Cribado Ampliado. Experiencia en Portugal

Transcripción

1 Cribado Ampliado. Experiencia en Portugal Hugo Rocha Unidad Cribado Neonatal, Metabolismo y Genética Departamento de Genética Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge Porto, Portugal

2 Cribado Neonatal DETECCIÓN PRECOZ INTERVENCÍON PRECOZ MEJORA CLÍNICA DEL NEONATO

3 Robert Guthrie Propuso en 1963 el Guthrie test (Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting PKU in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963;32: ) Primero en utilizar sangre en papel.

4 Guthrie test Técnicamente sencillo y de coste reducido. Asociado a las enormes ventajas del inicio de tratamiento precoz de la PKU Rápida implementación de los programas

5 Critérios Wilson-Jungner Principles and practice of screening for disease, 1968: La enfermedad debe ser un importante problema de salud. Debe haber un tratamiento aceptado para los pacientes diagnosticados. Debe haber facilidades para el diagnóstico y tratamiento. Debe haber un periodo asintomático en la enfermedad. Debe haber una prueba disponible para su detección. La prueba debe ser aceptable para la población. Debe ser conocida la historia natural de la enfermedad. Debe haber un acuerdo sobre quién debe ser tratado como paciente. El coste del diagnóstico de un caso positivo debe ser económico. La detección de un caso debe ser un proceso continuo.

6 Evolución inicial de los programas Un test Test de Guthrie Un metabolito HC FQ Biot HiperPlasia cong Etc Una enfermedad

7 PKU HC Galactosemia Hemoglobinopatías Def.biotinidasa HAC MS/MS Fibrosis quística ,.

8 Espectrometría de masas en tándem (MS/MS) Posibilita la detección de más de 40 enfermedades simultáneamente (aminoácidos y acilcarnitinas)

9 Cambio de los criterios clásicos de Wilson-Jungner: UN ANÁLISIS MÚLTIPLES ENFERMEDADES Algunos criterios con valoración conjunta

10 Marcadores Aminoácidos Acilcarnitinas Razones Metabolicas Ex. Phe/Tyr No metabolicas Ex. C3/C2 Marcadores primarios Marcadores secundarios Algoritmos de detección

11 Grupos de enfermedades Algoritmos de detección Transtornos del met. aminoácidos Acidurias orgânicas Ciclo de urea Def. β-oxidation

12 Cribado E.I.M. por MS/MS Adoptado por prácticamente todos los países desarrollados. Inicialmente, varios problemas técnicos que solucionar: validación analítica

13 Cribado E.I.M. por MS/MS Problemas iniciales ya solucionados: Validación analítica Validación clínica Protocolos de seguimiento Problemas pendientes de solución: Utilidad clínica Que enfermedades cribar?

14 Detectados clínicamente Pacientes que se volverán sintomáticos Pseudo enfermedades Límite de detección del cribado Pacientes que se quedaran asintomáticos

15 A Quién se detecta? 1. Pacientes que necesitan intrevención Síntomas al diagnóstico Fuerte evidencia de desarrollo de discapacidad sí no tratados. Ejemplos: PKU, galactosemia, Jarabe de arce (MSUD), PA, etc.

16 A Quién se detecta? 2. Pacientes afectos de una enfermedad que conduce a discapacidad, pero con penetración reducida. No todos los pacientes necesitan tratamiento hphe, MCAD. Ambas enfermedades con formas moderadas, apenas detectadas por cribado. MCAD con la mutación c.199 C>T Nunca se ha encontrado en pacientes con síntomas clínicos.

17 Quien se detecta? 3. Pacientes que no necesitan seguimiento Enfermedades anteriormente raras pero detectadas en gran número en programas de cribado. No originan morbilidad significativa. 3MCC, SCADD Fenotipos bioquímicos.

18 Criterios de Wilson & Jungner Interpretación muy distinta de los criterios de Wilson & Jungner Liberal Conservadora

19 Desafío de la uniformización

20 Desafío de la uniformización Neonatos/lab

21 Desafío de la uniformización Iniciativas nacionales España Programas de Cribado en España: Actualización y propuestas para el futuro Cartera básica común de servicios Iniciativa de la UE Evaluation of population newborn screening practices for rare disorders in Member States of the European Union

22 EU Tender Evaluation of population newborn screening practices for rare disorders in Member States of the European Union Inicio 2009 Objetivos: Prácticas en cribado neonatal en la UE Tipos de seguimiento de los pacientes Establecer una red de expertos en la UE Desarrollar una matriz de decisión de cribado neonatal

23 EU Tender Evaluation of population newborn screening practices for rare disorders in Member States of the European Union 1º grupo 2º grupo PKU MCAD MSUD GA I Galactosemia CPT II/CACT MADD Holocarboxilase synt. def. HMG-CoA Lyase def. Homocystinuria IVA Ketothiolase def. LCHAD 3MCC Tyr I/II VLCAD B12 def. LSD s

