SÍNDROME DE RUBINSTEIN-TAYBI. REPORTE DE DOS CASOS Y REVISIÓN DE LA LITERATURA

Transcripción

1 Septiembre-Diciembre 2009 ORIGINALES SÍNDROME DE RUBINSTEIN-TAYBI. REPORTE DE DOS CASOS Y REVISIÓN DE LA LITERATURA M. Farías 1, F. Cammarata-Scalisi 2, G. Da Silva 2, F. Stock 3 1 Interno de Pregrado, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes 2 Profesor de la Unidad de Genética Médica, Departamento de Puericultura y Pediatría, Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes 3 Pediatra Oncólogo. Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes. Mérida, Venezuela RESUMEN El síndrome de Rubisntein-Taybi (SRT), es una alteración genética infrecuente, autosómica dominante caracterizada por: retardo mental, facies distintiva, pulgares y halluces anchos, baja estatura y retardo en el crecimiento. Los genes CREBBP y EP300 son hasta ahora los asociados con el síndrome, mutaciones en estos genes se han identificados en aproximadamente 50% y 3% de los pacientes con SRT, respectivamente. Este inusual síndrome congénito presenta una incidencia aproximada de 1 en a recién nacidos. Hasta la fecha algo más de casos de SRT han sido descritos en la literatura mundial. Presentamos dos nuevos casos de SRT, evaluados en la Unidad de Genética Médica, Universidad de Los Andes, en un período de cinco años, así mismo realizamos una detallada descripción de las características clínicas presentes en estos pacientes, así como una breve descripción los aspectos genéticos y biografías de los epónimos asociados de este síndrome. Palabras clave: Síndrome de Rubinstein-Taybi, características clínicas, CREBBP, EP300. SUMMARY: RUBInSTEIN-TAYBI SYNDROME REPORT OF TWO CASES AND REVIEW OF THE LITERATURE Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) is a rare autosomal dominant genetic disease, characterized by: mental retardation, distinctive facial features, broad and often angulated thumbs and great toes, short stature, and growth retardation. CREBBP and EP300 are the only genes currently known to be associated with the syndrome. Mutations in CREBBP and EP300 were identified in approximately 50% and 3% of RSTS patients, Correspondencia: Francisco Cammarata-Scalis Unidad de Genética Médica. Dpto. de Puericultura y Pediatría Universidad de Los Andes Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes Nivel Mezzanina. Mérida Venezuela francocammarata19@gmail.com respectively. This unusual congenital syndrome present an incidence approximate of 1 in to life-born. Up to his date, over cases have been described in the world literature. We describe two new cases of RSTS admitted to the Unit of Medical Genetics at the Los Andes University, in a period of five years, where clinical characteristics of these patients were studied, as well as a brief description the genetic aspects and biographies of the associated eponyms of this syndrome. Key words: Rubinstein-Taybi syndrome, clinical characteristics, CREBBP, EP300. Can Ped 2009, 33 (3): INTRODUCCIÓN El síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT, [OMIM ]), es una alteración genética infrecuente, autosómica dominante caracterizada por: retardo mental, facies distintiva, pulgares y halluces anchos, baja estatura y retardo en el crecimiento 1.La prevalencia SRT en la población general es incierta 2, sin embargo, se han reportado incidencias aproximadas de 1 en , y de 1 en recién nacidos 2. También llamado síndrome de pulgar y hallux anchos; este desorden multisistémico fue descrito como un nuevo síndrome en 1963 por Jack Herbert Rubinstein y Hooshang Taybi 4, el cual representa uno de los síndromes clásicos de patrón recurrente y con múltiples anomalías congénitas. La primera observación data de 1957, cuando Rubinstein evaluó una niña de 3.5 años de edad, con facies de apariencia inusual, pulgar ancho y dedos de los pies grandes 2,5. No obstante, el mismo año Michail et al. 6 en Atenas publicó un caso en el French Orthopedic Journal 5. Las mutaciones en el gen CREBBP que codifica la proteína de unión-creb, también denominado 257

