Dossier científico. MOMETASONA FUROATO (D.C.I.) Resumen bibliográfico de las publicaciones más relevantes.

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1 Dossier científico MOMETASONA FUROATO (D.C.I.) Resumen bibliográfico de las publicaciones más relevantes.

2 INDICE Introducción...3 Smith CL y Kreutner W. Fijación al receptor de glucocorticoides y activación de la transcripción in vitro con glucocorticoides de acción tópica. Arneim- Forsch/Drugs Res 1998; 48 (II): Frieri M, Therattil J, Chavarria V y cols. Efecto de mometasona furoato en la fase inflamatoria precoz y tardía de pacientes con rinitis alérgica estacional. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: Berkowitz SR, Zora J, Hanis A y cols. Inicio de acción de Mometasona furoato spray nasal en rinitis alérgica estacional. J Allergy Clin Immunol 1998; 101 (suppl): S Graft D, Aaronson D y Chervinsky P. Ensayo aleatorizado con control activo y placebo para valorar el efecto profiláctico de mometasona furoato spray nasal acuoso en la rinitis alérgica estacional. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: Meltzer ED, Jalowayski AA, Orgel A y cols. Valoración objetiva y subjetiva en pacientes con rinitis alérgica estacional: efectos de la terapia con mometasona en spray nasal. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: Mandl M, Nolop K y Lutsky BN. Comparación del efecto del spray nasal acuoso de mometasona furoato y fluticasona propionato en dosis única diaria para el tratamiento de la rinitis perenne. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: Minshall E, Ghaffar O, Cameron L y cols. Evaluación mediante biopsia nasal de la administración a largo término de mometasona furoato en spray nasal acuoso en el tratamiento de la rinitis perenne. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: Schenkel EJ, Skoner DP, Bronsky EA y cols. Ausencia de retraso del crecimiento en niños con rinitis alérgica perenne tras un año de tratamiento con mometasona furoato en spray nasal acuoso. Pediatrics 2000; 105 (2): e23-e

3 INTRODUCCIÓN Mometasona furoato, principio activo de RINELON, es un corticoide de nueva generación que se presenta en spray nasal acuoso cuya indicación es la profilaxis y tratamiento de la rinitis alérgica estacional así como el tratamiento de la rinitis alérgica perenne. Este corticoide sintético está estructuralmente relacionado con la prednisolona. Las diversas modificaciones realizadas en su molécula, entre ellas la presencia de un grupo furoato en la posición C 17, optimizan la potencia local antiinflamatoria. De hecho, en estudios in vitro, mometasona furoato ha mostrado una afinidad por el receptor glucocorticoide y una potencia antiinflamatoria superior a la mayoría de corticoides intranasales. Por otro lado, tanto estudios in vitro como ensayos clínicos demuestran que mometasona furoato es altamente potente en la inhibición de las fases precoz y tardía de la respuesta celular inflamatoria. El desarrollo clínico de mometasona furoato ha involucrado a más de 6000 pacientes, donde ha demostrado una gran rapidez de acción (alivio sintomático significativo en las primeras 7 horas tras la primera dosis), un efecto profiláctico (cuando se administra aproximadamente 4 semanas antes del inicio de la estación polínica) y una importante eficacia terapéutica tanto en la rinitis alérgica estacional como en la rinitis alérgica perenne. Por otro lado, la mometasona furoato es un corticoide bien tolerado y que no causa atrofia de la mucosa nasal. El uso diario durante 1 año no causa efectos secundarios clínicamente significativos y restaura la mucosa nasal hacia un fenotipo histológico más normal. Mometasona furoato presenta un alto margen de seguridad no ocasionando efectos sistémicos. Su biodisponibilidad sistémica inferior al 0,1%, la más baja de entre todos los corticoides comercializados, justifica la ausencia de efecto sobre el eje hipotálamo-hipofisario así como la ausencia de alteraciones del crecimiento en los niños tras 1 año de tratamiento. Por último señalar que la posología de mometasona furoato es de 200 µg en una sola toma diaria (4 instilaciones, 2 en cada fosa nasal). La posología en niños entre 6 y 12 años es de 100 µg/día en una sola administración diaria. Esta dosificación única diaria favorece el mejor cumplimiento terapéutico del paciente.

