Estrategias terapéuticas actuales y futuras

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1 Eur Respir J 2005; 6: Copyright ERS Journals Ltd 2005 REVISIONES Estrategias terapéuticas actuales y futuras en la fibrosis pulmonar idiopática D. Bouros a y K.M. Antoniou b RESUMEN: La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una forma letal de neumopatía difusa idiopática para la que ningún tratamiento actual es eficaz. El objetivo del presente estudio fue revisar sistemáticamente el estado actual de la FPI y los nuevos tratamientos, prestando atención a los ensayos controlados. Los estudios seleccionados incluyeron ensayos controlados aleatorizados, en los que se utilizaron fármacos solos y/o en combinación para el tratamiento de adultos con la enfermedad, y metaanálisis publicados en inglés. Se recuperaron los resúmenes de los artículos identificados y se revisaron íntegramente los que posiblemente cumplían los criterios de inclusión. Cuando se incluyeron estudios, 2 revisores evaluaron independientemente la calidad de los ensayos. Dicha calidad se basó en el lugar de la publicación y en la importancia para la asistencia clínica. No hay disponibles estudios de buena calidad relativos a la eficacia de la mayor parte de fármacos utilizados, incluidos los corticosteroides y los agentes inmunosupresores no esteroideos. Los corticosteroides orales son el tratamiento habitual. Otros tratamientos, solos o en combinación con corticosteroides, incluida la azatioprina, ciclofosfamida y colchicina se usan ampliamente. Es interesante destacar que en la actualidad se están investigando nuevos fármacos, principalmente antifibróticos, anticitocinas e inmunorreguladores, en ensayos clínicos que se encuentran en diversas fases de desarrollo. En conclusión, hoy día no contamos con tratamientos basados en la evidencia para la fibrosis pulmonar. Están justificados estudios controlados adicionales con el objetivo de mejorar la base de evidencia para la práctica clínica. Eur Respir J 2005; 26: PALABRAS CLAVE: fibrosis pulmonar idiopática, neumopatías intersticiales, tratamiento. FILIACIONES a Department of Pneumology, Medical School, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis and b Department of Thoracic Medicine, University Hospital of Heraklion, Creta, Grecia. CORRESPONDENCIA D. Bouros Medical School Democritus University of Thrace Alexandroupolis Grecia Correo electrónico: bouros@med.duth.gr Recibido: 18 de diciembre de 2004 Aceptado: 4 de abril de 2005 Financiación: El presente estudio estuvo financiado por la Society for Respiratory Research de la University of Thrace, Alexandroupolis, Grecia. También denominada alveolitis fibrosante criptogenética (AFC), la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la más frecuente de las 7 entidades que constituyen las neumonías intersticiales idiopáticas (NII), representando más de la mitad de los casos 1-5. La FPI es una forma específica de neumonía intersticial fibrosante de etiología desconocida, limitada al pulmón. La incidencia estimada es de 7-11 casos por y la prevalencia estimada, de por Los síntomas fundamentales incluyen tos seca y disnea de esfuerzo que se agravan progresivamente a lo largo de meses, mientras que la exploración física revela estertores telespiratorios basales, que recuerdan al crujido del papel de celofana o el velcro en > 80% de pacientes. La función pulmonar restrictiva y la hipoxemia relacionada con el ejercicio forman parte del cuadro clínico. Desde un punto de vista clínico, la FPI debe distinguirse de las otras NII. Un diagnóstico definitivo requiere una biopsia pulmonar quirúrgica, pero en los casos típicos puede confir- marse un diagnóstico fiable utilizando los criterios establecidos más recientemente 1. Con frecuencia, lo más difícil es diferenciar entre una neumonía intersticial inespecífica (NIIE) y la FPI. Para el diagnóstico y seguimiento es esencial efectuar una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) del tórax. Las imágenes típicas de la TCAR y la evaluación clínica pueden ayudar a un médico experto a establecer un diagnóstico fiable sin necesidad de practicar una biopsia 1-3. De acuerdo con las recomendaciones recientes de la American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 1,el patrón patológico indispensable es el de una neumonía intersticial habitual (NIH). La FPI se caracteriza por un patrón de NIH cuya gravedad es variable en las diferentes regiones pulmonares. La característica distintiva histológica de la FPI, el foco fibroblástico, es poco frecuente o está ausente en la NIIE. Además, con frecuen- European Respiratory Journal Print ISSN Online ISSN EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 7 NÚMERO 1 45