2 Can Ped Volumen 33, nº 3 Dr. Hooshang Taybi. Nació el 22 de octubre de 1919, en Malayer, Irán. Luego de graduarse en la Escuela de Medicina, en la Universidad de Teherán en 1944, realizó una destacada trayectoria que lo convirtió en un respetado radiólogo pediatra en el mundo. Su pasión por el aprendizaje y la enseñanza, calor y amabilidad a los pacientes, personal y colegas, su integridad y generosidad nunca dejo de sorprender. Realizó su residencia de Pediatría en el Hospital de Niños de Akron, Ohio, donde los radiólogos lo convencieron para ser entrenado en radiología pediátrica con el Dr. Fred Silverman. Posteriormente, fue director de radiología en el Hospital de Niños de Oklahoma y por muchos años profesor activo en la Universidad de California, San Francisco. Recibió múltiples honores, fue presidente de la Sociedad de Radiología Pediátrica Acreditado por describir tres síndromes que llevan su nombre; uno de ellos el comentado en este artículo; publicó numerosos artículos originales y de revisión en la literatura médica. Su contribución académica más importante es el libro Radiology of Syndromes, publicado inicialmente en 1975, y ediciones posteriores fueron escritas con su colega Dr. Ralph Lachman titulado: Radiology of Syndromes, Metabolic Disorders, and Skeletal Dysplasias. El Dr. Hooshang Taybi falleció el 7 de agosto de 2006 en su casa en Walnut, Creek, California 9. Dr. Jack Herbert Rubinstein. Nació en Nueva York en Interrumpió sus estudios en la Universidad de Columbia para servir a las Fuerzas Armadas completando sus estudios de psicología en Se gradúa en la Escuela de Medicina de Harvard en Realizó internado en el Hospital Beth Israel de Boston, seguido por las residencias en Pediatría en el Hospital General de Massachusetts en Boston y el Hospital de Niños de Cincinnati. Fue miembro activo de diferentes academias y sociedades pediátricas, sirviendo en numerosos comités médicos y el primer presidente de la Asociación Americana de Afiliados Universitarios de Programas en Discapacidades en el Desarrollo. Se dedicó a ayudar a las familias con niños con discapacidad mental, fue un líder en reconocer las necesidades del cuidado interdisciplinario en pacientes con alteraciones en el desarrollo. Director de la Clínica Diagnóstica del Condado de Hamilton para el Retardo Mental en 1957, ofreciendo junto a su personal los primeros cursos sobre el retardo mental. Desde , fue profesor de Pediatría en el Colegio de Medicina de la Universidad de Cincinnati, retirándose como profesor emérito. El Dr. Jack Hebert Rubinstein falleció el 3 de julio de Datos aportados por: Dra. Sonya Oppenheimer. Profesor de Pediatría en la Escuela de Medicina, Universidad de Cincinnati. Dr. Hooshang Taybi. CBP, identificado en 1995 y cuyo locus se encuentra en 16p ; y del gen EP300, que codifica la proteína p300, recientemente identificado y su locus se localiza en 22q13 8 ; han sido responsables de aproximadamente 50% y 3% de los pacientes con el SRT respectivamente 1. Estos dos genes muestran una fuerte homología y codifica a la enzima histona acetiltransferasas (HAT), el cual es un co-activador transcripcional que involucra principales vías de señalización. La pérdida de la actividad HAT es suficiente para que ocurran los hallazgos presentes en los pacientes con el STR 3. Presentamos dos