4 Fijación al receptor de glucocorticoides y activación de la transcripción in vitro con glucocorticoides de acción tópica. Smith CL y Kreutner W. Arneim-Forsch/Drugs Res 1998; 48 (II): Objetivo: Analizar la afinidad relativa de una serie de glucocorticoides por su receptor y evaluar su capacidad de estimular la transcripción de la expresión génica mediada por elementos de respuesta a glucocorticoides. Diseño: Estudio in vitro Métodos: Ensayo de fijación al receptor Se utilizaron extractos celulares de riñón de mono los cuales se incubaron con una concentración fija de dexametasona marcada y con concentraciones crecientes de cada uno de los glucocorticoides en estudio: mometasona furoato, fluticasona propionato, budesonida, triamcinolona acetónido y la propia dexametasona, la cual se tomó como ligando de referencia. Posteriormente se separaba el esteroide libre del esteroide ligado al receptor y se cuantificaba la dexametasona marcada que permanecía ligada al receptor glucocorticoide mediante un contador de centelleo. Se calculó la EC 50 de cada glucocorticoide: la cantidad necesaria de éste que consigue desplazar el 50% de la dexametasona marcada del receptor. A partir de aquí se definió la afinidad de fijación relativa de cada glucocorticoide como la inversa de su EC 50, teniendo en cuenta que la afinidad de fijación de la dexametasona recibió el valor 100. Ensayo de activación transcripcional En los cultivos celulares se introdujo un gen sintético cuya expresión da lugar a una enzima: la cloramfenicol acetil-transferasa (CAT). La expresión de dicho gen está regulada por la acción de un elemento de respuesta a glucocorticoides. Los cultivos celulares se incubaron con concentraciones crecientes de los glucocorticoides en estudio para posteriormente medir la actividad CAT mediante la cuantificación del producto final de la reacción enzimática: el butiril cloramfenicol marcado. A mayor cantidad de butiril cloramfenicol detectado por centelleo, mayor era la actividad CAT y por ende mayor la actividad transcripcional. Los datos se expresaron como EC 50 : concentración de ligando (glucocorticoide) necesario para alcanzar el 50% del nivel máximo de actividad CAT (de activación transcripcional). A menor EC 50 más potente era el ligando.

5 Resultados: Ensayo de fijación al receptor Todos los glucocorticoides estudiados presentaron una afinidad de fijación relativa superior a la de la dexametasona. La mometasona furoato fue el que mostró la afinidad máxima por el receptor glucocorticoide con una afinidad de fijación relativa de 1235, seguido de la fluticasona propionato con 813, budesonida con 258 y la triamcinolona acetónido con 164. Cuando se midió la EC 50 para la dexametasona marcada del resto de glucocorticoides, se observaron concentraciones aproximadamente 5 a 50 veces superiores a las alcanzadas con la mometasona. Ensayo de activación transcripcional La mometasona furoato fue el estimulador más potente de la transcripción de la expresión génica ya que alcanzó el 50% de la máxima actividad CAT con la concentración más baja (EC 50 de 6,9 x mol/l). Le siguieron en potencia la fluticasona propionato (3,2 x mol/l) la triamcionolona acetónido (7,9 x mol/l), la budesonida (1,2 x 10-9 mol/l) y la dexametasona (4,8x10-9 mol/l). Conclusiones: Los estudios in vitro proporcionan un medio sensible de comparar la potencia de los glucocorticoides y pueden predecir de manera fiable la potencia tópica in vivo de estos fármacos. Mometasona fuorato es el ligando más eficaz de entre todos los glucocorticoides estudiados ya que es el que presenta mayor afinidad por el receptor y el que mayor potencia de activación transcripcional posee. Por ello puede aportar un tratamiento eficaz a dosis bajas cuando se aplica tópicamente.