2 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ACTUALES D. BOUROS Y K.M. ANTONIOU cia, las lesiones de la NIIE son notoriamente uniformes en todo el pulmón. En ocasiones, los patrones de la TCAR también pueden distinguir estos procesos 6. Los pacientes con una TCAR que es típica de una NIH y una NIH histológica tienen un pronóstico significativamente peor que aquéllos con una NIH histológica e imágenes atípicas en la TCAR 7. Se ha propuesto que la NIH/FPI representa un proceso/entidad patológico diferente que es distinguible de las otras NII, en buna parte partiendo de la pobreza de la inflamación en la histología de la NIH y la falta de respuesta al tratamiento convencional con fármacos antiinflamatorios 8,9. No obstante, estudios efectuados recientemente demuestran que en el mismo paciente coexisten diferentes patrones histopatológicos de NII e incluso en el mismo lóbulo pulmonar 10. En los casos en que estuvieron disponibles múltiples biopsias para una evaluación, con frecuencia se identificó una discordancia entre ellas 10. Es digno de mención que la histología sigue prediciendo el pronóstico, identificándose el mejor para los casos con una histología uniforme (de tipo NIIE). La supervivencia global es similar a la de pacientes con cáncer de pulmón 1. La mayor parte de pacientes con FPI fallecen al cabo de 3-8 años del inicio de los síntomas, con una supervivencia media de 2,5-3,5 años (límites de la supervivencia a los 5 años 30-50%) El tratamiento de la FPI es motivo de controversia y en gran parte ineficaz. La teoría patogénica inicial consideraba la entidad como consecuencia de una agresión inicial no identificada que iniciaba el ciclo de una inflamación crónica que se traducía en fibrosis. La presunción de que la interrupción de la cascada inflamatoria antes de la presencia de una lesión parenquimatosa irreversible podría aliviar la fibrosis, propició que el tratamiento con antiinflamatorios pareciera razonable. Tradicionalmente se han usado corticosteroides, inmunosupresores o citotóxicos. No obstante, en la actualidad se ha dilucidado que estas opciones de tratamiento no confieren un beneficio demostrado y producen efectos adversos potencialmente graves. En todos los estudios publicados previamente se han descrito importantes problemas metodológicos, a los que se ha hecho referencia en múltiples publicaciones. Un informe de consenso publicado recientemente 1 sugiere que para pacientes con un deterioro clínico o fisiológico o un curso que se deteriora es razonable un ensayo de tratamiento. El informe de consenso internacional de la ATS/ERS recomienda un tratamiento combinado [corticosteroides y azatioprina (AZA) o ciclofosfamida (CP)] como medida terapéutica inicial de pacientes con FPI que han recibido información suficiente relativa a las ventajas e inconvenientes del tratamiento, y que poseen características compatibles con un resultado probablemente más favorable 1. En este contexto, tanto la ATS como la ERS recomiendan la combinación de un agente inmunosupresor, AZA o CP (2-3 mg/kg/día) con prednisona o prednisolona (0,5 mg/kg/día durante 4 semanas) con una disminución gradual de la dosis 1. No obstante, en dicho informe se concluye que no se ha demostrado el beneficio de los tratamientos existentes para la FPI, haciendo hincapié en la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos. Parece ser que en el estudio y tratamiento de la FPI nos encontramos en un momento decisivo. Continúan aumentando los conocimientos actuales sobre la patogenia e historia natural de la enfermedad. A pesar de que todavía no contamos con un tratamiento eficaz demostrado para la FPI, se dispone de diversos candidatos prometedores. Las lecciones extraídas de los ensayos previos serán muy útiles en la evaluación de estos agentes y, quizás, de la necesidad de un tratamiento multimodal. Diversos tratamientos potenciales pueden ser eficaces para aliviar cada estadio patogénico. Además, los contrastes en los resultados y la interpretación de los estudios efectuados recientemente destacan la importancia del diseño del estudio en la elección de variables apropiadas y válidas. También parece importante la necesidad de establecer una relación patoterapéutica en el diseño de los futuros estudios. Por lo tanto, incumbe a todos los neumólogos dirigir a los pacientes con FPI para su inclusión en los ensayos clínicos en desarrollo, de modo que proporcionen respuestas esperanzadoras. El objetivo del presente estudio fue revisar sistemáticamente el estado actual de la FPI y los nuevos tratamientos, prestando atención a los ensayos controlados. MÉTODOS A través de la base de datos MEDLINE (enero de 1966-julio de 2004), EMBASE, (enero de 1973-julio de 2004), Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane Library, número 3, 2004) y las bibliografías de los artículos correspondientes, se identificaron las publicaciones revisadas por expertos. Cada fármaco se buscó en combinación con el término FPI ( IPF en inglés) o CFA. Los criterios usados para la selección de estudios incluyeron un diseño de estudio controlado, escrito en lengua inglesa, y validez basada en un análisis de la potencia y el lugar de publicación. SÍNTESIS DE LOS DATOS En la tabla 2 se resumen los ensayos clínicos controlados de alta calidad sobre tratamiento farmacológico de la FPI. Fármacos antiinflamatorios Corticosteroides A pesar de que los corticosteroides se han considerado la base principal del tratamiento durante décadas, no están disponibles ensayos controlados que hayan usado estos agentes solos para el tratamiento de la FPI 24. Por esta razón, no contamos con pruebas concluyentes que respalden el uso de estos agentes para la FPI. En una revisión de estudios no controlados