nuevos casos de SRT, evaluados en la Unidad de Genética Médica, Universidad de Los Andes (UGM-ULA), en un período de cinco años (Enero 2004-Enero 2009), así mismo realizamos una detallada descripción de las características clínicas presentes en estos pacientes, así como una breve descripción los aspectos genéticos y biografías de los epónimos asociados de este síndrome. CASOS CLÍNICOS Caso 1 Preescolar femenina de 3 años y 4 meses de edad, referida a la consulta de la UGM-ULA por presentar dismorfia facial y retardo global del desarrollo. Antecedentes familiares: Madre 39 años de edad al momento de la consulta, refiere enfermedad ulceropéptica: gastritis crónica; niega hábitos tabáquicos y alcohólicos. Padre 51 años de edad al momento de la concepción, niega antecedentes patológicos de importancia; presenta hábitos tabáquicos y alcohólicos ocasionales. La propósito tiene dos hermanos mayores sanos, y dos hermanos producto de embarazo gemelar, fallecidos en período neonatal temprano, por síndrome de dificultad respiratoria. Dos tías maternas presentan talla baja, no estudiadas; sin embargo, niegan clínica similar a la propósito en ambas familias. Antecedentes obstétricos: Producto de madre de 35 años de edad, cuarta gestación, embarazo simple, controlado, de término, complicado con retardo del crecimiento intrauterino y ruptura prematura de membrana mayor de 48 horas. Antecedentes perinatales: Producto de unión no consanguínea. Obtenido por parto vaginal. Respiración espontánea al nacer, peso al nacer gramos y talla al nacer 48 centímetros. Presentó ictericia al día de nacida, que requirió de fototerapia. 258 Síndrome de Rubinstein-Taybi. Reporte de dos casos y revisión de la literatura

3 Septiembre-Diciembre 2009 Examen físico: Realizado a la edad de ingreso a la UGM-ULA. Peso, talla y circunferencia cefálica en los percentiles 10-50, 3 y respectivamente. Talla y peso en los percentiles en curvas de pacientes con SRT. Braquicefalia; cabello liso abundante, de implantación baja, apreciándose disposición que asemeja remolino en región frontal. Hipertelorismo, pestañas largas y abundantes, hendiduras palpebrales descendentes, hipoplasia malar. Nariz puente y raíz anchos, punta bulbosa, alas nasales que lucen hipoplásicas, narinas antevertidas, filtrum largo y convexo. Impresiona microstomia, labios finos, comisuras labiales dirigidas hacia abajo, paladar ojival, microrretrognatia. Pabellones auriculares rotados posteriormente, en asa. Tórax simétrico, pezones invertidos, cardiopulmonar normal. Extremidades: braquidactilia, pulgares y halluces anchos, clinodactilia del 4º ortejo bilateral, así como hipoplasia en uñas de 5º ortejo bilateral. Piel: hirsutismo generalizado, menos acentuado en extremidades. Neurológico: lenguaje verbal escaso para su edad, lenguaje no verbal poco desarrollado. Exámenes complementarios: Hematología completa, perfil de coagulación, bioquímica sanguínea, gases venosos, electrólitos séricos, perfil tiroideo, determinación de aminoácidos en sangre, ecografía cardiaca y renal dentro de la normalidad. Estudio citogenético reportó cariotipo femenino normal 46,XX, en 40 metafases estudiadas. Evaluación psicológica revela retardo global del desarrollo con rendimiento cognitivo correspondiente al inicio del estado VI de Piaget (18 meses). Electroencefalograma anormal paroxístico multifocal a predominio derecho. M. Farías 1, F. Cammarata-Scalisi 2, G. Da Silva 2, F. Stock 3 Caso 2 Preescolar masculino de 4 años y 5 meses de edad, referido a la consulta de la UGM-ULA por presentar dismorfia facial, hiperactividad y retardo global del desarrollo. Antecedentes familiares: Madre 24 años de edad al momento de la