6 Efecto de mometasona furoato en la fase inflamatoria precoz y tardía de pacientes con rinitis alérgica estacional. Frieri M, Therattil J, Chavarria V y cols Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: Objetivo: Determinar si el pretratamiento con 200 µg una vez al día de mometasona furoato disminuye los índices específicos de inflamación nasal en sus fases precoz y tardía en comparación con placebo. Diseño: Estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado controlado con placebo. Pacientes y métodos: Se realizó un test de provocación nasal con un alergeno (ambrosía) en 21 pacientes con rinitis alérgica a dicho alergeno. El test se realizó en época no estacional; el pretratamiento tuvo una duración de 2 semanas. Los parámetros de valoración fueron la puntuación de síntomas, la citología nasal y las determinaciones mediante ELISA y RIA de citoquinas nasales (IL1,4,5,6 y 8) y de leucotrieno B 4 recogidas por lavado nasal realizado en la fase precoz y tardía del proceso alérgico. Resultados: La puntuación de síntomas nasales y la frecuencia de estornudos fueron significativamente inferiores con mometasona furoato en comparación con placebo. El fármaco se asoció con una reducción significativa de los niveles de histamina en la fase precoz (30 minutos) en comparación con placebo (14,3 vs 20,2 ng/ml, p=0,02). La comparación intragrupo de mometasona furoato mostró una disminución de la IL-6, IL-8 y los eosinófilos en la fase alérgica tardía en comparación con la fase pretratamiento. Los cambios en el grupo placebo fueron de menor intensidad. No hubo cambios significativos en el resto de citoquinas y en otros parámetros de la citología nasal. Conclusiones: Los resultados sugirieron que la eficacia de la mometasona spray nasal en la rinitis alérgica es debida en parte a la reducción de los niveles de histamina de las secreciones nasales relacionadas con la fase precoz y a la reducción de la IL-6, IL-8 y eosinófilos durante la fase tardía del proceso alérgico..

7 Inicio de acción de Mometasona furoato spray nasal en rinitis alérgica estacional. Berkowitz SR, Zora J, Hanis A y cols. J Allergy Clin Immunol 1998; 101 (suppl): S244 Objetivo: Determinar el inicio del alivio sintomatológico tras la primera dosis de mometasona furoato en spray nasal. Diseño: Estudio aleatorizado, doble ciego controlado con placebo. Estudio de campo realizado durante todo un día. Pacientes y métodos: Se aleatorizaron pacientes con rinitis alérgica estacional mayores de 12 años para recibir una dosis única de 200 g de mometasona furoato (n=120) o placebo (n=119). Se recogió la puntuación de síntomas nasales (rinorrea, prurito, obstrucción y estornudos) y no nasales mediante una escala de 4 puntos. Las valoraciones se llevaron a cabo al inicio y a cada hora durante las 12 horas posteriores a la administración del fármaco. Por otro lado, los pacientes evaluaron la respuesta global al tratamiento al término del estudio. Resultados: La reducción de la puntuación de los síntomas nasales y de la puntuación de los síntomas nasales + no nasales fue significativamente superior con mometasona en comparación con placebo a las 7 horas (p<0,05) y a las 5 horas (p<0,05) respectivamente. Estas diferencias entre grupos se mantuvieron durante el resto del estudio. La respuesta a la terapia fue significativamente mejor con mometasona, con un 60,5% de pacientes que mostraron un alivio completo, marcado o moderado en comparación con el 46,5% del grupo placebo (p<0,01). Los efectos adversos se presentaron en el 17,5% y 14,3% de los pacientes tratados con mometasona y placebo, respectivamente; todos, excepto uno en cada grupo fueron leves o moderados. Conclusiones: Los resultados de este estudio indican que los síntomas nasales de la rinitis alérgica estacional mejoran significativamente a las 7 horas de la administración de la mometasona furoato y que el perfil de seguridad de este fármaco es similar al del placebo.

