La fibrosis pulmonar idiopática (IPF), del inglés idiopathic pulmonary

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1 Eur Respir J 2005; 26: Copyright ERS Journals Ltd 2005 EDITORIAL Ensayos clínicos en fibrosis pulmonar idiopática: una llamada de atención respecto a la elección de la determinación de resultados W.C. Johnson a y G. Raghu b La fibrosis pulmonar idiopática (IPF), del inglés idiopathic pulmonary fibrosis, es una enfermedad problemática y frustrante tanto para los médicos como para los pacientes que se enfrentan a esta patología clínica, que va asociada con el lamentable pronóstico de una media de ~3 años de supervivencia desde el momento del diagnóstico 1 y de la que todavía no se han establecido las pautas eficaces para su tratamiento. La ausencia de una opción de tratamiento eficaz ha propiciado la investigación de nuevos regimenes de tratamiento y, en la actualidad, se están investigando fármacos prometedores en varios ensayos clínicos que se están llevando a cabo en diferentes partes del mundo. A pesar de que las colaboraciones a escala mundial luchan en su empeño por conseguir un régimen eficaz, aún quedan pendientes avances importantes para recomendar el régimen de tratamiento específico para tratar la IPF 2. Mientras que las publicaciones recientes han arrojado conocimientos en lo referente a la determinación apropiada de los resultados elegidos como endpoints para IPF en los ensayos clínicos, los resultados de estos estudios (lamentablemente) o bien han sido negativos o han suministrado meros indicios positivos y generado hipótesis merecedoras de investigación adicional en estudios bien diseñados 3-6. Los investigadores involucrados en planificar estudios de IPF se enfrentan con problemas desalentadores para seleccionar la medida de aquellos resultados que permitan analizar estadísticamente de modo apropiado los efectos clínicamente importantes o los resultados. Cuando los médicos revisan la literatura sobre IPF se enfrentan igualmente con problemas desalentadores para interpretar la importancia clínica y estadística de estos hallazgos y poder aplicar esos conocimientos en la atención clínica de sus pacientes. Tanto el investigador como el médico que interpreta los resultados necesitan entender como se puede cuantificar mejor la gravedad de la enfermedad IPF y su progresión, para poder proporcionar la evidencia e interpretación más convincente en el estudio. a Collaborative Health Studies Coordinating Center, y b Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Washington, Seattle, WA, EE:UU. Correspondencia: G. Raghu, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Washington, Campus Box , Seattle, WA, EE.UU Fax: Correo electrónico: graghu@u.washington.edu La declaración recogida en el International Consensus 2000 para el diagnóstico y tratamiento de IPF sugiere medidas prometedoras para cuantificar el grado de la enfermedad IPF y su potencial para determinar los cambios, pero está claro que la validación de las determinaciones de los resultados se desconocía cuando se elaboró el documento 1. Los investigadores que han participado en el mayor estudio clínico de IPF llevado a cabo hasta el momento, han informado de una aparente falta de medición apropiada de resultados para la IPF 6. Estos investigadores informaron que el cambio observado en el volumen espiratorio máximo (FVC), del inglés forced vital capacity, se podría utilizar en principio, como una medición de resultados, pero sugirieron que, en su estudio, la mortalidad como endpoint es más sensible a un efecto del tratamiento que cualquiera de los marcadores fisiológicos de la progresión de la enfermedad que se observaron. Otros investigadores han documentado que los cambios del FVC y la evaluación de la prueba de marcha van asociados con la supervivencia Por lo tanto, se observa un continuado interés y optimismo cuando se utilizan estas determinaciones fisiológicas y, en potencia, otras mediciones de resultados para evaluar la progresión de la enfermedad y la supervivencia general. Hay que resaltar que no todas las determinaciones de resultados tendrían que observarse con la misma importancia y que la elección de estas determinaciones de resultados debería ser la adecuada para los objetivos de cada estudio La conveniencia