consulta, niega antecedentes clínicos de importancia, así como hábitos tabáquicos y alcohólicos. Padre 21 años de edad al momento de la concepción, presenta psoriasis; niega hábitos tabáquicos y alcohólicos. Abuela paterna igualmente presenta psoriasis. Niegan clínica similar al propósito en ambas familias. Antecedentes obstétricos: Producto de madre de 19 años de edad, II gesta, I para, I aborto (no estudiado). Embarazo simple, controlado, de término, complicado con síndrome convulsivo en una oportunidad, el cual presento pérdida del estado de consciencia, no tratado. Antecedentes perinatales: Producto de unión no consanguínea. Obtenido por parto vaginal. Respiración espontánea al nacer, sin complicaciones en el período neonatal. Peso al nacer gramos y talla al nacer 49 centímetros. Desde el nacimiento la madre refiere dificultad en el amamantamiento y posteriormente a la alimentación. Examen físico: Realizado a la edad de ingreso a la UGM-ULA. Peso, talla y circunferencia cefálica en los percentiles 10-50, -3 a -4 desviaciones estándar y <3 respectivamente. Talla y peso en los percentiles y en curvas de pacientes con SRT. Microbraquicefalia, cabello liso abundante, de implantación baja e hipertricosis en región frontal. Hipertelorismo, ptosis palpebral bilateral, pestañas largas, hendiduras palpebrales descendentes. Narinas antevertidas, raíz y puente anchos, filtrum plano. Boca: maloclusión, malposición dentaria, con cambios de coloración en piezas dentales, paladar ojival, microrretrognatia. Pabellones auriculares rotados posteriormente, en asa, (Figura 1). Cuello corto. Tórax simétrico, pezones invertidos, pezon supernumerario izquierdo; cardiopulmonar sin alteraciones. Abdomen sin megalias. Genito-urinario: criptorquidia derecha y testículo izquierdo atrófico. Extremidades: pulgares y halluces anchos, (Figura 2), pliegues palmares profundos. Piel: hirsutismo a predominio de tórax posterior. Neurológico: lenguaje verbal escaso para su edad, lenguaje no verbal poco desarrollado, hiperactividad y déficit cognitivo. Exámenes complementarios: Hematología completa presenta leve leucocitosis, resto sin alteraciones. Tiempos de coagulación, bioquímica sanguínea, perfil tiroideo, y ecografía cardiaca dentro de la normalidad. Electrólitos séricos: leve hipercalcemia. Estudio citogenético reportó cariotipo masculino normal 46,XY, en 40 metafases estudiadas. Electroencefalograma con actividad bioeléctrica anormal. 259

4 Can Ped Volumen 33, nº 3 Figura 1. Características fenotípicas de la paciente del caso 2; donde se resaltan: microcefalia, hipertricosis en región frontal, hipertelorismo, ptosis palpebral bilateral, pestañas largas, hendiduras palpebrales descendentes, puente nasal ancho y sobretodo la característica muesca que hace al sonreír. DISCUSIÓN El SRT es una alteración mendeliana autosómica dominante con facies peculiar, talla baja, anormalidades esqueléticas y retardo mental 10. Entre los hallazgos faciales de este desorden congénito se incluyen: hendiduras palpebrales descendentes, puente nasal ancho, nariz ganchuda y micrognatia. Particularmente importante es la presencia de pulgares y halluces anchos. Adicionalmente, los pacientes presentan un riesgo elevado de formación de tumor y aunque son varios los tipos descritos, existe un exceso de tumores provenientes del cerebro o derivados de las células de la cresta neural 11. El SRT es usualmente causado por la mutación heterocigota del gen CREBBP y recientemente se describió la mutación del gen EP Aunque algunas mutaciones encontradas en CREBBP son translocaciones, inversiones y grandes delecciones, la mayoría son mutaciones puntuales o pequeñas delecciones e inserciones. Las