Terapias curativas en el cáncer hepático

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1 Unidad de Oncología Hepática. Servicio de Hepatología. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. España. Puntos clave Se ha detectado un progresivo incremento de la incidencia del carcinoma hepatocelular (CHC) en las últimas décadas en el mundo occidental, siendo actualmente la principal causa de muerte en los pacientes cirróticos. Es fundamental su diagnóstico en estadios iniciales, cuando es factible la aplicación de terapias con intención curativa. Esto justifica la implementación de programas de detección precoz de CHC en pacientes cirróticos, basados en la realización de una ecografía abdominal cada 6 meses. La detección de un nódulo en un hígado cirrótico durante una ecografía obliga a ampliar el estudio para descartar la presencia de un hepatocarcinoma. Es recomendable remitir al paciente a centros especializados. Hay 3 opciones terapéuticas con intención curativa, aplicables en fases iniciales de la enfermedad. Éstas son resección quirúrgica, ablación percutánea y trasplante hepático. El único tratamiento que ha demostrado aumento de la supervivencia en los pacientes afectados de CHC multinodular es la quimioembolización. Sin embargo, sólo es aplicable en los pacientes con función hepática y estado general conservados que presenten un CHC sin invasión vascular no extrahepática. El interés científico por el carcinoma hepatocelular (CHC) ha cambiado radicalmente el los últimos 20 años. La incidencia de CHC es variable según la localización geográfica, y es de aproximadamente 10 casos/ habitantes en países mediterráneos 1. Se ha objetivado un aumento de su incidencia en Europa y Estados Unidos 1,2 y es previsible un incremento progresivo de la incidencia en la próxima década 3. En nuestro medio, la mayoría de los pacientes afectados de CHC presen- tan una cirrosis hepática subyacente, y diversos estudios de cohortes indican que actualmente el CHC es la principal causa de muerte en pacientes con cirrosis 4. Cuando se realiza el diagnóstico en fases iniciales es posible aplicar tratamientos capaces de aumentar la supervivencia 5. Por este motivo, es necesario realizar el diagnóstico precozmente, en ausencia de síntomas. Dada la estrecha relación entre la cirrosis hepática y el CHC, la diana de los programas de cribado son los pacientes afectados de cirrosis que podrían beneficiarse de tratamientos curativos. Por consenso de expertos 6,7, basado en un único estudio aleatorizado realizado en China 8 y en el análisis de múltiples cohortes de pacientes afectados de cirrosis 9, se recomienda la realización de una ecografía abdominal cada 6 meses. El uso de la determinación de alfafetoproteína (AFP) se ha reducido en los últimos años, dada su baja sensibilidad para detectar tumores pequeños 10. La eficacia de la ecografía en la detección de nódulos tumorales de pequeño tamaño se basa, sobre todo, en la experiencia y habilidad del cirujano, por ello es necesario que el cribado de estos pacientes se realice por técnicos expertos. El hallazgo de cualquier nódulo en un hígado cirrótico en una ecografía de cribado, independientemente de su aspecto y tamaño, obliga a derivar al paciente a un centro de referencia para ampliar el estudio y descartar un posible CHC. La actitud diagnóstica dependerá del tamaño del nódulo y se resume en la figura 1. En nódulos < 1 cm, dado que un porcentaje importante desaparece con el tiempo y que su pequeño tamaño dificulta su correcto diagnóstico, se aconseja efectuar controles periódicos cada 3 meses con objeto de detectar su crecimiento progresivo que podría sugerir una naturaleza maligna. Cuando el nódulo detectado es > 1 cm de diámetro, se recomienda intentar llegar a un diagnóstico. Éste puede basarse en estudios anatomopatológicos o en la detección de ciertas características con técnicas de radiodiagnóstico. Se tiene que tener en cuenta que la biopsia con aguja fina guiada por ultrasonografía (US) posee una sensibilidad < 60% en tumores < 2-3 cm. Esto se debe a un posible error de muestreo y que los CHC de pequeño tamaño son habitualmente muy bien diferenciados, y con frecuencia indistinguibles de cambios reactivos y de displasia de bajo o alto grado. Por tanto, una biopsia negativa no permite descartar un CHC; en cambio, si los hallazgos de la ecografía con contraste, tomografía computarizada (TC) dinámica o resonancia magnética (RM) abdominal son específicos, se puede establecer el diagnóstico sin necesidad de biopsia. La capacidad diagnóstica de las técnicas de imagen se basa en la detección del patrón vascular característico del CHC. En fases iniciales, su irrigación es fundamentalmente venosa, pero durante su progresión se produce una intensa neo- JANO SEPTIEMBRE N.º