sus autores revelaron que la mejora a corto plazo de la función pulmonar no afectó a la supervivencia a los 3-5 años 25. Puesto que estos ensayos iniciales que documentan respuestas del 10-30% con corticosteroides administrados solos o en combinación con inmunosupresores se han realizado antes de la clasificación actual de las NII, es posible que hayan incluido casos de NII sensibles a corticosteroides, como la NIIE, la neumonía intersticial descamativa, la neumopatía intersticial asociada a bronquiolitis respiratoria, o la neumonía organizativa criptogenética, que se consideran sensibles a los esteroides. Cuando se administran agentes antiinflamatorios en los casos puros de FPI no se demuestra una respuesta significativa 24. Por esta razón, es decisivo establecer un diagnóstico preciso en cada paciente. Se ha sugerido que, cuando está presente una inflamación activa, un tratamiento precoz con corticosteroides se asocia con un mejor resultado 25. Debido a los efectos adversos graves y la ausencia de pruebas de un efecto dosis-respuesta en el caso de la administración de dosis altas de corticosteroides, es preciso tener en cuenta el principio de no perjudicar (primum non nocere). Agentes citotóxicos e inmunosupresores La AZA y la CP son los fármacos de segunda línea utilizados con más frecuencia, habitualmente en combinación con corticosteroides. 46 VOLUMEN 7 NÚMERO 1 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

3 D. BOUROS Y K.M. ANTONIOU ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ACTUALES TABLA 1 Ensayos clínicos controlados sobre tratamiento farmacológico en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Referencia Tratamiento Diseño del estudio Resultado bibliográfica [18] Prednisona en dosis altas comparado con Prospectivo, aleatorizado, abierto 43 pacientes Eficacia similar (32 comparado con 24%, ciclofosfamida más prednisona en dosis bajas con NII (grupo heterogéneo) no significativo) [19] Prednisona en dosis altas ± azatioprina Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, Ventaja de supervivencia significativa controlado con placebo; 27 pacientes con FPI/NIH del tratamiento combinado con un ajuste para la edad. No se identificaron otras diferencias significativas [20] Prednisona en dosis altas ± azatioprina Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, Ligera mejora con azatioprina. No se controlado con placebo; 27 pacientes con FPI proporcionaron detalles de los métodos diagnósticos y metodología del ensayo. Apenas se proporcionó información estadística [21] Prednisona (60 mg/día cuya dosis se redujo Estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, No se identificaron diferencias entre grupos progresivamente durante un año) o colchicina abierto durante 12 meses con un seguimiento de tratamiento por lo que respecta a (0,6-1,2 mg/día) a largo plazo; 26 adultos con FPI/NIH la supervivencia, función pulmonar, efectos adversos, y fracaso del tratamiento (83 comparado con 64%). No se incluyó un grupo de control [22] Prednisona ± IFN-gamma-1b Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto; Mejora significativa de las pruebas de función (200 µg 3 veces/semana) 18 adultos con FPI/NIH, exclusión pulmonar, oxigenación, transcripción génica de la enfermedad Terminal en el grupo IFN. IFN-gamma-1b bien tolerado [23] Prednisona + IFN-gamma-1b Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, El IFN-gamma-1b no afectó a la supervivencia (200 µg 3 veces/semana) comparado controlado con placebo; 330 participantes libre de progresión, pruebas de función con placebo con FPI pulmonar y calidad de vida Datos IFN-gamma-1b (200 µg 3 veces/semana) Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto; El IFN-gamma-1b mejoró la supervivencia no publicados* + colchicina (1 mg/día) 50 pacientes con FPI/NIH, aleatorización 2:1 y el resultado FPI/NIH, aleatorización 2:1 NII: neumonía intersticial idiopática; NIH: neumonía intersticial habitual; IFN: interferón. * Antoniou KM y cols. Department of Thoracic Medicine, University Hospital of Heraklion. Apenas se dispone de información de buena calidad relativa a la eficacia de estos agentes en la FPI/NIH. En la actualidad no se justifica el uso sistemático de estos fármacos en el tratamiento de estos procesos 26. Azatioprina La AZA es un agente citotóxico bien tolerado usado ampliamente en el tratamiento de la FPI. Aunque diversos estudios han investigado la administración de este agente, sólo se han publicado los resultados de 3 ensayos aleatorizados, controlados 19,20,27, de los que sólo uno es de buena calidad metodológica 19. El ensayo de Fulmer y cols. 27 no contiene datos suficientes y fue el único publicado en forma de resumen. En este estudio no se demostró una diferencia significativa entre grupos de tratamiento. En el segundo ensayo aleatorizado controlado, con problemas de calidad metodológica, se demostró un ligero beneficio con la adición de AZA a la prednisona 19. El estudio de Raghu y cols. 19 demostró una ventaja ligera pero estadísticamente significativa de la supervivencia a largo plazo para la AZA una vez se efectuó un ajuste para la edad. Se han publicado diversos ensayos no aleatorizados, no controlados, con frecuencia de calidad