mutaciones en EP300, como ya se comento son comparativamente infrecuentes 3. Cantani y Gagliesi 5 reunieron 732 casos de SRT de la literatura mundial, donde se revisaron entre otros los principales signos y síntomas de este síndrome. Entre los hallazgos faciales se destacan: paladar ojival 93%, hendiduras palpebrales descendentes 90%, nariz ganchuda y microcefalia 87%, cada uno, hipertelorismo 83%, puente nasal ancho 81.8%, anormalidades en pabellón auricular en posición, tamaño, rotación o forma 71.7%, microrretrognatia 70%, plie- Figura 2. Pulgar ancho de mano izquierda y halluces anchos, en el paciente del caso Síndrome de Rubinstein-Taybi. Reporte de dos casos y revisión de la literatura

5 Septiembre-Diciembre 2009 gue epicántico 68%, anormalidades dentales 67.4%, entre otros. En tronco: marcha rígida 83.8%, anormalidades vertebrales 75.3%, hipotonía, hiperlaxitud ligamentaria y articular 71.6%, anormalidades pélvicas 60.7%. A nivel de extremidades: pulgares y halluces con falanges terminales anchas 99%, otros dedos con falanges distales anchas 74% y clinodactilia en quinto dedo 50.3%. Otras anomalías: retardo motor, del lenguaje y mental en 98.5%, testículos incompletos o retardo en el descenso 82%, hirsutismo 76%, coeficiente intelectual inferior a 50, 73%, criptorquidia 67%, anormalidades en electrocardiograma 57.6%, hemangiomas capilares 56.6% y anormalidades renales 50.7%. En el período neonatal: dificultades severas en el amamantamiento 76.3%, y distrés respiratorio o infecciones 75.6%. Durante el crecimiento se evidencia: estatura inferior al percentil 50, 92.7% e inferior al percentil 5, 77.5% y edad ósea inferior al percentil 50, 73.6%. En la (Tabla 1), se muestra un resumen de las características fenotípicas de los pacientes presentados en este informe. El estudio citogenético en un paciente con SRT típico reportado por Imaizumu y Kuroki 12 mostró un rearreglo cromosómico con punto de ruptura en 16p13.3, sin deleccion visible, presentando un cariotipo 46, XX, t(2,16) (p13.3;p13.3), y sus padres presentaron cariotipo normal. Otra translocación reciproca de novo aparentemente balanceada t(7;16) (q34;p13.3) fue detectada en otro niño afectado 5,13. Con esta información Hennekham documenta que 25% de los pacientes con SRT presentan una delección submicroscópica en 16 p13.3 por FISH. Estos resultados confirman que el locus del gen del SRT puede estar situado en 16p En 1995, Petrij et al. 15 reportaron que ese punto de ruptura esta contenido el gen CREBBP. Otras diversas alteraciones citogenéticas han sido presentadas en pacientes con SRT, algunas de las cuales son resumidas en la revisión de Cantani y Gagliesi 5. La correlación genotipo-fenotipo fue investigada en 93 pacientes que reunían criterios diagnósticos para Tabla 1. Hallazgos clínicos presentes en los pacientes evaluados con SRT. Hallazgo clínico Caso 1 Caso 2 Sexo Femenino Masculino Peso (Percentiles para población general) Talla (Percentiles para población general) 3-3DE -4DE CC (Percentiles para población general) <3 Peso (Percentiles para población con SRT) Talla (Percentiles para población con SRT) Microcefalia - + Braquicefalia + + Hendiduras palpebrales descendentes + + Pestañas largas + + Hipertelorismo + + Puente nasal ancho + + Alteraciones dentarias + + Paladar ojival + + Microrretrognatia + + Anormalidades en pabellón auricular + + Alteración cardíaca - - Alteración renal - NP Criptorquidia NA + Pulgares anchos + + Halluces anchos + + Hirsutismo + + Retardo cognitivo + + CC: Circunferencia cefálica, DE: Desviación estándar, NA: No aplicable, NP: No precisado. M. Farías 1, F. Cammarata-Scalisi 2, G. Da Silva 2, F. Stock 3 261