2 angiogénesis que condiciona un patrón vascular de tipo arterial. Esto determina una intensa captación de contraste en fase arterial seguida de un lavado precoz en fase venosa que condiciona una hipodensidad relativa comparado con el tejido cirrótico circundante. Las guías de práctica clínica de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 6 determinan que se puede realizar el diagnóstico de CHC en nódulos > 2 cm en el seno de un hígado cirrótico si se detecta este patrón radiológico específico en una única técnica de imagen dinámica (ecografía con contraste, TC dinámica o RM). Si el tamaño del nódulo está entre 1 y 2 cm, se recomienda detectar este patrón específico coincidente mediante 2 técnicas de imagen con objeto de evitar falsos positivos por lecturas controvertidas. Cuando el patrón vascular no es el característico o los hallazgos no coinciden en las 2 pruebas de imagen realizadas, se recomienda la obtención de una biopsia para llegar al diagnóstico. Una vez realizado el diagnóstico de CHC, es primordial descartar invasión vascular y extensión extrahepática, fundamentalmente en forma de metástasis óseas, pulmonares o en las glándulas suprarrenales. Asimismo, debe determinarse la reserva funcional hepática, dado que, como se verá a continuación, la mayoría de los tratamientos pueden condicionar una descompensación de la cirrosis. Por lo anteriormente mencionado, cualquier propuesta que intente estratificar a los pacientes en diferentes grupos pronósticos deberá tener en cuenta, además de la masa tumoral, la función hepática y el estado general del paciente. En los últimos años han aparecido en la bibliografía especializada varios sistemas de estadificación 11. El más usado en nuestro medio es el BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) 12, que tiene en cuenta no sólo la carga tumoral, sino también la función hepática y el estado general, asocia directamente estadificación con opciones terapéuticas y recientemente ha demostrado tener la mayor capacidad de estratificar a los pacientes en diferentes grupos pronósticos 13. En resumen, divide a los pacientes en 5 grupos (fig. 2): Estadio A (estadio inicial): tumor único < 5 cm o un máximo de 3 nódulos de hasta 3 cm, en pacientes con buena y excelente función hepática. Estos pacientes son candidatos a opciones terapéuticas con intención curativa: cirugía, ablación percutánea y trasplante hepático, y presentan una supervivencia a los 5 años del 50-70%. Estadio B (estadio intermedio): pacientes que exceden los límites del estadio A, sin invasión vascular ni extrahepática, con función hepática y estado general conservados. Estos pacientes son candidatos a la realización de quimioembolización y presentan una supervivencia aproximada del 50% a los 3 años. Estadio C (estadio avanzado): pacientes con invasión vascular y/o extrahepática o con afección leve del estado general. En estos pacientes no hay un tratamiento que haya demostrado eficacia y serían candidatos para participar en ensayos clínicos controlados y aleatorizados para valorar nuevas terapias. La supervivencia es del 10% a los 3 años. Figura 1. Algoritmo diagnóstico propuesto por la AASLD para el estudio de un nódulo hepático. Nódulo detectado en ecografía de cribado en hígado cirrótico < 1 cm 1-2 cm 2-3 cm Repetir la ecografía en 3 meses Dos técnicas de imagen dinámicas Dos técnicas de imagen dinámicas Estable en meses Crecimiento específico coincidente atípico en una técnica dinámica atípico en ambas técnicas atípico específico o AFP > 200 Ecografía cada 6 meses Proceder según tamaño Biopsia Positiva Negativa Repetir biopsia; si vuelve a ser negativa, realizar seguimiento Diagnóstico de carcinoma hepatocelular Objetivado en una ecografía abdominal de cribado. Adaptada de Bruix y Sherman 6. AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases. 32 JANO SEPTIEMBRE N.º