metodológica limitada, en los que se ha combinado la AZA con corticosteroides y que han descrito respuestas en el tratamiento de la FPI y, en ocasiones, combinada con otros agentes, sobre todo con ciclofosfamida o D-penicilamina. De estos estudios no puede derivarse una conclusión firme Partiendo de los datos limitados disponibles, apenas parece conferir un beneficio la adición de AZA a los corticosteroides orales en el tratamiento de la FPI. Esto no parece producir un efecto terapéutico o ahorrador de esteroides significativo. No obstante, puede conferir una pequeña ventaja de supervivencia a largo plazo. A pesar de que no se dispone de datos suficientes que demuestren un claro efecto aditivo de la AZA, muchos expertos y las directrices mencionadas previamente proponen, debido a su mejor perfil de efectos adversos comparado con la CP, un ensayo de 6 meses con AZA oral en pacientes con enfermedad sintomática o progresiva 1. La CP se utiliza con frecuencia como fármaco de segunda línea para pacientes en los que ha fracasado el tratamiento corticosteroide a largo plazo o que han presentado efectos adversos. Sin embargo, entre los estudios publicados apenas se dispone de pruebas que respalden le eficacia de este fármaco. La experiencia global a partir de diversas pequeñas series de casos publicadas 32,36-45 y a partir del único estudio comparativo aleatorizado 18, ha sido decepcionante. El estudio de Johnson y cols. 18 adoleció de problemas de calidad metodológica y, puesto que se publicó antes de la clasificación actual de la NII, incluyó a pacientes con otras formas. Para la ciclofosfamida intravenosa, más que por vía oral, no se demostró un beneficio adicional 35,36,38. En un estudio retrospectivo, Collard y cols. 46 compararon la combinación de corticosteroides y CP en una gran población de pacientes que reunían los criterios de consenso actuales de la clasificación de FPI. No se identificó una diferencia de supervivencia entre pacientes tratados y EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 7 NÚMERO 1 47

4 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ACTUALES D. BOUROS Y K.M. ANTONIOU no tratados (p = 0,58). En un estudio publicado recientemente, los autores compararon la eficacia de la CP combinada con dosis bajas de prednisolona en el tratamiento de la FPI (27 pacientes) observándose su eficacia terapéutica en la NIIE fibrosante idiopática (12 pacientes). Los autores documentaron que los pacientes con NIIE fibrosante manifestaron una respuesta más favorable al tratamiento de combinación y una mejor supervivencia que aquéllos con FPI 47. Por esta razón, debido a los graves efectos tóxicos y su eficacia limitada, si confiere alguna, no se recomienda el tratamiento de la FPI con CP. Ciclosporina En ensayos clínicos la ciclosporina se ha utilizado muy rara vez como adyuvante en el tratamiento de la FPI y para reducir la dosis de los corticosteroides orales en participantes que están a la espera de un trasplante de pulmón. No se dispone de pruebas de que el tratamiento con este fármaco confiera beneficios. Tampoco se han conducido ensayos clínicos controlados. No obstante, se han publicado diversos estudios no controlados 48-52, aunque estos ensayos son débiles desde un punto de vista de la calidad metodológica y, con frecuencia, han incluido participantes con enfermedades heterogéneas. Se desconoce la dosis óptima de ciclosporina. Micofenolato de mofetilo A pesar de que este fármaco es un potente inmunosupresor y se ha formulado una hipótesis razonable de su actividad en la FPI 53, todavía no se ha evaluado. No obstante, se han descrito casos de fibrosis pulmonar después de la administración de este fármaco 54,55. Otros agentes antineoplásicos citotóxicos El metotrexato sólo se ha utilizado rara vez, probablemente debido a la toxicidad pulmonar conocida 56,57. La lesión pulmonar inducida por este fármaco es difícil de distinguir de la progresión de la enfermedad subyacente. El clorambucilo o la vincristina sólo se han utilizado en dos informes de casos publicados 20,40. Nuevos conceptos en la patogenia e implicaciones para el tratamiento de la FPI Históricamente, se ha considerado que la NIH era el resultado final de todas las NII. Sin embargo, en la actualidad está claro que la NIH puede distinguirse de las otras formas de NII con implicaciones pronósticas y terapéuticas. Durante mucho tiempo se han considerado que la FPI era el resultado de una agresión desconocida repetida al parénquima pulmonar, que daba lugar a inflamación y, en último término, a una fibrosis pulmonar difusa, pérdida de la estructura arquitectónica y deterioro progresivo de la función pulmonar 16. A pesar de que esta hipótesis parece verdad para las otras NII sensibles a los corticosteroides y las enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas, es poco probable que sea la norma en la FPI. Como respaldo de esto puede mencionarse la falta de respuesta de la FPI a los fármacos antiinflamatorios, como los corticosteroides. De acuerdo con la teoría fisiopatológica actual, la FPI/NIH es consecuencia de una lesión epitelial alveolar parcheada continuada y una curación anómala de la herida 9,17. Las células epiteliales alveolares son hipertróficas/hiperplásicas, con