6 Can Ped Volumen 33, nº 3 el STR. El análisis de mutación del gen CREBBP se realizó en los 31 exones codificantes y en los lugares de empalme exón-intrón; por otra parte un subgrupo de pacientes presentaban análisis de Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para delecciones importantes. Se observaron un total de 64 diferentes variaciones en la secuencia del ADN, y se determinaron ser mutaciones definitivas en 52 pacientes (56%). Entre las mutaciones detectadas se incluyen: 36 mutaciones del sitio de empalme, 10 mutaciones sin sentido y seis delecciones grandes detectadas por FISH. Catorce pacientes presentaron cambios sinónimos de significancia incierta. La mayoría de las mutaciones afectaron el dominio HAT del CREBBP o son de tipo terminación antes de la formación de dicho dominio. Schorry et al. 16 reunieron los datos fenotípicos de cada uno de los 93 pacientes para determinar la correlación con los tipos de mutación: proteína truncada, grandes delecciones, substitución de un aminoácido, y no mutación en el gen CREBBP. Las dismorfología facial y del pulgar se presentaron en los cuatro tipos de mutaciones. El retardo de crecimiento se evidenció más frecuentemente en los pacientes sin mutación en CREBBP, en cambio, las convulsiones se presentaron principalmente en los que presentaron mutación en dicho gen. El grado de retardo mental fue similar en todos los grupos, aunque se presentó un coeficiente intelectual más bajo y rasgos autistas en pacientes que presentaban grandes delecciones. Otro estudio realizado por Bentivegna et al. 17 estudiaron las mutaciones el gen CREBBP en 31 pacientes italianos con SRT usando análisis de segregación de microsatélites intragénicos, FISH y secuenciación de fragmentos de Reacción de Cadena de Polimerasa - Transcriptasa Reversa (RT-PCR). Este estudio identificó un total de cinco delecciones, dos de las cuales abarcaban todo el gen y tres se presentaron en condición de mosaicos, que comprometen tanto las regiones 5 o 3. Por secuenciación directa un total de 14 mutaciones nuevas fueron identificadas: 10 que producen una proteína truncada, una a nivel del sitio de empalme y tres nuevas mutaciones en sentido errado. Dos de estas últimas afectaron al dominio HAT, mientras que la otra la porción conservada de unión del receptor nuclear (aminoácidos 1-170), el cual, probablemente no permitirá una señal de localización nuclear. Trece polimorfismos adicionales fueron reportados, tres de los cuales no habían sido documentados. Este estudio reportó un alto índice de mutaciones del gen CREBBP en los pacientes con SRT 61.3% y resalta por otro lado, un porcentaje alto de microdelección de 16%. Igualmente, un alto porcentaje de mutaciones en el gen CREBBP fueron reportados por Bartsch et al. 18 en pacientes con SRT, 56.6% e igualmente reportó la segunda mutación en sentido errado (N1978S), en un paciente con moderado o incompleto fenotipo de SRT. Por otro lado, los estudios de Roelfsema et al. 11 reportaron tres mutaciones en el gen EP300, en 92 pacientes con SRT o diferentes síndromes similares a este que representan 3.3%. Esto soporta el concepto que el SRT es una alteración genéticamente heterogénea, que puede ser causada por otros genes diferentes en más de 30% de los casos 18. Bartholdi et al. 8 reportan el fenotipo presente en cuatro pacientes con SRT y mutación en el gen EP300, que presentan facies típicas y patrón de malformaciones compatibles con SRT; sin embargo, tres pacientes exhibieron leves alteraciones esqueléticas en manos y pies, como las observadas típicamente en el síndrome. Zimmermann et al. 10 estudiaron 13 pacientes de previa investigación que no presentaron mutaciones en la secuenciación