Efectos antiinflamatorios del montelukast

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1 ALERGOFORUM Tratamiento global de la enfermedad alérgica respiratoria EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS DEL MONTELUKAST Antonio Luis Valero Santiago Unidad de Alergia Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria Hospital Clinic. Barcelona (España) Mayo 2004 Efectos antiinflamatorios del montelukast Leucotrienos Receptores de leucotrienos Efecto antiinflamatorio del montelukast

2 Efectos antiinflamatorios del montelukast Leucotrienos Receptores de leucotrienos Efecto antiinflamatorio del montelukast Leucotrienos: antecedentes IIIª década siglo XX sustancia de reacción n lenta Walter Brocklehurst (1960) sustancia de reacción n lenta de la anafilaxia (SRA) Bengt Samuelson. Metabolismo del AA (vía lipooxigenasa) SRA = Cisteinil leucotrienos Leucocitos (leuco( leuco) En estructura química tres dobles enlaces en serie (trienos( trienos)

3 Síntesis de leucotrienos Se inicia tras activación n celular mediadores sintetizados de novo. Vía a de 5-lipooxigenasa5 (eosinófilos, mastocitos, basófilos, monocitos, neutrófilos). fosfolípidos de membrana fosfolipasa A 2 ciclooxigenasa ácido araquidónico lipoxigenasa prostaglandinas leucotrienos Leucotrienos: síntesiss

4 Célula APC Linfocito TH 2 IL-4 IL-13 IL-5 GM-CSF Alergeno Mastocito IL-5 GM- CSF Reacción Alérgica Eosinófilo Linfocito B Ig E Histamina, PAF Citocinas, triptasa PGs, LTs Proteínas citotóxicas enzimas, LTs Sensibilización producción n de IgE Reacción n alérgica inmediata Reacción n alérgica tardía Función de los leucotrienos en las fases precoz y tardía de la respuesta alérgica Puntuación de los síntomas nasales Estornudos Prurito nasal Congestión Rinorrea Fase precoz Histamina, leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos, heparina, proteasas, PAF Cisteinil leucotrienos Fase tardía Leucotrienos, citocinas (predominante) Provocación con antígeno Tiempo desde la provocación (horas) 24 Togias A. J Allergy Clin Immunol 2000; 105 (6 pt 2): S599 S604 Rachelevsky G. J Pediatr 1997; 131: Holgate S. S Dahlen, eds. Oxford, England: Blackwell Science, 1997 Creticos PS y cols. N Engl J Med 1984; 31:

5 Efectos cisteinil leucotrienos en el asma Menor transporte de moco Liberación de proteínas catiónicas, lesión de la célula epitelial Epitelio de la vía aérea Mayor secreción de moco Flujo de eosinófilos hacia el interior Nervios sensitivos (fibras C) Ref 18 p 308A Edema Cisteinil leucotrienos Contracción Y proliferación (?) Vaso sanguíneo Células inflamatorias (p. ej., mastocitos, eosinófilos) Músculo liso de la vía aérea Hay DWP y cols. Trends Pharmacol Sci 1995;16: Efectos de los leucotrienos Contracción del músculo liso bronquial Contracción del músculo liso vascular Cisteinil leucotrienos (C4, D4, E4) Aumento de la secreción mucosa Prolongación de la vida de los eosinófilos Disminución de la apoptosis de los eosinófilos Quimiotaxis* Modulación de cambios estructurales (?) Quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos Leucotrieno B 4 Activación de los neutrófilos Aumento de la adhesión y migración celulares a través del endotelio (*) El efecto quimiotáctico de los cisteinil leucotrienos es muy discutido. Se cree que puede ocurrir secundariamente a través de la activación de la IL-5 (?) Leucotrienos ejercen algún papel en la modulación de cambios estructurales.

6 Leucotrienos en el esputo inducido de pacientes asmáticos * Leucotrienos en esputo inducido (ng/ml) * 11.4** 2 0 Controls (n=10) All patients with asthma (n=26) Patients with persistent asthma (n=10) Patients with acute attacks (n=12) Study of the use of induced sputum to assess airway eicosanoid production in 10 healthy and 26 asthmatic adults (mean age 40 to 57 years in each treatment group) *p<0.02 vs. normal individuals; **p<0.05 vs. normal individuals Pavord ID et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: LTE 4 urinario post-esteroides LTE 4 ng/mmol Placebo Budesonida 800 µg/12 h (7 dias) Prednisolona 30 mg/día (3 días) Manso G et al. Eur Respir J 1992; 5: 712-6