alteraciones fenotípicas y expresión de citocinas profibróticas y factores de crecimiento implicados en la patogenia de la FPI Estas células también pueden participar en la producción de factor tisular e inhibidor I del activador del plasminógeno; una disminución del depósito de plasmina y un aumento del de fibrina; ausencia de activación de las metaloproteinasas de matriz; deterioro de la migración de las células epiteliales; y aumento de la proliferación de fibroblastos Son característicos de la FPI/NIH los focos de fibroblastos/miofibroblastos en los lugares de lesión pulmonar, una disminución de la apoptosis de los miofibroblastos 67 y un aumento de la actividad de la respuesta final a las citocinas fibrogénicas 68. Se reconoce que los fibroblastos/miofibroblastos pueden mantener su actividad y crecimiento en ausencia de células inflamatorias 69 a través de mecanismos autocrinos epiteliales. Recientemente se ha sugerido el posible papel patogénico de los fibrocitos circulantes 70. NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO Inmunomoduladores Los ensayos clínicos publicados recientemente sugieren que, en lugar de la vía inflamatoria, puede ser más prometedor dirigir el tratamiento al proceso fibroproliferativo. Sin embargo, los nuevos fármacos antifibróticos biológicos, como el interferón gamma-1b (IFN-gamma-1b), parecen ser un tratamiento eficaz en un subgrupo de pacientes. Interferón-gamma-1b El IFN-gamma es una citocina inflamatoria con diversos efectos inhibidores sobre los fibroblastos. En un estudio piloto controlado, de pequeño tamaño, conducido en 18 pacientes con FPI, Ziesche y cols. 22 describieron una respuesta favorable tanto desde un punto de vista molecular como clínico. Estos casos se han revisado extensamente y se consideran casos de FPI verdadera 71. Recientemente, Raghu y cols. 23 asignaron aleatoriamente a 330 pacientes que no respondieron al tratamiento con corticosteroides a recibir IFN-gamma-1b (200 µg 3 veces/semana) o a placebo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las principales variables analizadas (progresión de la enfermedad), mortalidad y deterioro funcional. No obstante, se observó una potente tendencia (p = 0,08) hacia una mejor supervivencia con el tratamiento. En pacientes con enfermedad leve o moderada (capacidad vital forzada (FVC) por encima de la mediana > 62% del valor de referencia)se puso de manifiesto un beneficio de supervivencia (p = 0,04) 23. Además, en un estudio publicado recientemente sus autores describieron cambios después del tratamiento con IFN-gamma-1b principalmente en los biomarcadores angiogénicos (CXCL11 y proteína 78 activadora de los neutrófilos epiteliales, ENA-78), pero no en el factor de transformación del crecimiento (TGF)-beta o el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), lo que sugiere que el IFNgamma-1b puede afectar a la FPI a través de múltiples vías 72. Por otra parte, los autores de la presente revisión identificaron un aumento de la concentración de interleucina (IL)-18, una citocina angiogénica, en pacientes con FPI en comparación con individuos de control sanos, pero no observaron diferencias relativas a las citocinas Th1 (IL-12 e IL-18) en el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA) entre ambos grupos de tratamiento (IFN-gamma-1b o colchicina) después de 12 meses de tratamiento 73. Recientemente se ha descrito que un cambio fisiológico es un factor pronóstico imperfecto de la mortalidad y que la supervivencia es una variable más apropiada para los futuros estudios 74. Por esta razón, es posible que pueda demostrarse la eficacia de administrar IFN-gamma-1b en un estudio con un diseño diferente. Esta aparente diferencia de supervivencia constituye el tema del llamado ensayo INSPI- RE, un estudio internacional multicéntrico de fase III que ha reclutado a 600 pacientes para evaluar el impacto de este preparado en la supervivencia global. 48 VOLUMEN 7 NÚMERO 1 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

5 D. BOUROS Y K.M. ANTONIOU ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ACTUALES Agentes antifibróticos Colchicina La colchicina inhibe la secreción de colágeno y otros importantes factores de crecimiento necesarios para la proliferación de fibroblastos, al igual que la liberación de mediadores responsables del desarrollo de fibrosis, fibronectina y factor de crecimiento derivado de los macrófagos alveolares. Estos efectos han constituido la base de diversos ensayos clínicos conducidos en pacientes con FPI. Se han publicado los resultados de dos estudios retrospectivos 75,76, un estudio prospectivo no aleatorizado 77, y un ensayo aleatorizado controlado de buena calidad metodológica 21. El único ensayo aleatorizado, controlado, abierto 76 comparó 26 pacientes tratados con colchicina (0,6-1,2 mg/día, n = 14) o prednisona (n = 12) durante 12 meses. El seguimiento se prolongó durante hasta 2,5 años. En la mayor parte de individuos con características clínicas y TCAR típicas de NIH idiopática, ninguno de ambos fármacos produjo una mejora objetiva, y la enfermedad continuó progresando en la mayoría de pacientes. La colchicina parece ser una alternativa menos tóxica a un ensayo de prednisona en dosis