de una determinación de resultados debería juzgarse de acuerdo a su relevancia clínica y a la probabilidad que conlleva de que se pueda utilizar para detectar estadísticamente los efectos significativos. Cuando tenemos en cuenta la relevancia clínica, es importante considerar de forma específica cuál es la magnitud que se debe considerar clínicamente importante, porque aquí es donde los aspectos estadísticos de la planificación del estudio y su realización están directamente relacionados con los aspectos clínicos. Aquellas determinaciones de resultados que sean capaces de demostrar que existe un beneficio evidente para el bienestar de los pacientes, deberían ser de primer orden al diseñar los posteriores ensayos clínicos (p. ej., ensayos clínicos de fase III). La demostración del beneficio sobre la supervivencia debería ser clínicamente relevante e indiscutiblemente beneficiosa para el bienestar de los pacientes, pero conseguir este resultado requeriría, inevitablemente, estudios bien diseñados a largo plazo que incluyeran un gran número de pacientes con IPF bien definida. La viabilidad de la inclusión de pacientes, su retención y adhesión al protocolo representa, en la 11

2 ENSAYOS CLÍNICOS EN FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA: UNA LLAMADA W.C. JOHNSON Y G. RAGHU práctica, una problemática de gran envergadura. Por lo tanto, es necesario un enfoque más viable con su correspondiente determinación de resultados en los estudios previos, con los que se pretende elaborar decisiones relativas al diseño de los posteriores estudios definitivos que tienen una importancia crítica. Las determinaciones de resultados que se consideran adecuadas para determinar la progresión de la enfermedad pueden considerarse como mediciones subrogadas (p. ej., endpoints subrogados, marcadores subrogados o biomarcadores). Con mucha frecuencia, el número de participantes en estudios que no son definitivos (p. ej., de fase I, prueba de concepto o estudios de fase II) sería menor de lo se necesita para un estudio definitivo, debido a la necesidad de eficacia y posibilidad de llevarlo a cabo. Sin embargo, es necesario que cada estudio se planifique de forma que asegure que el tamaño de la muestra sea el adecuado para conseguir los objetivos del estudio. En una enfermedad con alto índice de mortalidad como es la IPF, cabría esperar que los ensayos definitivos no contemplaran endpoints subrogados tales como índice de supervivencia, mientras que en estudios previos se podría hacer uso de endpoints subrogados tales como cambios observados en FVC al año, cambios observados en la tomografía computerizada de alta resolución (HRCT), del inglés high-resolution computer tomography, o quizás cambios a los seis meses de la medición del test de marcha de 6 minutos. Es necesario que los investigadores acometan acciones que aseguren que los resultados clínicos elegidos sean rigurosamente validados y clínicamente importantes antes de embarcarse en un estudio. El fracaso, en caso de no hacerlo, puede ir en detrimento de los resultados del estudio (incluso en el caso de estudios con resultados positivos) y por lo tanto cuestionar si los limitados recursos para IPF se están utilizando de forma adecuada. Los investigadores que tengan en cuenta un endpoint subrogado deberían considerar de forma escrupulosa si los efectos de cualquier intervención que se esté teniendo en cuenta recaen en el factor causal y si podría haber efectos atribuibles a factores externos La exactitud de la interpretación de cualquier efecto observado en una intervención dependerá de estos factores, y de forma particular en la investigación de IPF, ya que el mecanismo de acción puede que no esté bien aclarado. Cuando se evalúan los resultados del informe de un estudio se debería tener en cuenta de forma cuidadosa la definición jerárquica y a priori que se da de la determinación de los resultados. El hecho de no hacerlo sitúa al investigador y al médico al borde de malas interpretaciones o resultados espurios que aparecen de forma natural cuando se hacen muchas comparaciones (p. ej., un problema de comparaciones múltiples). Habitualmente un error de tipo 1 de α = 0,05 se utiliza para juzgar la significación estadística de los resultados médicos del estudio. Este hecho sugiere