7 Los esteroides NO inhiben la formación de LTC en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos LTC tienen un papel clave en la inflamación asmática Mediadores sensibles a esteroides tienen un papel clave en la inflamación asmática Montelukast bloquea los efectos de los LTC Esteroides inhalados bloquean los mediadores sensibles a esteroides Doble vía Peters-Golden M, Sampson AP. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (1 suppl): S37-S42 Bisgaard H. Allergy 2001; 56 (supl. 66): Efectos antiinflamatorios del montelukast Leucotrienos Receptores de leucotrienos Efecto antiinflamatorio del montelukast

8 Receptores de leucotrienos Identificados 4 cuatro tipos de receptores pertenecientes a la superfamilia de: Receptores heptahélicos asociados a proteína G G LTB4 Receptores quimio-atrayentes atrayentes (RLB 1 RLB 2 ) Cisteinil leucotrienos Receptores nucleótidos tidos (cyslt 1 cyslt 2 ) cyslt 1 cyslt 2 células musculares lisas vía v a respiratoria, linfocitos b, monocitos/macrófagos, mastocitos. afinidad LTD4 > LTC4 > LTE4 todos cisteinil leucotrienos misma afinidad no antagonistas que puedan bloquearlo Efectos antiinflamatorios del montelukast Leucotrienos Receptores de leucotrienos Efecto antiinflamatorio del montelukast

9 Efecto antiinflamatorio del montelukast Estudios in vitro Estudios en animales Estudios in vivo en humanos Estudios in vitro Actividad proliferativa de Linfocitos Th2 (MTL vs PL) proliferación n celular Linfocitos Th2 ; apoptosis INF γ Spinozzi F et al. Clin Exp Allergy 2004 Cultivo eosinofilos con sobrenadante del cultivo mononucleares depacientes atopicos (MTL vs PL) supervivencia eosinófilos GM-CSF; = IL-4 Becler K et al. Allergy 2002; 57: Cultivo mononucleares en pacientes asmáticos con polen o ácaros (MTL vs PL) producción n cisteinil leucotrienos expresión mrna de IL-5 Frieri M et al. Allergy Asthma Proc 2003; 24:

10 Estudios en modelos animales Inducción n asma alérgica en ratones (MTL vs PRL vs PL) Provocación n bronquial con ovoalbúmina (LBA 72 h) factor de crecimiento vascular (FCVE) las células c reactivas a FCVE (Inmunohistoquímica) mica) extravasación n de plasma IL-4, IL-5, eosinófilos y ECP Lee KS et al. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: Provocaciones bronquiales a ovoalbumina: LBA, biopsia (MTL vs PL) IL-4, IL-5, eosinófilos en LBA VCAM-1 1 (Inmunohistoquímica) mica) Wu AY et al. Clin Exp Allergy 2003; 33; Estudios en modelos animales Provocación n intratraqueal en ratas ratones: LBA, biopsia (MTL) endotelina-1 eosinófilos y recuento celular inflamación n tisular Finsnes F et al. Respir Med 2002; 96: Provocaciones bronquiales repetidas durante 8 semanas cambios estructurales en bronquios con antileucotrienos ( remodelado( remodelado ) Henderson W et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Peters-Golden M. Clin Exp Allergy 2003; 33:

11 Estudios in vivo en humanos Efecto sobre mediadores y células c en sangre periférica rica Efecto sobre mediadores en orina Efecto sobre mediadores y células c de las vías respiratorias Efecto sobre mediadores y células c en sangre periférica rica Niños con asma moderada, a doble ciego y controlado con placebo, 4 semanas de tratamiento eosinófilos y ECP IL-10 Niños con asma leve-moderada, a doble ciego y controlado con placebo, 6 semanas de tratamiento eosinófilos, IL-4, ICAM-1; = IL-2 Stelmach I et al. Clin Exp Allergy 2002; 32: Stelmach I et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:

12 Efecto sobre mediadores y células c en sangre periférica rica Sujetos con rinitis alérgica estacional tras la administración n de MTL eosinófilos en sangre periférica rica Philip G et al. Allergy 2001; 56 (suppl( 68): Provocación n nasal a L-ASA L en intolerantes a AINEs previa administración n de MTL durante 4 semanas eosinófilos y ECP en sangre periférica rica Micheleto C et al. Allergy 2004; 59: Reducción de eosinofilos en sangre en rinitis alérgica estacional 0.01 Placebo (n=352) 0.01 Montelukast 10 mg (n=348) Loratadine 10 mg (n=602) Least squares mean change from baseline (10 3 /µl) no change p Baseline eosinophil counts: cells/µl for each treatment arm.. Philip G et al. Allergy 2001; 56 (suppl( 68): 80-1.