genómica del CREBBP, donde encontraron una delección de un par de base en el gen EP300, c.7100delc, el cual, representa la cuarta mutación de este gen reportada en un paciente con SRT no clásico. Foley et al. 19 reportaron un niño con delección de los exones 3-8 del gen EP300, presentando SRT con alteraciones esqueléticas leves, un hallazgo que ha sido descrito en otros casos con mutación EP300. Por ello, parte de la variabilidad clínica en el SRT se explica por la heterogeneidad genética y el diagnóstico debe ser expandido para incluir a los pacientes sin pulgares y halluces anchos. Bartsch et al. 20 estudiaron 45 pacientes procedentes de Alemania, República Checa, Austria y Turquía con SRT, usando FISH y pruebas de cósmidos RT100, RT191 y RT203; encontrando cuatro delecciones 8.9%, todas intersticiales, tres a lo largo del gen CREBBP (RT100-RT203) y otra más pequeña que abarcó sólo (RT100). Los hallazgos fenotípicos en estos cuatros pacientes fueron más severos; los pacientes A y B fallecieron en la infancia, lo que es infrecuente en el síndrome. Por otro lado, los pacientes A y D presentaron bazo accesorio, el paciente A además mostró corazón izquierdo hipoplásico, lobulación pulmonar anormal y agenesia renal. Este estudio reporta el segundo caso de corazón hipoplásico izquierdo y el primero de poliesplenia en el SRT, lo que sugiere un nuevo patrón reconocido de SRT o 262 Síndrome de Rubinstein-Taybi. Reporte de dos casos y revisión de la literatura

7 Septiembre-Diciembre 2009 alternativamente un nuevo síndrome de genes contiguos. Posteriormente, este mismo autor y sus colaboradores hacen énfasis de dos pacientes con SRT que presentaron hallazgos clínicos adicionales que incluyen: falla en el crecimiento, convulsiones e infecciones de difícil tratamiento e identifica un tercer paciente con clínica similar, el cual denominaron SRT severo o síndrome de delección del cromosoma 16p13.3. Estos tres pacientes fallecieron en la infancia y presentaban microdelecciones que incluían el extremo 3 del gen CREEBP. Por ello, se estudiaron a estos tres pacientes y a otros tres pacientes con delección del gen CREBBP pero con los hallazgos típicos para el SRT. Los segmentos de delección de ADN presentaron una gran variabilidad en el tamaño de aproximadamente 40 kilobases a mayor de 3 megabases. Los pacientes con SRT severo, exhibieron delecciones que comprometían un gen telomérico vecino al CREBBP; denominado DNASE1, un gen dominante que codifica una nucleasa, la cual, ha sido asociada con lupus eritematoso sistémico. Estos hallazgos sugieren que le SRT severo es forma distintiva de SRT y representa un nuevo síndrome de genes contiguos (síndrome de delección del cromosoma 16p13.3) 21. Por lo comentado en este artículo y referente al SRT son numerosos los estudios de índole genético que se deben seguir realizando para comprender las bases de este complejo síndrome. Sin duda, la heterogeneidad genética, tanto de locus como alélica ya han evidenciado la diversidad clínica de la entidad. Faltan aún por describir otras alteraciones que pueden ocasionar el SRT, y que constituyen más del 30% de los casos reportados, donde sus productos pueden estar asociados desde el punto de vista fisiopatológico. Otro hecho que complica aún más la situación, es lo comentado al final de este reporte referente a los casos de síndromes de genes contiguos, donde genes adyacentes intervienen y pueden modificar la presentación clínica. Finalmente, debemos tener en cuenta los aspectos clínicos de este síndrome para realizar un diagnóstico oportuno, mantener firmemente el propósito del Dr. Jack Herbert Rubinstein de brindar a estos pacientes un adecuado cuidado