3 Estadio D (estadio terminal): corresponde a pacientes con gran carga tumoral, con disfunción hepática severa o muy sintomáticos. La supervivencia suele ser menor de 6 meses. Tratamiento Antes de la difusión de los programas de detección precoz, el CHC solía diagnosticarse en relación con la aparición de síntomas cuando habitualmente la enfermedad estaba avanzada y no había opciones terapéuticas, con un pronóstico infausto. Actualmente, un porcentaje importante de CHC se diagnostica en un estadio A (inicial), lo que ha permitido la aplicación de tratamientos potencialmente curativos y la obtención de una supervivencia media > 50% a los 5 años. Las opciones terapéuticas con capacidad curativa son la resección quirúrgica, la ablación percutánea y el trasplante hepático. Los pacientes con CHC estadio B (intermedio) podrían beneficiarse de tratamiento paliativo mediante quimioembolización (TACE)/embolización (TAE), con la que se obtiene una supervivencia media cercana al 50% a los 3 años. Los pacientes con estadio C (avanzado) serían candidatos a participar en ensayos clínicos aleatorizados y controlados para valorar nuevas terapias. Por último, los pacientes con CHC terminal sólo se beneficiarán de tratamiento sintomático de soporte. A continuación resumiremos las principales opciones terapéuticas. Resección quirúrgica Hasta hace años, la resección quirúrgica era la única opción terapéutica potencialmente curativa del CHC. La aparición de los tratamientos ablativos y del trasplante hepático ha iniciado el debate acerca de si la resección quirúrgica debería ser la primera opción, dado que no hay ensayos clínicos aleatorizados que comparen estas 3 opciones terapéuticas. Parece claro que la resección quirúrgica es la primera opción en los tumores que aparecen en hígados no cirróticos y que está formalmente contraindicada en pacientes con cirrosis hepática descompensada, en los que la única opción terapéutica es el trasplante hepático. La controversia está en los pacientes con cirrosis hepática compensada. Antiguamente, cuando la cirugía era la única opción terapéutica, la mortalidad perioperatoria era del 20% y la supervivencia no superaba el 50% a los 3 años. Actualmente, con la mejoria de las técnicas quirúrgicas y la mejor selección de candidatos, la mortalidad perioperatoria es < 3% y la supervivencia, > 50% a los 5 años 14. Previamente a la indicación quirúrgica, es imprescindible un correcto estudio de extensión mediante 2 pruebas de imagen, junto con una ecografía intraoperatoria que permita detectar nódulos adicionales y guiar las resecciones anatómicas. Asimismo, es necesaria una valoración exhaustiva de la reserva funcional hepática. La ausencia de hipertensión portal (plaquetas > /µl, ausencia de varices esofagogástricas o la presencia de un gradiente de presión venosa hepática < 10 mmhg) y Figura 2. Sistema de estadificación propuesto por BCLC. Carcinoma hepatocelular Estadio 0 Child A: PST 0 Estadio A-C Okuda 1-2; Child A-B; PST O-2 Estadio D Okuda 3; Child C; PST < 2 Estadio muy temprano 0 Único < 2 cm Carcinoma in situ Estadio temprano A Único o 3 nódulos < 3 cm PST 0 Estadio intermedio B Multinodular, PST 0 Estadio avanzado C Invasión portal, N1, M1, PST 1-2 Estadio terminal D Único Presión portal Bilirrubina 3 nódulos < 3 cm Normal Aumentada Enfermedades asociadas No Sí Resección Trasplante hepático PEI/RF Quimioembolización Nuevos agentes Tratamientos curativos (30%) Supervivencia a los 5 años: 50-70% RCT (30%) Supervivencia a los 3 años: 20-40% Tratamiento sintomático (30%) Supervivencia al año: 10% Adaptada Llovet et al 12. BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; PEI/RF: Inyección percutanea de etanol/radiofrecuencia; PST: Perfomce estatus RCT: Ensayos clínicos aleatorizados JANO SEPTIEMBRE N.º

4 una bilirrubinemia normal determinan una subpoblación de pacientes cirróticos compensados con excelente evolución posquirúrgica 15. El principal inconveniente de la resección quirúrgica es la alta tasa de recidiva, que puede llegar al 70% a los 5 años. La mayoría de los casos aparecen durante los primeros 2 años de seguimiento, habitualmente en forma de enfermedad multifocal fuera de opciones terapéuticas, y corresponden a metástasis intrahepáticas no detectadas previamente a la cirugía 14. Por este motivo, muchos autores proponen valorar el trasplante hepático antes de la aparición de la recidiva en los pacientes en los que el análisis de la pieza resecada muestra invasión microvascular y/o satélites 16. Figura 3. Hepatocarcinoma de 6 cm de diametro en el lóbulo hepatico derecho. Ablación percutánea Es el tratamiento de elección de los pacientes en los que la cirugía no es factible y el trasplante hepático está contraindicado por afecciones concomitantes 6. La ablación del tumor puede conseguirse mediante la inyección de sustancias químicas, principalmente etanol, o mediante modificación de la temperatura intratumoral, principalmente mediante radiofrecuencia. La alcoholización percutánea (PEI [percutaneus etanol injection]) es la técnica más usada, dados su bajo coste y su baja tasa de efectos secundarios. En manos expertas, es capaz de obtener necrosis tumoral en un 80% de los tumores < 3 cm y una supervivencia a los 5 años > 50%, comparable a la obtenida con