que cabría esperar, por término medio, que uno de cada 20 resultados informados como significativos en el nivel 0,05 sean erróneos. Cuando se informan los resultados de la medición de resultados múltiples y dentro de subgrupos múltiples, el número de tests que se informan puede ser aún mayor y la posibilidad de que aparezcan resultados espurios aumenta. En los estudios de enfermedades raras tales como IPF, este aspecto es particularmente importante porque, frecuentemente, los estudios ven reducida su potencia (p. ej., falta de disponibilidad para reunir la cantidad suficiente de participantes elegibles o falta de recursos para ampliar la inclusión). Con el fin de evitar las interpretaciones erróneas, es importante que se identifique una determinación básica de resultados antes de comenzar el estudio y que los resultados del estudio se basen, fundamentalmente, en ese resultado. Añadidas a la medición básica de resultados, se pueden identificar a priori otras mediciones de resultados que serían consideradas como mediciones de resultados secundarias. Los resultados de las determinaciones secundarias se deberían interpretar en la medida en que sean coherentes, respalden la determinación básica de resultados y aporten datos para profundizar en los posibles mecanismos de acción, mostrando a la vez un cuadro más completo de los aspectos de la investigación. Mientras que los investigadores deberían definir cuidadosamente los endpoints primarios y secundarios para sus estudios, en los informes aparecen, frecuentemente, análisis exploratorios o de subgrupo post hoc. Estos análisis exploratorios se deberían interpretar con precaución porque, en términos científicos, sólo cabe esperar de ellos que generen hipótesis que requieran confirmación en posteriores estudios. Los endpoints exploratorios son útiles para describir un detalle interesante o para planificar la investigación venidera, pero no deberían considerarse con la misma importancia que los resultados de los endpoints primarios y secundarios. CATEGORÍAS DE LAS DETERMINACIONES DE RESULTADOS PARA IPF Mortalidad El endpoint referente a la mortalidad se describe frecuentemente como una determinación de resultados sobre la supervivencia que se puede definir más específicamente como periodo de tiempo hasta la muerte. Respecto a este punto, en los ensayos clínicos de IPF, se podría razonar la elección de un endpoint coherente. Los estudios que se planifiquen para obtener un argumento definitivo respecto a la eficacia real deben incluir la supervivencia como hipótesis principal y como medición de resultado primario. Debido al elevado índice de mortalidad asociado con esta enfermedad, resulta difícil imaginar una situación en la que un tratamiento sea considerado eficaz, de forma concluyente, sin demostrar su superioridad respecto a la supervivencia. Además de la supervivencia que es una razón muy poderosa para un paciente con IPF, los métodos para analizar los datos de supervivencia toman en consideración la muerte y tienen capacidad inherente para manejar los temas relativos a la pérdida de seguimiento de datos. Algunos investigadores pueden elegir una determinación de resultados que utilice la metodología de análisis de supervivencia, pero que no determine, específicamente, la mortalidad. Los investigadores de un amplio estudio sobre IPF eligieron la supervivencia sin progresión como determinación primaria de sus resultados 4-6 La supervivencia sin progresión se definió como el periodo de tiempo hasta el aumento de 5-mm Hg en la diferencia de la tensión alveoloarterial de oxígeno (PA-a,O 2 ) o el descenso del 10% en el porcentaje FVC predicho o hasta la muerte, en un intento de maximizar el número de endpoints incluidos sobre lo que sería estrictamente la mortalidad. Mientras que la mortalidad se tuvo en cuenta en este endpoint, ésta (supervivencia sin progresión) no se consideraría un endpoint de mortalidad y los resultados tendrían que interpretarse adecuadamente. Mediciones directas de morbilidad Es fácil argumentar que una diferencia en los índices de determinación de morbilidad es importante para el bienestar de los pacientes y, por lo tanto, puede constituir, potencialmente, una medición de resultados apropiada incluso para los ensayos definitivos. Exacerbación aguda de IPF Mientras que la posibilidad de que la exacerbación aguda (AE), del inglés acute exacerbation, de IPF como determinación objetiva de episodios de exacerbación de IPF ha sido publicada recientemente 12