interdisciplinario y a sus familiares un acertado consejo genético. M. Farías 1, F. Cammarata-Scalisi 2, G. Da Silva 2, F. Stock 3 BIBLIOGRAFÍA 1. Chiang PW, Lee NC, Chien N, Hwu WL, Spector E, Tsai AC. Somatic and germ-line mosaicism in Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet A 2009; 149A: Rubinstein JH. Broad thumbs-hallux (Rubinstein-Taybi) syndrome. Am J Med Genet 1990; 6(Suppl): Roelfsema JH, Peters DJ. Rubinstein-Taybi syndrome: clinical and molecular overview. Expert Rev Mol Med 2007; 9: Stalin A, Varma BR, Jayanthi. Rubinstein Taybi syndrome. J Indian Soc Pedod Prev Dent 2006; 24(2 Suppl):s Cantani A, Gagliesi D. Rubinstein-Taybi syndrome. Review of 732 cases and analysis of the typical traits Eur Rev Med Pharmacol Sci 1998; 2: Michail J, Matsouras J, Theodorou S. Pouce bot argue en forte abduction-extension et autres sympyomes concomitants. Rev Chir Orthopedic 1957; 43: Udaka T, Kurosawa K, Izumi K, Yoshida S, Tsukahara M, Okamoto N. Screening for partial deletions in the CREBBP gene in Rubinstein-Taybi syndrome patients using multiplex PCR/Liquid chromatography. Genet Test 2006; 10: Bartholdi D, Roelfsema JH, Papadia F, Breuning MH, Niedrist D, Hennekam RC. Genetic heterogeneity in Rubinstein-Taybi syndrome: delineation of the phenotype of the first patients carrying mutations in EP300. J Med Genet 2007; 44: Cohen RA, Gooding CA. In Memoriam Hooshang Taybi. Radiology 2007; 242: Zimmermann N, Acosta AM, Kohlhase J, Bartsch O. Confirmation of EP300 gene mutations as a rare cause of Rubinstein-Taybi syndrome. Eur J Hum Genet 2007; 15: Roelfsema JH, White SJ, Ariyürek Y, Bartholdi D, Niedrist D, Papadia F, et al. Genetic heterogeneity in Rubinstein- Taybi syndrome: mutations in both the CBP and EP300 genes cause disease. Am J Hum Genet 2005; 76: Imaizumi K, Kuroki Y. Rubinstein-Taybi syndrome with de novo reciprocal translocation t(2;16)(p13.3;p13.3). Am J Med Genet 1991; 38: Stevens CA, Carey JC, Blackburn BL. Rubinstein-Taybi syndrome: a natural history study. Am J Med Genet Suppl 1990; 6: Marion EW, Garcia DM, Karasik JB. Apparent dominant transmission of the Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet 1993; 46: Petrij F, Giles RH, Dauwerse HG, Saris JJ, Hennekam RC, Masuno M, et al. Rubinstein-Taybi syndrome caused by mutations in the transcriptional co-activator CBP. Nature 1995; 376: Schorry EK, Keddache M, Lanphear N, Rubinstein JH, Srodulski S, Fletcher D. Genotype-phenotype correlations Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet A 2008; 146A:

8 Can Ped Volumen 33, nº Bentivegna A, Milani D, Gervasini C, Castronovo P, Mottadelli F, Manzini S, et al. Rubinstein-Taybi syndrome: spectrum of CREBBP mutations in Italians patients. BMC Med Genet 2006; 7: Bartsch O, Schmidt S, Richter M, Morlot S, Seemanová E, Wiebe g, et al. DNA sequencing of CREBBP demonstrates mutations in 56% of patients with Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) and others patient with incomplete RSTS. Hum Genet 2005; 117: Foley P, Bunyan D, Stratton J, Dillon M, Lynch SA. Further case of Rubenstein-Taybi syndrome due to a deletion in EP300. Am J Med Genet A 2009; 149A: Bartsch O, Wagner A, Hinkel GK, Krebs P, Stumm M, Schmalenberger B, et al. FISH studies in 45 patients with Rubinstein-Taybi syndrome: deletions associated with polysplenia, hypoplastic left heart and death in infancy. Eur J Hum Genet 1999; 7: Bartsch O, Rasi S, Delicado A, Dyack S, Neumann LM, Seemanová E, et al. Evidence for a new contiguous gene syndrome, the chromosome 16p13.3 deletion syndrome alias severe Rubinstein-Taybi syndrome. Hum Genet 2006; 120: Síndrome de Rubinstein-Taybi. Reporte de dos casos y revisión de la literatura