8 Ensayo aleatorizado con control activo y placebo para valorar el efecto profiláctico de mometasona furorato spray nasal acuoso en la rinitis alérgica estacional Graft D, Aaronson D y Chervinsky P J Allergy Clin Immunol 1996; 98: Objetivo: Valorar la eficacia y la seguridad de la administración previa al inicio de la estación polínica de mometasona furoato (MF) en spray nasal acuoso en comparación con la de beclometasona dipropionato (BD) y placebo en pacientes con rinitis alérgica estacional. Diseño: Ensayo aleatorizado, doble ciego, paralelo, controlado con placebo y con un fármaco activo. Pacientes y métodos: Se aleatorizó un total de 349 pacientes con rinitis alérgica estacional al polen de ambrosía para recibir una de tres medicaciones intranasales: MF 200 g una vez al día, BD 168 g dos veces al día y placebo. El tratamiento se inició aproximadamente 4 semanas antes del inicio estimado de la polinización y se mantuvo durante 8 semanas. Se calcularon los síntomas nasales y no nasales de forma individualizada y global mediante escalas de puntuación. Como parámetro principal se consideró la proporción de días con síntomas mínimos desde el inicio de la estación polínica hasta el final del estudio. Otros parámetros fueron el número de días transcurridos desde el inicio de la polinización hasta la presencia de un día con sintomatología significativa y la evolución de la puntuación de los síntomas nasales totales recogidos por el paciente durante el estudio. Los acontecimientos adversos (AA) se recogieron a lo largo del periodo de tratamiento. Resultados: La proporción de días con síntomas mínimos desde el inicio de la polinización fue significativamente (p<0,01) mayor en los grupos tratados con MF (83%) y BD (77%) en comparación con el grupo placebo (64%); la comparación entre grupos de tratamiento activo mostró una tendencia favorable a la MF. El número de días transcurridos hasta la aparición de sintomatología específica fue de 27 para los grupos activos y de 10,5 para el grupo placebo (p<0,01). La evolución de las puntuaciones de los síntomas nasales fueron significativamente más bajas en los grupos activos en comparación con el placebo (p<0,01). El perfil de seguridad de ambos fármacos fue similar a placebo; se evidenciaron 10 abandonos del estudio por AA (1 con MF, 5 con BD y 4 con placebo). La mayoria de los AA fueron leves o moderados y de corta duración; de todos ellos el 16%, 14% y 9% en los grupos MF, BD y placebo, respectivamente, fueron considerados al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. Conclusiones: La administración de MF a dosis de 200 g una vez al día es una terapia útil en la profilaxis de la rinitis alérgica estacional

9 Valoración objetiva y subjetiva en pacientes con rinitis alérgica estacional: efectos de la terapia con mometasona en spray nasal. Meltzer ED, Jalowayski AA, Orgel A y cols. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: Objetivo: Evaluar la eficacia de la terapia con mometasona en pacientes con rinitis alérgica estacional utilizando parámetros objetivos de citología, bioquímica y función nasal, además de los parámetros subjetivos habituales. Diseño: Estudio aleatorio, doble ciego controlado con placebo. Pacientes y métodos: Pacientes mayores de 12 años con rinitis alérgica estacional tratados con 200 µg de mometasona furoato en spray nasal (n=80) o placebo (n=41) una vez al día durante 2 semanas. Los parámetros de valoración subjetiva realizados por el médico y paciente comprendieron diversos índices de puntuación de signos/síntomas y la evaluación de respuesta terapéutica global. Los parámetros objetivos que se valoraron fueron la citología y bioquímica nasal, clearance mucociliar, la resistencia de la vía nasal y la función olfatoria. Resultados: Mometasona furoato dio lugar a una mayor reducción de los parámetros subjetivos que el placebo: puntuación síntomas totales (-46% vs 30, p<0,05), puntuación síntomas nasales (-47% vs 30%, p<0,024), puntuación individual de cada uno de los síntomas nasales y respuesta terapéutica global. Las valoraciones objetivas mostraron un recuento de eosinófilos, basófilos y neutrófilos y un clearance mucociliar significativamente mejor en el grupo tratado con mometasona en comparación con el placebo. Del mismo modo se observaron mejorías significativas en los niveles de proteína catiónica eosinofilica, triptasa y albumina, en la resistencia aérea nasal y en la capacidad olfativa sólo en los pacientes tratados con mometasona. Conclusiones: Los parámetros subjetivos de la rinitis alérgica estacional mejoraron significativamente en el grupo tratado con mometasona furoato en comparación con el grupo placebo. Los parámetros objetivos apoyaron los resultados de los parámetros subjetivos ya que se observaron mejorías significativas a lo largo del estudio sólo en los pacientes tratados con mometasona furoato.

