colirios y semisólidos. ADMINISTRACIÓN POR INHALACIÓN: es muy eficaz por la gran superficie absortiva de los pulmones. Ejemplos: anestésicos inhalatorios, broncodillatadores, corticoides. ADMINISTRACIÓN POR INYECCIÓN: Endovenosa: es muy rápida y alcanza concentraciones elevadas en pulmones y sistema circulatorio. Subcutáneas e intramuscular: más rápidas que la oral, y más lentas que la endovenosa. La velocidad de absorción depende de factores fisiológicos (riego sanguíneo, lugar de inyección), del propio preparado (formas parcialmente insolubles, oleosas, asociación de vasoconstrictores). Intratecal: en el espacio epidural o subaracnoideo. Ej. anestesia loco-regional o analgesia. Intravítrea: ranibizumab en la degeneración macular. DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS Transporte del fármaco desde su lugar de absorción hasta el órgano diana. Sin embargo, una vez absorbido el fármaco es distribuido no sólo hasta el tejido sobre el que va a actuar, sino que al mismo tiempo llega a otros órganos en donde va a ser eliminado, metabolizado, acumulado. COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO Compartimento % del peso corporal Plasma 5 Líquido intersticial 16 Líquido intracelular 35 Líquido transcelular 2 Tejido adiposo 20
4 Página 4 LA DISTRIBUCIÓN ENTRE LOS COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO DEPENDE DE: Permeabilidad a través de barreras biológicas Unión dentro de cada compartimento Reparto en función de ph y grasa/agua Otros: flujo sanguíneo regional, aumento de la permeabilidad vascular (ej. inflamación) FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS La mayoría de los fármacos se unen a proteínas plasmáticas para circular en el organismo. La mayoría de los fármacos se unen a la albúmina (fundamentalmente los ácidos) y en menor medida a la β-globulina y a la glucoproteína ácida (sobre todo las bases), La unión de los fármacos a proteínas depende esencialmente de la afinidad que tengan los fármacos, y constituye una cifra estable para cada fármaco. Es una unión reversible. Hay siempre un determinado porcentaje de fármaco libre y cuando éste se elimina del plasma una nueva cantidad de fármaco se desprende de su unión a proteínas y toma su lugar, de tal modo que las fracciones libre y unida a proteínas permanecen constantes. Además esta unión es saturable. Cuando se sobrepase la capacidad de fijación de la albúmina, aumenta la fracción libre. Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar barreras y difundir a los tejidos. Cuando hay un déficit de proteína circulante dosis "normales" pueden saturar la capacidad de fijación de las proteínas y elevar la cantidad de fármaco libre. Lo mismo puede ocurrir si se administran fármacos distintos en dosis saturantes con afinidad por el mismo lugar de fijación de la albúmina. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN APARENTE (Vd): Volumen de líquido necesario para contener la cantidad de fármaco total en el organismo (Q) a la misma concentración que en el plasma (Cp) LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE): Los capilares que irrigan el cerebro son distintos de los del resto del organismo. En su endotelio apenas hay espacios intercelulares libres, estando todas las células pegadas unas a otras, impidiendo de esta manera la salida a través de poros. Pero, además el 85% de la pared vascular externa está recubierto por terminaciones astrocíticas, que dificultan el paso de fármacos por difusión pasiva. Las condiciones de paso de la BHE pueden alterarse en situaciones tales como una inflamación meníngea, favoreciendo el paso de fármacos al interior cerebral. No obstante,
5 Página 5 existen áreas cerebrales libres de tales dificultades, como puede ser por ejemplo el área postrema. En los plexos coroideos, en el interior de los ventrículos, se forma el líquido cefaloraquídeo (LCR) donde se considera que la concentración de fármacos es muy semejante a la existente en el espacio extracelular cerebral. LA BARRERA PLACENTARIA: En la placenta no existen alteraciones morfológicas que dificulten en paso de fármacos al interior del embrión o feto. El paso de fármacos al feto depende fundamentalmente de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario. Es por ello que casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.
Proteínas plasmáticas. Proteínas plasmáticas. Sales de litio 0% Ampicilina 18% Morfina 35% Aspirina 50% Fenitoína 90% Diazepam 98% Warfarina 99%
Distribución Distribución y fijación de fármacos Paso del fármaco desde la sangre a los diversos tejidos La capacidad de los fármacos para distribuirse en el organismo va a depender de: a) Características
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