3 W.C. JOHNSON Y G. RAGHU ENSAYOS CLÍNICOS EN FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA: UNA LLAMADA por Azuma y cols. 3, todavía no se han adoptado, de forma generalizada, los criterios de diagnóstico para las exacerbaciones agudas de IPF. La importancia de esta medición de resultados sería dependiente de la noción de que el declive de IPF está asociado con episodios de enfermedad respiratoria aguda. En un análisis retrospectivo reciente de un amplio estudio clínico, los investigadores informaron que un notorio y rápido declive de la respiración precedía a la muerte 16. Por lo tanto, la demostración de una reducción en la frecuencia o severidad de las exacerbaciones sería, asimismo, un importante hallazgo por sí mismo. Los criterios para estandarizar y validar el diagnóstico de las exacerbaciones agudas de IPF se encuentran entre las necesidades más importantes del desarrollo de determinaciones de resultados y una definición estándar podría desempeñar un papel importante en el seguimiento de la salud de los pacientes con IPF en el ámbito clínico. Hospitalización El número de hospitalizaciones o el número de días de estancia en el hospital durante un periodo de tiempo podría ser un dato valioso como medición de resultados, pero beneficiaría también a la validación formal para su utilización en IPF 16. En particular, las hospitalizaciones por enfermedad respiratoria pueden ser de interés, ya que podrían ofrecer información similar a las de exacerbación de IPF, ya mencionada anteriormente. Se hace necesario, por tanto, que se desarrollen estudios adicionales sobre la relevancia de IPF en relación con la hospitalización. Reacciones adversas Los índices de reacciones adversas importantes no deberían relegarse a su consideración como simples medidas de seguridad para esta población. Los episodios que son especialmente serios por su naturaleza pueden servir también como mediciones de resultados de eficacia. Los episodios de embolia pulmonar, neumonía e insuficiencia respiratoria que se observan en pacientes con IPF podrían probar también que pueden ser determinaciones importantes respecto a resultados de eficacia. Se podría suponer que tales mediciones de resultados se evidencien durante la evaluación típica de determinaciones de seguridad durante los estudios clínicos previos. Mediciones de disnea El cuestionario Shortness of Breath de la Universidad de California, San Diego (UCSD), el índice de transición de disnea y otras escalas para clasificar la disnea parecen ser de limitada utilidad y, en este momento, se podrían considerar más bien como aportaciones de información complementaria para endpoints más relevantes 16. Mediciones fisiológicas Las metodologías de las pruebas de función pulmonar para evaluar los volúmenes, capacidades pulmonares y transferencia de gases están bien descritas. Es necesaria la adhesión estricta a los procedimientos estándar conforme a las directrices actuales de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society. La importancia que representan estas mediciones en la IPF y otras enfermedades pulmonares está perfectamente bien asimilada. Los puntos débiles de estas mediciones se refieren a que éstas se realizan, habitualmente, en una situación de reposo y las mediciones FVC dependen del esfuerzo. Además, la gravedad basada en las mediciones de las pruebas de función pulmonar en reposo (PFTs) del inglés pulmonary function tests tales como FVC, volumen espiratorio máximo en un segundo (FEV1), capacidad pulmonar total (TLC, del inglés total lung capacity), y las de capacidad de difusión del pulmón (DL,CO) puede que no reflejen, necesariamente, la verdadera gravedad y extensión del proceso de la enfermedad en IPF. Con independencia de lo anterior, estos son procedimientos estándar y validados, que se han utilizado para evaluar el status funcional del potencial respiratorio de un sujeto basándose en las pruebas de función pulmonar en reposo según se detalla a continuación: a) FVC: los cambios de FVC han demostrado ser una determinación prometedora de resultados, apropiada