k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 47/44

Transcripción

1 k 19 REGISTRO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 47/44 A61K 9/02 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA B3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Masas de base emulsionantes para supositorios y barretas fabricadas a partir de las mismas. kprioridad: DE k Titular/es: Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Postfach 10 Henkelstrasse 67 W-00 Düsseldorf-Holthausen, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Breitzke, Willi k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Gómez-Acebo Pombo, J. Miguel Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La invención se refiere a masas de bases para supositorios con un buen efecto emulsionante para agua, soluciones acuosas del producto activo y productos activos polares. Los supositorios son barretas cilíndricas o conformadas de manera ligeramente oval constituídas por masas fusibles a la temperatura corporal, en las que se han disuelto, dispersado o emulsionado medicamentos y que están destinadas para la aplicación de estos medicamentos en la parte final del intestino de los seres humanos. Así pues los supositorios están compuestos fundamentalmente por masas de base para supositorios y por los productos activos. La masa de base para supositorios pueden contener ciertos productos auxiliares, que mejoran el comportamiento a la fusión, la viscosidad, la capacidad de elaboración y la estabilidad de las masas y de las barretas fabricadas a partir de las mismas o que sirven para mejorar la distribución de los productos activos en las barretas y la resolución de los productos activos en el intestino recto. Como masas de base para supositorios se emplean preponderantemente masas grasas insolubles en agua. Se conocen también masas solubles en agua a base de polietilenglicoles, que tiene, sin embargo, únicamente una importancia limitada debido a la incompatibilidad con muchos productos activos, a los higroscopicidad y a las irritaciones provocadas por este motivo de la mucosa y debido a la tendencia al reendurecido. Finalmente se conocen también masas dispersables en agua a base de determinados aductos de óxido de etileno no iónicos tensioactivos, que tampoco han conseguido un significado económico por motivos similares. Un cierto significado han alcanzado sin embargo las masas de base grasas hidrófilas, que constituyen mezclas formadas por masas grasas lipófilas y por determinados emulsionantes no iónicos. Se conocían por Chemical Abstracts, tomo 88, (1.978), página 378, n 1848p preparados de penicilina para la aplicación rectal, que contienen penicilina en un excipiente constituído por aceite de cacahuete y por un tensioactivo no iónico. Se conocían por Chemical Abstracts, tomo 98, (1.983), página 376, n a supositorios de gelatina blanda, que contienen insulina en un excipiente constituído por una emulsión de aceite de oliva con un aceite de ricino oxietilenado, hidrogenado como emulsionantes. Se conocían por Pharm. Res , 3 (2), (H. Yoshikawa et al) supositorios de interferon, que contienen el producto activo en un excipiente constituído por una masa grasa y productos auxiliares tal como, por ejemplo, un producto de adición de moles de óxido de etileno sobre aceite de ricino hidrogenado y/o ácido linoléico. Las masas de base para supositorios conocidas a base de masas grasas lipófilas y también las masas de base para supositorios conocidos, hidrófilas, no son adecuadas, sin embargo, para distribuir preparaciones acuosas de producto activo o productos activos fuertemente polares tales como por ejemplo fenoles, glicerina, azucar en las cantidades necesarias, frecuentemente muy elevadas, sin problemas y de manera estable en las barretas. Por el contrario se presentan frecuentemente separaciones en los supositorios colados. Como consecuencia de esto se obtienen barretas heterogéneas, quebradizas o poco resistentes a la rotura, que conducen a problemas considerables durante la producción o el momento de su empleo. Así pues existirá la tarea de encontrar masas de base para supositorios a base de masas grasas insolubles en agua, en las que pudiesen emulsionarse también soluciones acuosas diluídas o dispersiones de determinados productos activos y otros componentes fuertemente polares tales como por ejemplo glicerina, fenoles, sales por ejemplo de los ácidos sulfónicos del aceite de esquito (Ichthyol R ) en grandes cantidades sin problemas, de manera homogénea y estable. Latareaseresuelvesegún la invención por medio de masas de base para supositorios constituídas a partir de una masa grasa insoluble en agua y de un emulsionante, caracterizadas porque como emulsionante contienen un producto de adición de a 0 moles de óxido de etileno sobre un mol de aceite de ricino endurecido. Como masas grasas insolubles en agua se entenderán en este caso aquellas masas grasas que se han descrito con mayor detalle en la monografía supositorios de el Prof. Dr. Bernd W. Müller (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart 1.986) en el capítulo en las páginas Se trata en este caso de manteca de cacao, aceites vegetales endurecidos y ante todo de mezclas de mono-, di- y triglicéridos de los ácidos grasos saturados C H O 2 hasta C 18 H 36 O 2, que corresponden a la especificación según DAB 9 (1.986) y según el vademecun europeo para grasas duras (Adeps solidus). En casos excepcionales se emplearán también ésteres de ácidos grasos de alcoholes monovalentes (ceras) o de alcoholes divalentes (por ejemplo dimiristato o palmitato de 1,2-propilenglicol), alcoholes grasos ramificados (alcoholes de Guerbet con 32 a átomos de carbono) o ftalato de dicetilo como masas grasas para supositorios insolubles en agua. Sin embargo el máximo significado lo adquieren dos ésteres de ácidos grasos de glicerina (mono, di, y triglicéridos). Estos se preparan bien a partir de grasas naturales endurecidas, por ejemplo aceite de coco o grasa de semillas de palma ediante transesterificado con glicerina y, en caso dado, ácidos grasos con otra distribución de la cadena carbonada para el ajuste de los datos característicos deseados (índice de acidez e índice de hidroxilo) y del comportamiento deseado a la fusión. No obstante pueden esterificarse también fracciones adecuadas de ácidos grasos, preferentemente con a 18 átomos de carbono, directamente con glicerina. El producto de adición adecuado como emulsionante de a 0 moles de óxido de etileno sobre 1 mol de aceite de ricino endurecido se prepara mediante oxoetilado de aceite de ricino endurecido bajo condiciones en sí conocidas, es decir que el aceite de ricino endurecido se hace reaccionar en presencia de catalizadores básicos tales como por ejemplo metilato de sodio o hidróxido potásico, con la cantidad calculada de óxido de etileno a temperaturas de 1 a 0 C. Las masas de base para supositorios según