13 Efecto sobre mediadores en orina Respuesta broncoconstrictora al ejercicio en sujetos asmáticos tras la administración n de MTL vs PL LTE 4 en orina aumentó en el grupo PL no en MTL Reiss TF et al. Thorax 1997; 52: Diversos factores actúan an sobre los niveles de los LTE 4 en orina Sampson A et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S Respuesta del LTE 4 urinario a diferentes estímulos Estímulos que lo aumentan Estímulos que los reducen Estímulos sin efecto Alergenos ISLT Metacolina Ejercicio/aire frío Aceite de pescado Histamina AINEs Vitamina E ARLT GM-CSF PAF SO 4 de glutation S- transferasa Adenosina Beta-2 agonistas Corticoides Tabaquismo Cromonas ISTL: inhibidores de la síntesis de leucotrienos; ARLT: antagonistas de los receptores de leucotrienos.

14 Efecto sobre mediadores y células c de las vías v respiratorias Importancia de la valoración n de los mediadores de la inflamación n en la vía v a respiratoria Disminución n de eosinófilos del 19% en sangre periférica rica y del 40-75% cuando se media en biopsias bronquiales, lavado broncoalveolar y esputo inducido. Sampson A, Pizzichini E, Bisgaard H. Effects of cysteinyl leukotrienes and leukotriene receptor antagonists on markers of inflammation. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S Efecto sobre mediadores y células c de las vías v respiratorias Biopsia bronquial Esputo inducido Oxido nítrico n exhalado Lavados nasales

15 Biopsia bronquial Evaluar la eficacia antiinflamatoria en 36 pacientes atópicos asmáticos del MTL y fluticasona (FT) mediante biopsia bronquial (basal y 8 semanas post-tratamiento) tratamiento) células T activadas (CD25) (MTL-FT) eosinófilos (PBM) (MTL-FT) mastocitos (Tripsasa( Tripsasa) ) y ECP (FT) Overbeek SE et al. Clin Exp Allergy 2004; 34: Esputo inducido Estudio en pacientes con asma MTL vs PL % de eosinófilos en esputo inducido Pizzichini E et al. Eur Respir J 1999; 14: Minoguchi K et al. Chest 2002; 121: Eficacia de MTL tras provocación n bronquial con alergeno No diferencias significativas con PL en eosinófilos y ECP Diamant Z et al. Clin Exp Allergy 1999; 29:

16 Óxido nítrico n exhalado Estudios del NOe en niños y adultos asmáticos tras la administración n de MTL Sandrini A et al. Chest 2003; 124: Bisgarrd H et a. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Efecto Lavados nasales Estudio cruzado a doble ciego en niños con asma persistente (MTL vs Cromoglicato) Leucotrienos (LTC 4 ) ECP (ns( ns) Volovitz B et al. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Estudio a doble ciego en 60 sujetos con rinitis alérgica (PL vs MTL vs Cet vs MTL+CET) eosinófilos y ECP Kurowski M et al. Allergy 2004; 59:

17 Efecto antiinflamatorio de la combinación n de GCS y MTL Estudio en niños asmáticos que recibían BD (200 µg), se administra PL o MTL. MTL PL eosinófilos en sangre 15% eosinófilos en sangre 7% Simons FER et al. J Pediatr 2001; 138: La adición n de MTL en pacientes que recibían 800 µg de BD sin control de la enfermedad tenia el mismo efecto sobre la eosinófilia que doblar la dosis de BD Price DB et al. Thorax 2003; 58: Conclusiones Los leucotrienos se liberan de novo tras la activación n celular principalmente en mastocitos y eosinófilos. Se producen en el citoplasma y se liberan al espacio extracelular Actúan a través s de su fijación n en los receptores de leucotrienos cyslt 1 en células c musculares lisas, linfocitos B, macrófagos/monocitos y mastocitos.

18 Conclusiones Están n elevados en los procesos inflamatorios de la vía v respiratoria sean o no alérgicos. Intervienen en la reacción n inmediata y retardada de la reacción n alérgica. Producen en la vía v a respiratoria contracción n del músculo m liso bronquial y vascular, aumento de la secreción mucosa, prolongación n de la vida de los eosinófilos y en la quimiotaxis. Pudieran tener algún n papel en el desarrollo de cambios estructurales. Conclusiones El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios: Moléculas de adhesión: ICAM-1, VCAM-1. Citocinas: IL-4, IL-5, GM-CSF CSF. IL-10, INFγ Endotelina-1 Factor de crecimiento vascular (VEGF)

19 Conclusiones El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios: Óxido nítrico n Leucotrienos activación n y número n de linfocitos T activación n y número n de eosinófilos