para estudios previos y como medición de resultado secundario en ensayos definitivos 6,9 ; b) DL,CO (corregido para hemoglobina): cambios en respiración simple DL,CO puede ser una medición de resultado importante apropiada para estudios previos y una medición de resultado secundaria en estudios definitivos en pacientes con IPF, pero los resultados obtenidos con esta medición han generado controversia y pueden ser dependientes de la severidad inicial de la enfermedad 6,17 ; c) otras mediciones estáticas de función pulmonar tales como FEV1, TLC y PA-a,O 2 en reposo no han demostrado ser determinaciones de confianza para cambios en IPF; d) las mediciones de oxigenación tales como saturación arterial de oxígeno medida por oximetría de pulso (SP,O 2 ), gases arteriales en sangre y utilización de oxígeno pueden ser mediciones clínicas importantes de la gravedad de la enfermedad, pero no han demostrado que sean de utilidad como mediciones de resultados, y en particular cuando los cambios temporales son importantes, y e) pruebas de ejercicio: se ha observado que la hipoxia inducida por ejercicio va asociada con la gravedad de la enfermedad IPF. Sin embargo, la prueba de ejercicio parece que no es la mejor elección para medir la hipoxia inducida por ejercicio porque se observó que tenía, relativamente, poca reproducibilidad. La prueba de 6-min. de marcha puede ser sensible y apropiada como medición de resultado en algunos pacientes con IPF, y se ha visto que la distancia de la prueba de marcha es reproducible Sin embargo, una limitación importante de la prueba de 6 minutos es que los pacientes con IPF grave quizás no sean capaces de finalizar el requisito de 6 min. marcha. La modificación de la prueba de 6 min. marcha, conocida como la prueba de marcha con control de tiempo, intenta ofrecer metodología para evaluar la hipoxia inducida por ejercicio en todos los pacientes con IPF, con independencia de si ellos son capaces de completar los 6 minutos de marcha 12. Al igual que en la prueba de 6 min. marcha, se desconoce la forma en que el suplemento de oxígeno y el esfuerzo pueden afectar a las mediciones de resultados asociadas con el procedimiento (distancia, velocidad, SP,O 2 ). Hallazgos radiográficos con HRCT Se han elaborado datos radiográficos por imágenes HRCT del parénquima pulmonar para diagnóstico. El desarrollo y validación de la determinación radiográfica del grado de la enfermedad IPF y sus cambios podría ser importante para la investigación sobre IPF 18. Como los datos HRCT dependen de la interpretación de un radiólogo experto en pulmón, la baremación y escalas son bastante subjetivas, y se requiere duplicación de la baremación y evaluación de su reproducibilidad. Calidad de vida Se han desarrollado determinaciones para evaluar la calidad de vida (QOL, del inglés quality of life), de IPF en las que se contempla de forma importante la vida del paciente. Dada la existencia de una imperiosa necesidad de un régimen de tratamiento que influya sobre el excesivo índice de mortalidad, es difícil imaginar la forma en que QOL será capaz de ofrecer algo más que simple información de apoyo en los estudios. Ninguno de los estudios hasta la fecha ha demostrado las diferencias en las determinaciones QOL. 13

4 ENSAYOS CLÍNICOS EN FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA: UNA LLAMADA W.C. JOHNSON Y G. RAGHU Endpoints compuestos Los endpoints compuestos toman dos o más determinaciones previas de resultados y las combinan para obtener una única determinación de resultados. Los endpoints compuestos son considerados de forma habitual en la literatura como una clase especial de endpoints surrogados 15. En la investigación de IPF, los investigadores han considerado un endpoint compuesto para evaluar la progresión de la enfermedad definida como una disminución de FVC de 10% o un descenso relativo de DL,CO del 15%. Aunque el uso de endpoints compuestos puede ser tentador, un endpoint compuesto puede tener las mismas dificultades que una determinación de un componente aislado y son raramente validados adecuadamente. Un endpoint compuesto puede considerarse apropiado como endpoint secundario 19. ASPECTOS ANALÍTICOS EN ESTUDIOS SOBRE IPF Es necesario prestar una cuidadosa atención a la elección de las técnicas de análisis