3 la invención pueden contener de 0,1 hasta % en peso del emulsionante. Además las masas de base para supositorios según la invención pueden contener en menor proporción, aproximadamente hasta un total de un % en peso de otros agentes auxiliares conocidos para regular el comportamiento a la fusión, la viscosidad y la capacidad de elaboración y para aumentar la estabilidad al almacenamiento y para mejorar el aspecto de las masas para supositorios o de las barretas fabricadas a partir de las mismas, tales como por ejemplo cera de abejas, cetilesterilalcohol monoestearato de glicerina, estearato de aluminio, bentonita, celulosa, triglicéridos líquidos, parafinas, ácido silícico altamente dispersado o bien Kieselgur, carbonato de calcio, óxido de magnesio, antioxidante (por ejemplo tocoferoles, butilhidroxitolueno, palmitato de ascorbilo, galato de propilo), conservantes y colorantes. En la formade realización preferente las masas de base para supositorios segun la invención están constituídas fundamentalmente por 90 a 99,8% en peso de una masa de ésteres de ácidos grasos de glicerina y por 0,2 a % en peso de un producto de adición de a 0 moles de óxido de etileno sobre un mol de aceite de ricino endurecido. Además son especialmente preferentes aquellas masas de base para supositorios según la invención que presentan un punto de fusión ascendente de 29 a 4 C. Las masas de base para supositorios según la invención son especialmente adecuadas para la fabricación de supositorios que contengan agua, es decir para la incorporación de productos activos que estén disponibles únicamente en solución acuosa o que únicamente puedan elaborarse en dicha forma. Tales productos activos pueden elaborarse con las masas de base para supositorios según la invención en cantidades tales que las barretas fabricadas en este caso contengan hasta un % en peso de agua distribuída homogéneamente, es decir dispersada de manera homogénea. Otro objeto de la invención son por lo tanto supositorios que contienen agua caracterizado porque contienen de 70 a 99,% en peso de las mismas de base para supositorios según la invención y de 0, a % en peso de agua dispersada homogéneamente en la misma. Tales supositorios se caracterizan por una buena homogeneidad, resistencia a la rotura y por una buena tolerancia por la mucosa. Los ejemplos siguientes explican con mayor detalle el objeto de la invención. Ejemplos 1. Obtención de masas de base para supositorios según la invención Novata R BC 987,8 g + moles de EO 12,2 g 1.000,0 g. Los componentes se funden conjuntamente aproximadamente a 0 C y se homogeneizan. Tras el enfriamiento a C se obtuvieron masas homogéneas con un punto de fusión ascendente de 34,4 C Novata R BC 91,2 g + 7 moles de EO 48,8 g 1.000,0 g. La obtención se llevó a cabo de forma análoga a la del ejemplo 1. Se obtuvo una masa homogénea con un punto de fusión ascendente de 34,2 C. 1.3 Novata R A 977,8 g + 7 moles de EO 22,2 g 1.000,0 g La obtención se llevó a cabo de forma análoga a la del ejemplo 1. Se obtuvo una masa homogénea con un punto de fusión ascendente de 34,2 C. Se emplearon los productos comerciales siguientes: Novata R (Henkel KGaA, Düsseldorf) y Novata BC. Mezclas de triglicéridos con reducidas proporciones en di- y monoglicéridos, de una fracción de ácidos grasos con 12 a 18 átomos de carbono. Datos característicos Novata A Novata BC Punto de fusión ascendente 33, 3, C 33, 3, C Punto de solidificación C, 32, C Indice de acidez 0,3 0,3 Indice de saponificación Indice de hidroxilo Obtención de supositorios. 2.1 Masa de base para supositorios del ejemplo g Suspensión acuosa de los componentes corpusculares y productos de metabolismo de Mio. Esherichia Coli y 17 mg de fenol por gramo de suspensión 18 g 0 g. Obtención: La masa para supositorios se fundió a0 C. Tras el enfriamiento a 38 C se agregó lasuspensión de producto activo y se distribuyó homogéneamente en la fusión. Tras enfriamiento aproximadamente a 33 C, se virtió ladispersión homogénea en los moldes para barretas y se desmoldearon a C al cabo de 1 hora. Se obtuvieron barretas homogénea con un peso de aproximadamente 2,1 g. 2.2 Masa de base para supositorios según el ejemplo g Suspensión acuosa según el ejemplo g 0 g. 3