cirugía 17. Su principal problema es la drástica disminución de eficacia en tumores > 3 cm, debido a la presencia de septos fibrosos intratumorales que impiden la correcta difusión del etanol 18. La ablación mediante radiofrecuencia consigue mayor tasa de respuestas que la PEI en tumores > 3 cm, con menor número de sesiones, y en estudios iniciales ha mostrado un aumento de la supervivencia 19. Los principales inconvenientes de la radiofrecuencia son una mayor tasa y severidad de efectos adversos y su mayor coste. Además, presenta una menor aplicabilidad, ya que no se recomienda su uso en tumores subcapsulares ni adyacentes a la vesícula biliar, hilio hepático, corazón o vasos sanguíneos. Al igual que la resección quirúrgica, el principal inconveniente de las técnicas ablativas es la alta tasa de recurrencias, cercanas al 40% a los 2 años 20. Trasplante hepático Arriba: angiografia basal. Abajo: Resultado post embolización El trasplante ortotópico hepático (TOH) tiene la ventaja de no sólo eliminar eficazmente el tumor hepático, sino también la cirrosis hepática subyacente. En los inicios, los pésimos resultados obtenidos cuestionaron la aceptabilidad del TOH como opción terapéutica. Dada la observación de que los pacientes trasplantados en los que se diagnosticaba un CHC en el explante presentaban una supervivencia similar a los pacientes sin CHC, Mazzaferro et al demostraron que los pacientes con tumores únicos < 5 cm o un máximo de 3 nódulos < 3 cm (conocido como criterios de Milán) presentaban una supervivencia superior a los mejores resultados obtenidos con resección quirúrgica, con menor tasa de recurrencias 21. Actualmente, el aumento significativo del tiempo en lista de espera ha condicionado una caída de la lista (por progresión tumoral o fallecimiento durante el tiempo de espera) cercana al 20% y una disminución de la supervivencia cuando se realiza un análisis por intención de tratamiento. Hay diversas estrategias para mejorar la supervivencia con el trasplante hepático: en primer lugar, aumentar el número de donantes con el fin de disminuir el tiempo en lista, mediante la aceptación de donantes de alto riesgo (p. ej., hígados esteatósicos o de donante a corazón parado); uso de trasplante dominó o split, y por último, el trasplante hepático de donante vivo. Esta última alternativa es coste-eficaz cuando la lista de espera supera los 7 meses, y diversos estudios han mostrado resultados similares a los del trasplante cadavérico. Sin embargo, se debe tener en cuenta la morbimortalidad del donante y la mayor tasa de complicaciones postoperatorias en el receptor, principalmente de origen biliar. Otra opción sería utilizar un sistema de priorización que permitiera transplantar antes a los pacientes con alta probabilidad de progresión durante el tiempo en lista. Actualmente, en muchos centros se utiliza el sistema MELD (model for 34 JANO SEPTIEMBRE N.º

5 end-stage liver disease), que prioriza a los pacientes con tumores > 2 cm 22. Por último, otra estrategia es la realización de tratamiento en lista, particularmente mediante ablación percutánea. Análisis de coste-efectividad han demostrado su utilidad cuando la lista de espera supera los 6 meses 23. Embolización/quimioembolización intraarterial Su eficacia se basa en la irrigación preferentemente arterial característica que posee el CHC. Técnicamente consiste en la cateterización selectiva de la arteria hepática, inyección de un agente quimioterápico embebido en una sustancia transportadora, habitualmente lipiodol, y posterior oclusión del flujo arterial con diversas sustancias embolizantes, principalmente espongostan (fig. 3). Es una intervención terapéutica no exenta de efectos secundarios, de los que el más frecuente es el síndrome postembolización, que consiste en fiebre, íleo y dolor abdominal. Está contraindicada en pacientes con trombosis o flujo hepatofugal portal, alteraciones significativas de la coagulación o cirrosis descompensada. La eficacia de la TA- CE en términos de aumento de supervivencia ha sido cuestionada hasta la aparición de un metaanálisis 24 y un ensayo clínico aleatorizado y controlado 25 que demostraron que la TACE es superior al tratamiento conservador en pacientes con CHC estadio B. Tratamiento sistémico Se han evaluado múltiples agentes y pautas de quimioterapia en el CHC, pero ninguna ha demostrado beneficio y asocian habitualmente una alta tasa de efectos secundarios que desaconsejan su uso 26. Dada la presencia de receptores de estrógeno en los hepatocitos tumorales, se ha postulado que sustancias antiestrogénicas, como el tamoxifeno, podrían ser eficaces en pacientes con CHC. Múltiples