altas, pero es posible que no sea diferente de no aplicar ningún tratamiento. Con los datos limitados actuales, no se dispone de pruebas que sugieran un papel beneficioso de la colchicina en el tratamiento de la FPI. D-penicilamina La D-penicilamina inhibe el recambio de colágeno, la síntesis de colágeno y atenúa el depósito de colágeno alterando la formación de enlaces cruzados en las moléculas de esta sustancia 78. A pesar de que la D-penicilamina se ha usado extensamente en el tratamiento de la FPI, no se dispone de ensayos controlados de buena calidad. En diversos ensayos no aleatorizados, no controlados, abiertos o series de casos, cuya metodología fue adecuada 28,30,35,79-82 sus autores no identificaron beneficios. Debido a las pruebas actuales relativas al beneficio y los frecuentes efectos adversos, la D-penicilamina no parece ser un tratamiento de elección en la FPI. Pirfenidona La pirfenidona es un fármaco administrado por vía oral, bien tolerado, a excepción de algunos efectos adversos gastrointestinales y reacciones de fotosensibilidad. Pruebas in vitro han demostrado que este fármaco inhibe la síntesis de colágeno, regula a la baja las citocinas profibróticas y disminuye la proliferación de fibroblastos in vitro a través de efectos mediados por TGF-beta 83. No se han publicado ensayos aleatorizados controlados que hayan examinado el papel de este fármaco en pacientes con FPI. Se han publicado los resultados de un ensayo prospectivo, abierto de fase II 84 y una serie de casos 85 que ponen de relieve datos alentadores. Recientemente, Azuma y cols. 86 han publicado los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 107 pacientes con FPI. La principal variable analizada fue la diferencia en el cambio del valor más bajo de la saturación de oxígeno determinada mediante pulsioximetría en el curso de una prueba de la marcha durante 6 minutos, desde el período basal hasta los 6 meses. Los autores no identificaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p = 0,072). Sin embargo, en las variables secundarias se demostró un efecto positivo del tratamiento, como la mejora de la capacidad vital y la prevención de las exacerbaciones agudas de la FPI. Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y estatinas Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y las estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa) han demostrado poseer propiedades antifibróticas en modelos experimentales in vitro e in vivo. En una revisión retrospectiva 87 de los efectos de la supervivencia de 52 pacientes tratados con IECA y 35 pacientes que recibieron estatinas, no se identificaron diferencias significativas de supervivencia entre pacientes con FPI tratados con IECA o estatinas comparado con los que no recibieron ningún tratamiento en la visita índice (2,5 años comparado con 3 años, respectivamente; p = 0,066). Antioxidantes N-acetilcisteína A través de diferentes mecanismos de acción, incluida una disminución del depósito fibroblástico y de la matriz extracelular, al igual que una disminución de la inflamación, la N-acetilcisteína tiene propiedades antioxidantes y da lugar a una reposición de glutatión en los pulmones de pacientes 88. Los estudios han demostrado que en LLBA este fármaco aumenta la concentración de glutatión en pacientes con FPI, pero no en individuos de control sanos 89. No se han publicado ensayos aleatorizados, controlados que hayan evaluado el papel de este fármaco en la FPI. Sólo se ha publicado un ensayo no controlado, prospectivo, abierto, a corto plazo en un grupo de 10 pacientes con FPI 90. Recientemente en 7 países Europeos se ha completado un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. En dicho estudio se añadió N-acetilcisteína (1.800 mg/día) por vía oral a un tratamiento convencional con prednisona (0,5 mg/kg/día) más AZA (2 mg/kg/día). La principal variable analizada fue un cambio de la FVC y de la capacidad pulmonar de difusión de monóxido de carbono (DLCO). De los 184 pacientes reclutados, 155 cumplieron los requisitos para su inclusión en el análisis final. Se identificó una diferencia significativa en la tasa de declive de ambos parámetros en favor del grupo tratado con N-acetilcisteína. No obstante, no se observaron diferencias en la mortalidad entre ambos grupos. Por lo tanto, partiendo de las variables primarias seleccionadas parece ser un estudio cuyos resultados son positivos. Ensayos clínicos en curso Dada la ausencia de un tratamiento eficaz, se suscita la necesidad de efectuar ensayos clínicos adicionales, aleatorizados, controlados, de alta calidad metodológica, para evaluar los agentes terapéuticos en desarrollo y su potencial como tratamiento de la FPI. En la actualidad están en curso diversos interesantes ensayos clínicos en su fase inicial (tabla 2). Antagonista del receptor 1 de la endotelina La endotelina derivada de las células endoteliales (ET-1) es un potente mitógeno de dichas células, de las células musculares lisas vasculares y células tumorales. La ET-1 está potentemente regulada al alza en los pulmones FPI y se expresa principalmente en las células epiteliales. En algunos estudios se ha sugerido que la inhibición de este mediador podría producir efectos antifibróticos 91,92. Además, recientemente se ha demostrado que la ET-1 y sus receptores actúan como reguladores angiogénicos representando nuevos objetivos del tratamiento antiangiogénico 93. Un antagonista no selectivo de los receptores ET (A) y ET (B), el bosentán, se ha utilizado extensamente en pacientes con hipertensión EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 7 NÚMERO 1 49