10 Comparación del efecto del spray nasal acuoso de mometasona furoato y fluticasona propionato en dosis única diaria para el tratamiento de la rinitis perenne. Mandl M, Nolop K y Lutsky BN Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: Objetivo: Comparar la eficacia y tolerabilidad de la mometasona furoato vs fluticasona propionato y placebo en spray nasal acuoso en pacientes con rinitis perenne, todos ellos en administración única diaria, Diseño: Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble-dummy, paralelo controlado con placebo. Pacientes y métodos: Se incluyeron 550 pacientes entre 12 y 77 años de edad con alergia demostrada al menos a un alergeno perenne y con sintomatología moderada-severa. Las pacientes recibieron uno de los siguientes 3 tratamientos: mometasona fuorato 200 g, fluticasona propionato 200 g o placebo durante 3 meses. El parámetro principal de valoración fue la reducción de la puntuación de los síntomas nasales durante los primeros 15 días de tratamiento. También se analizó la evolución de los síntomas nasales y no nasales de forma individual. Por último los investigadores valoraron mediante escalas de puntuación la situación global de la rinitis y la respuesta global al tratamiento en cada una de las visitas. Resultados: Para el parámetro principal de valoración la mometasona fue significativamente (p<0,01) más eficaz que placebo e igual que fluticasona (los porcentajes de reducción fueron del 37%, 39% y 22% para mometasona, fluticasona y placebo, respectivamente). En general se observaron resultados similares en otros parámetros aunque con tendencias, en ocasiones significativas, favorables a mometasona en comparación a fluticasona: en la semana 8 la reducción de la obstrucción nasal y la rinorrea fue estadísticamente superior con mometasona en comparación con fluticasona (56% vs 48%, p=0,04 y 64% vs 58%, p=0,03, respectivamente). Esta diferencia significativa se mantuvo hasta la semana 12 en el caso de la rinorrea. Por otro lado, la situación global de la rinitis mostró mejorías a las 12 semanas del 55%, 47% y 33% para la mometasona, fluticasona y placebo, respectivamente (p<0,01 mometasona vs placebo, p=0,04 mometasona vs fluticasona). No se evidenció taquifilaxia y todos los tratamientos fueron bien tolerados. Conclusiones: Mometasona furoato y fluticasona propionato controlan de forma adecuada los síntomas de la rinitis perenne y son bien tolerados. Globalmente mometasona se mostró al menos tan eficaz como la fluticasona a dosis equivalentes, y en algunos parámetros se mostró significativamente superior.