4 La fabricación de los supositorios se llevó a cabo de forma análoga a la del ejemplo Masa de base para supositorios según el ejemplo ,0 g Glicerina al 86% 1,0 g Lactosa 1, g Extracto de belladona 1, g 0,0 g. Obtención: La masa para supositorios se fundió a0 C. Tras el enfriamiento a 38 C se agregaron y se distribuyeron de manera homogénea en la fusión glicerina, lactosa y extracto de belladona. Tras el enfriamiento a 33 Csevertió la dispersión homogénea en moldes para barretas y se desmoldearon a Calcabode1hora. Se obtuvieron barretas homogéneas con un peso de 2,1 g aproximadamente

5 REIVINDICACIONES 1. Masas de base para supositorios constituídos por una masa grasa insoluble en agua y por un emulsionante, caracterizadas porque como emulsionante contienen un producto de adición de a 0 moles de óxido de etileno sobre 1 mol de aceite de ricino endurecido. 2. Masas de base para supositorios según la reivindicación 1, caracterizadas porque están constituídos por 90 a 99,8% en peso de una masa de ésteres de ácidos grasos de glicerina y 0,2 a % en peso de un producto de adición de a 0 moles de óxido de etileno sobre 1 mol de aceite de ricino endurecido. 3. Masas de base para supositorios según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizadas porque tienen un punto de fusión ascendente de 29 a 4 C. 4. Supositorios que contienen agua caracterizados porque contienen de 70 a 99,% en peso de las masas de base para supositorios según la reivindicación 1 a 3, y 0, a % en peso de agua dispersada de manera homogénea en las mismas