ensayos aleatorizados y metaanálisis han demostrado ausencia de beneficio de estas sustancias y su uso actualmente no está recomendado 27. Los progresos en el conocimiento de los trastornos moleculares que condicionan el inicio y la progresión del CHC han llevado al desarrollo de múltiples sustancias que actúan en las vías moleculares alteradas. Muchas de estas sustancias se han evaluado en estudios de fase I, con resultados prometedores. A modo de resumen, sólo los pacientes afectados de un CHC en estadio inicial podrán beneficiarse de tratamientos potencialmente curativos. La resección quirúrgica es de elección en pacientes no cirróticos o con cirrosis compensada sin hipertensión portal. Los tratamientos ablativos, principalmente PEI o RF, son de elección en pacientes en los que está contraindicada la resección quirúrgica o el trasplante hepático, o durante el tiempo en lista de espera para trasplante. Por último, el trasplante hepático es la opción terapéutica que presenta mejores resultados en términos de supervivencia y recurrencia, y es el de elección en los pacientes sin enfermedad asociada significativa. Los casos asintomáticos con un CHC multinodular sin invasión vascular ni extrahepática y con función hepática conservada se beneficiarán de la quimioembolización con fines paliativos. En el resto de los casos, hasta la fecha no hay ninguna opción terapéutica que haya demostrado beneficio en términos de supervivencia y deben ser subsidiarios de tratamiento de soporte. El mejor conocimiento de los mecanismos moleculares permitirá el desarrollo de nuevas sustancias que demuestren eficacia es estos pacientes. J Bibliografía 1. Bosch FX, Ribes J, Diaz M, Cleries R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology. 2004;127 5 Suppl 1:S Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan Int J Cancer. 2001;94: El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med. 1999;340: Benvegnu L, Gios M, Boccato S, Alberti A. 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6 24. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology. 2003;37: Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359: Burroughs A, Hochhauser D, Meyer T. Systemic treatment and liver transplantation for hepatocellular carcinoma: two ends of the therapeutic spectrum. Lancet Oncol. 2004;5: Nowak AK, Stockler MR, Chow PK, Findlay M. Use of tamoxifen in advanced-stage hepatocellular carcinoma. A systematic review. Cancer. 2005;103: Bibliografía comentada Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005;42: Son las guías de manejo clínico del carcinoma hepatocelular (CHC) publicadas recientemente por la American Association for the Study of the Liver Diseases (AASLD). Lectura obligatoria para todos los que quieran ampliar sus conocimientos acerca del CHC. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs AK, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2001;35: Conferencia de consenso de la European Association for the Study of the Liver acerca del manejo clínico del CHC. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334: Estudio prospectivo en el que se demuestra que los pacientes que presentan un CHC en estadios iniciales (definido como tumor único < 5 cm o hasta 3 nódulos < 3 cm) tienen una supervivencia tras el trasplante hepático del 75% a los 4 años, con una tasa de recidiva durante este período del 8%, concluyendo que el trasplante hepático es una opción terapéutica válida para estos pacientes. Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359: Estudio prospectivo controlado y aleatorizado que demuestra que la quimioembolización mejora la supervivencia de los pacientes afectados de CHC no candidatos a tratamientos potencialmente curativos que presenten una función hepática conservada y ausencia de invasión vascular/extrahepática. JJANO ON-LINE: NUESTRA EDICIÓN DIARIA EN INTERNET Tome el pulso a la actualidad diaria con Jano On-line, nuestra edición diaria en Internet. Un servicio de información que le ofrece las noticias biomédicas más relevantes del día y actualizadas a tiempo real. Todas nuestras informaciones le ofrecen enlaces con webs relacionadas con su tema de interés. Asimismo, tendrá acceso a todos nuestros archivos de noticias, información ampliada en artículos del fondo editorial de Doyma y acceso a documentos completos citados en la revista. Acceda a través de o, si lo desea, suscríbase gratuitamente a nuestro mail-alert, que le permitirá conocer a través de su correo electrónico, de forma personalizada y con la frecuencia que prefiera, la actualidad biomédica más candente. Más de médicos ya lo han hecho. 36 JANO SEPTIEMBRE N.º