6 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ACTUALES D. BOUROS Y K.M. ANTONIOU TABLA 2 Ensayos clínicos en curso con nuevos fármacos para la fibrosis pulmonar idiopática Tratamiento Diseño del estudio Fase Objetivo IFN-gamma (200 µg tres veces/semana, Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado III Supervivencia por vía subcutánea) con placebo Bosentán (antagonista del receptor 1 Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, II/III Prueba marcha durante 6 min al año de la endotelina, 125 mg por vía oral, controlado con placebo dos veces al día) Anti-TNF-alfa (dos veces/semana Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, II Tolerabilidad, eficacia. Variables secundarias: durante 80 semanas) de grupos paralelos calidad de vida y farmacocinética Mesilato de imatinib (antagonista Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado II Progresión de la enfermedad del receptor PDGF, 600 mg con placebo por vía oral una vez al día) FG-3019 (antagonista CTGF) Abierto, aumento de la dosis I Toxicidad y tolerabilidad INF: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; CTGF: factor de crecimiento del tejido conectivo. pulmonar primaria de clase funcional III y IV según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud 94 y podría retrasar la progresión de la FPI. Hoy día, este fármaco se está examinando en dos ensayos multicéntricos de fase II/III aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 meses de duración sobre la eficacia, toxicidad y tolerabilidad en la FPI [Bosentan Use in Interstitial Lung Disease (BUILD)] y la fibrosis pulmonar asociada a esclerosis sistémica (BUILD2). Las principales variables analizadas en ambos ensayos son las pruebas de función pulmonar y la calidad de vida de los pacientes. Bloqueo del factor alfa de necrosis tumoral El factor alfa de necrosis tumoral (TNF)-alfa aumenta significativamente en caso de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. La neutralización de TNF-alfa da lugar a una atenuación de la celularidad del parénquima del pulmón, reduce el engrosamiento septal alveolar y reduce la desorganización de la estructura alveolar, todo acompañado de una disminución de la fibrosis 95. En un estudio piloto, abierto, Niden y cols. 96 documentaron su tolerabilidad en 9 pacientes con FPI. Pese a que los pacientes eran portadores de una enfermedad grave con una DLCO < 30% del valor de referencia, en algunos se observó una mejora funcional. Está en curso un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos sobre la eficacia y tolerabilidad de una molécula (etanercept) que bloquea el TNF-alfa uniéndose a los receptores de la superficie celular e inhibiendo el inicio de la señalización intracelular en pacientes FPI. En este estudio las principales variables evaluadas son la tolerabilidad y eficacia, siendo el objetivo secundario evaluar la calidad de vida y la farmacocinética. La duración será de ~80 semanas y el preparado se administrará por vía subcutánea. Mesilato de imatinib El imatinib (STI-571), un inhibidor de la tirosincinasa c-abl, que también inhibe la activación del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (antagonista del receptor PDGF), disminuye sustancialmente la fibrosis de la médula ósea en seres humanos 97. En la actualidad se están reclutando pacientes para un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase II sobre los efectos clínicos del mesilato de imatinib administrado por vía oral a pacientes con FPI. La principal variable analizada es la progresión de la enfermedad, definida como una disminución > 10% de la FVC o la muerte. Los pacientes con FPI que no hayan respondido al tratamiento estándar recibirán mesilato de imatinib (600 mg por vía oral una vez al día) comparado con placebo durante 2 años. FG-3019 En la actualidad en pacientes con FPI está en curso un ensayo abierto de fase I para evaluar la toxicidad y tolerabilidad de FG-3019, un anticuerpo terapéutico diseñado para inhibir la actividad profibrótica de CTGF, con un aumento progresivo de la dosis administrada. El CTGF desempeña un papel fundamental en la vía de la FPI porque desencadena la producción de colágeno y fibronectina, que provocan la cicatrización y el engrosamiento de los pulmones. La duración prevista del estudio es de un mes, durante el que los pacientes recibirán una infusión única de FG Rapamicina La rapamicina (RPM, también conocida como sirólimo) es uno de los 31 macrólidos producidos a partir de la bacteria Streptomyces hygroscopicus y se ha descrito que posee propiedades antifúngicas e inmunosupresoras. Además, la RPM ejerce potentes efectos antiproliferativos sobre las células linfoides y no linfoides inhibiendo la señalización celular mediada por factor de crecimiento y citocinas 98. Los problemas asociados con la biodisponibilidad reducida se han