antes de iniciar el estudio con el fin de asegurarse de que son las adecuadas para la determinación de los resultados y para asegurar que los análisis tengan en cuenta los datos ausentes. Es muy frecuente encontrar que faltan datos substanciales en la investigación sobre IPF debido al abandono de pacientes, trasplantes de pulmón o muertes. Los abandonos pueden estar relacionados con el deterioro de la salud y, por lo tanto, no se les puede descartar al azar, lo que puede plantear especiales dificultades para el análisis cuando no se utiliza un endpoint de mortalidad. Para los resultados válidos en situaciones en las que faltan datos, los investigadores deben buscar la orientación de un técnico en estadística, con experiencia en situaciones de falta de datos, porque los métodos de análisis apropiados para estas situaciones pueden ser metodologías complejas o simples, de tal forma que el análisis completo del caso o la última observación realizada con posterioridad al análisis pueden no ser adecuados 20. En aquellas situaciones en que se dispone de una medida contínua de resultados (p. ej., FVC), la precisión estadística y la potencia están, habitualmente, más garantizadas cuando el análisis hace uso de la variable contínua. Si se registran las determinaciones de resultados en una variable de categorías para su análisis, la potencia para detectar una diferencia o una asociación se perderá casi siempre. Sin embargo, el análisis resultante de la variable categórica puede ofrecer una presentación importante e interpretable de los datos, que podría ser considerada como un adjunto a los análisis de la variable continua, que habitualmente tienen más potencia. Azuma y cols. 3 nos ofrecen un ejemplo de este enfoque al incluir recuentos del número de pacientes que empeoraron, permanecieron estables o mejoraron a lo largo del estudio para mejorar la interpretación de sus previsiones de cambios de SP,O 2 durante el ejercicio. En conclusión, tanto los investigadores como los médicos necesitan un profundo conocimiento de los problemas potenciales asociados con los ensayos clínicos en IPF. Es especialmente importante evitar la sobreinterpretación de los resultados derivados de los estudios previos (p. ej., los estudios retrospectivos con poblaciones de pacientes con IPF mal definida) o procedentes de análisis exploratorios y de subgrupos, ya que tales prácticas pueden llevar a confusión. Los análisis post hoc/análisis de subgrupo pueden generar hipótesis importantes y, si se demuestra que son biológicamente plausibles, clínicamente importantes, realizables y viables, merecen ser incluidos en estudios posteriores bien diseñados. Como ejemplo, el estudio multinacional que se está llevando a cabo diseñado para determinar el beneficio sobre la supervivencia utilizando interferon gamma (ensayo INSPIRE) derivado de la hipótesis generada por un subgrupo de análisis 4. Al final, un régimen de tratamiento eficaz para IPF necesitará ser corroborado a través de una serie de ensayos clínicos que culminen en un ensayo clínico definitivo con potencia suficiente, en el que por medio de metodologías bien avaladas se mida el efecto por vías estadísticamente significativas y clínicamente importantes. Por tanto, se necesita todavía mucha dedicación para desarrollar nuevas determinaciones de resultados y para validar las ya existentes con vistas a su utilización en los estudios. Una consideración cuidadosa y la elección de las determinaciones de resultados para utilizar en los estudios de fibrosis pulmonar idiopática ayudarán a establecer programas eficaces y factibles para el desarrollo de fármacos y permitirán a los médicos y a los investigadores tomar decisiones críticas informadas para recomendar un régimen de tratamiento para los pacientes que sufren fibrosis pulmonar idiopática. Una evaluación crítica y cuidadosa de los métodos analíticos utilizados para informar de los resultados de los ensayos clínicos de la fibrosis pulmonar idiopática es esencial para el investigador y para el médico con el fin de interpretar y situar en contexto de forma adecuada los resultados de los estudios de la fibrosis pulmonar idiopática. BIBLIOGRAFÍA 1 American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). 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