11 Evaluación mediante biopsia nasal de la administración a largo término de mometasona furoato en spray nasal acuoso en el tratamiento de la rinitis perenne. Minshall E, Ghaffar O, Cameron L y cols. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: Objetivos: Evaluar mediante biopsia nasal los cambios tisulares asociados al empleo de mometasona furoato (200 µg/día) durante un periodo de 12 meses en pacientes con rinitis perenne. Diseño: Multicéntrico, abierto. Para mantener el enmascaramiento se empleó la evaluación ciega por terceros de las biopsias nasales. Pacientes y métodos: Se incluyeron 69 pacientes con edad igual o superior a los 18 años. Se realizaron biopsias nasales antes y después del tratamiento. Las muestras de biopsia se evaluaron mediante imágenes computerizadas, examen histológico cualitativo e inmunohistoquímica. Resultados: El examen morfológico de las muestras biopsiadas mostró una disminución de la metaplasia focal, sin cambios en el espesor epitelial y sin signos de atrofia tras el tratamiento con mometasona furoato. El análisis inmunohistoquímico de las muestras evidenciaron un significativo descenso de los eosinófilos-proteína básica mayor positivos y de los mastocitos-triptasa positivos en el epitelio y la lámina propia después del tratamiento. Mometasona furoato atenúa el proceso inflamatorio reduciendo la infiltración de células inflamatorias, principalmente de eosinófilos. Conclusiones: Este estudio demuestra que la administración de mometasona furoato a largo término no se asocia con cambios tisulares adversos de la mucosa nasal de pacientes con rinitis perenne.

12 Ausencia de retraso del crecimiento en niños con rinitis alérgica perenne tras un año de tratamiento con mometasona furoato en spray nasal acuoso Schenkel EJ, Skoner DP, Bronsky EA y cols Pediatrics 2000; 105 (2): e23-e28 Objetivo: Evaluar los efectos del trtamiento a largo término con mometasona furoato en spray nasal acuoso sobre el crecimiento longitudinal infantil. Diseño: Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo. Pacientes y métodos: Se aleatorizaron 98 pacientes entre 3 y 9 años de edad que presentaban rinitis alérgica perenne para recibir 100 g de mometasona furoato o placebo una vez al día durante 1 año. La altura de los niños se midió mediante aparataje calibrado al inicio del estudio y a las 4, 8, 12, 26, 39 y 52 semanas. El parámetro principal de valoración fue la diferencia de altura entre el final y el inicio del estudio. También se calculó la velocidad de crecimiento utilizando los datos de aquellos pacientes con al menos 2 visitas. Se controló la presentación de efectos adversos y se evaluó la función del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HHS) mediante el test de estimulación con ACTH el cual se realizó al inicio y a las 26 y 52 semanas. Resultados: Tras 1 año de tratamiento, no se constató alteración del crecimiento en los pacientes tratados con mometasona. Las alturas medias fueron similares en ambos grupos durante todo el periodo de estudio. Por lo que se refiere al parámetro principal, los pacientes tratados con mometasona presentaron un aumento de la altura ligeramente superior al mostrado por el grupo placebo al año de tratamiento: 6,95 cm vs 6,35 cm. Sin embargo, la velocidad media de crecimiento (0,018 cm/día) fue similar en ambos grupos. Los análisis secundarios demostraron que mometasona no retrasó el crecimiento en ningún subgrupo de pacientes (según edad y sexo). Los resultados del test de estimulación con ACTH confirmaron la ausencia de efectos sistémicos de la mometasona. No hubo supresión del eje HHS en ningún momento del estudio. La incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue similar en ambos grupos: el 16% de los pacientes del grupo mometasona frente al 22% de los del grupo placebo. Conclusiones: Un año de tratamiento con mometasona furoato spray nasal acuoso a dosis de 100 g una vez al día es bien tolerado y no provoca retraso del crecimiento ni supresión del eje HHS en niños mayores de 3 años afectos de rinitis alérgica perenne. Estos resultados pueden ser particularmente relevantes en el caso de niños con otras patologías atópicas asociadas como asma y/o dermatitis. Estos pacientes pueden ser tratados concomitantemente con corticoides inhalados y/o dermatológicos, sin incrementar el riesgo de sufrir efectos adversos sistémicos. Los resultados de este estudio indican que mometasona furoato en spray nasal acuoso es un tratamiento adecuado para niños a partir de los 3 años de edad.