resuelto con el desarrollo del nuevo análogo RPM activo por vía oral, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina SDZ RAD, que en la actualidad se está investigando en ensayos clínicos para la prevención del rechazo de trasplante de órganos sólidos, otro proceso caracterizado por una producción excesiva de matriz extracelular. El análogo RPM, SDZ RAD, inhibe la proliferación de células mesenquimatosas dependiente del factor de crecimiento y, por lo tanto, podría ser de interés terapéutico para el tratamiento de la enfermedad pulmonar fibrótica. Recientemente se ha descrito por primera vez que este agente provoca una disminución espectacular (75%) de la acumulación de colágeno pulmonar en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratas, sin producir efectos adversos sobre la con- 50 VOLUMEN 7 NÚMERO 1 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

7 D. BOUROS Y K.M. ANTONIOU ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ACTUALES centración basal de colageno 99. En la actualidad este fármaco se está evaluando en un ensayo multicéntrico aleatorizado en Australia. Los pacientes FPI son asignados a sirólimo más 10 mg/día de prednisolona o el tratamiento estándar. La dosis de sirólimo se titulará hasta obtener niveles valle 5-8 ng/ml y el tratamiento estándar incluye imuran 2 mg/kg más 10 mg/día de prednisolona. El fármaco del estudio se administrará durante 26 semanas, siendo las principales variables analizadas la tolerabilidad y la eficacia, definida como la ausencia de progresión de la enfermedad. Fármacos antileucotrienos Los leucotrienos (LT, mediadores lipídicos de la inflamación derivados de la vía 5-lipooxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico) son profibróticos por inducción de la migración y proliferación de fibroblastos, y síntesis de proteínas de matriz. Los pacientes con FPI presentan un aumento de la concentración de LTB 4,y LTC 4,lo que sugiere la activación constitutiva de la vía de la 5-lipooxigenasa (5-LO) en este proceso 100. En el ratón 5-LO nulo, se observa un aumento de la producción de IFN-gamma y del eicosanoide antiinflamatorio/antifibrótico prostaglandina E 2, lo que sugiere que la vía 5-LO puede influir en la respuesta fibrótica directamente a través de la producción de LT o indirectamente modulando la biosíntesis de otros mediadores protectores 101. En la actualidad en un ensayo prospectivo aleatorizado en la University of Michigan, MI, EE.UU., se está evaluando el zileuton, un inhibidor directo de la 5-lipooxigenasa. DISCUSIÓN El tratamiento farmacológico disponible en la actualidad para la FPI es claramente insuficiente. Puesto que en otras formas de fibrosis pulmonar se demuestra una mejor respuesta al tratamiento inmunosupresor y a los corticosteroides, sigue siendo de importancia vital aplicar los criterios diagnósticos y seguir las recomendaciones propuestas de tratamiento. Suscita un gran interés el desarrollo de un tratamiento farmacológico más eficaz y menos tóxico. En la actualidad están en curso diversos ensayos aleatorizados, controlados de alta calidad y los médicos deben animar a sus pacientes a tratarse en centros de referencia especializados en FPI en los que tengan posibilidades de participar en ensayos con los nuevos agentes terapéuticos. Los autores del presente estudio sospechan que no será suficiente una sola estrategia y objetivo molecular. Es predecible que una mejor estrategia que desmitifique la patogenia de la FPI proporcione una nueva dirección terapéutica para una enfermedad letal con pocas opciones de tratamiento. La complejidad patogénica del proceso dicta la necesidad de un tratamiento multimodal. En pacientes más jóvenes que no responden al tratamiento convencional es preciso considerar su derivación para un trasplante de pulmón. Las estrategias terapéuticas futuras deben prestar atención a las células epiteliales alveolares para mejorar la reepitelización y a los focos fibroblásticos-miofibroblásticos, que desempeñan un papel esencial en el desarrollo de la fibrosis pulmonar idiopática. Es preciso investigar extensamente el posible papel patogénico de los fibrocitos circulantes. En la regeneración del tejido pulmonar desarrollado anormalmente o perdido, además de resultar fascinantes, las perspectivas terapéuticas del tratamiento con células madre ofrecen una gran esperanza, a pesar de que parecen menos próximas que en algunos otros órganos. La compleja función integrada de los múltiples tipos celulares que son la base de la estructura y la función pulmonar normal y fibrótica plantea retos exclusivos a la comunidad que investiga los problemas neumológicos. AGRADECIMIENTOS Los autores desean expresar su agradecimiento a H. Moutsopoulos de la Facultad de Medicina, National University of Athens (Atenas, Grecia) por la revisión del manuscrito y por sus sugerencias constructivas. BIBLIOGRAFÍA 1 American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: American Thoracic Society. ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Bouros D. Current classification of idiopathic interstitial pneumonias. Monaldi Arch Chest Dis 2000; 55: Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. 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