24 Programa Portugués de Cribado Neonatal Programa de Cribado Neonatal Comisión técnica Comisión ejecutiva Laboratorio Base de datos Website Muestras residuales Centros seguimiento

25 Programa Portugués de Cribado Neonatal % No es un programa obligatorio

26 Programa Portugués de Cribado Neonatal Toma de muestra entre 3 º y 6 º día

27 Entre el 3º y 6º dia. Resultados en Unidade de Rastreio Neonatal, Metabolismo e Genética R. Alexandre Herculano , Porto Normal Hospital Sospechoso Resultados en 24 horas Cribado de 25 enfermedades

28 Inicio del tratamiento Dias Anos ano

29 Cribado Neonatal en Portugal 1979 PKU 1981 Hipotiroidismo congénito 2005 Cribado por masas (24 enfermedades metabólicas) Un único laboratorio muestras/año (400 muestras/día)

30 E.I.M. cribados 1. Fenilcetonuria / hiperfenilalaninemia 2. Tirosinemia tipo I 3. Tirosinemia tipo II 4. Leucinosis (MSUD) Aminoacidopatías 5. Hipermetioninemia (def. MAT) 6. Homocistinuria clásica 7. Citrulinemia tipo I 8. Aciduria agininosuccínica Transtornos ciclo de la urea 9. Hiperargininemia 10. Aciduria Propionica 11. Aciduria Metilmalonica (mut-) 12. Aciduria Metilmalonica (Cbl C/D) 13. Aciduria Malónica 14. Aciduria Isovalerica Acidurias orgánicas 15. Aciduria Glutárica tipo I 16. Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica (3HMG) Metilcrotonilglicinuria (3-MCC) 18. Deficiencia de la Deshidrogenasa de los Ácidos Grasos de Cadena Media (MCAD) 19. Deficiencia de la Deshidrogenasa de los Ácidos Grasos de Cadena Muy Larga (VLCAD) 20. Deficiencia de la Deshidrogenasa de 3-Hidroxi-Acil-CoA de Cadena Larga (LCHAD)/TFP 21. Deficiencia Múltiple de las Acil-CoA Deshidrogenasas de los Ácidos Grasos (MADD) 22. Deficiencia de Carnitina-Palmitoil Transferasa I (CPT I) 23. Deficiencia de Carnitina-Palmitoil Transferase II (CPT II)/CACT 24. Deficiencia Primaria en Carnitina (CUD) Tr. β-oxidación mitocondrial

31 Fenilcetonuria / hiperfenilalaninemia Tirosinemia tipo I Tirosinemia tipo II Leucinosis (MSUD) Hipermetioninemia (def. MAT) Homocistinuria clásica Aminoacidopatías Normal PKU Phe Phe d3 Phe d3 Phe

32 Cribado de la Tirosinemia tipo I Tirosina (tyr) Marcador de Tyr I, Tyr II e Tyr III A veces aumentada transitoriamente en el periodo neonatal. No siempre significativamente aumentada en las TYR I Problema Teste de segundo nivel - succinilacetona

33 Cuantificación de la tirosina Tyr Tyr * * Cuantificación da succinilacetona por MS/MS Negativo High Tirosinemia tipo I Normal Negativo

34 Paciente Toma de muestra (dias) Tirosina Succinilacetona µm 47 µm µm 41 µm µm 138 µm µm 116 µm µm 192 µm Normal - < 200 µm < 10 µm

35 Transtornos del Ciclo de la ureia Citrulinemia tipo I Ac. argininosuccinica Hiperargininemia

36 Normal Citrulinemia tipo I

37 Acidemias orgánicas

38 Aciduria Propionica Aciduria Metilmalonica (mut-) Aciduria Metilmalonica (Cbl C/D) Aciduria Malónica Aciduria Isovalerica Aciduria Glutárica tipo I Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica (3HMG) 3-Metilcrotonilglicinuria (3-MCC) C3 propionilcarnitina C5 isovalerilcarnitina C5DC glutarilcarnitina C5OH 3-hidroxi-isovalerilcarnitina Etc.

39 Normal C5OH 3HMG

40 Trastorno de la β-oxidación mitocondrial MCAD Normal C8 C6

41 Trastorno de la β-oxidación mitocondrial Normal MADD C16 C14 C4 C5 C5DC C8

42 Disminución del día de toma de muestra Muy importante para el cribado de enfermedades metabólicas. En algunas enfermedades, desarrollo de síntomas muy pronto. Disminución de algunos marcadores después del nacimiento C8 en las MCAD Con el cribado ampliado solicitamos la toma de muestra al 3º día (al menos con 48 horas de alimentación) y preferencialmente hasta al 6º día.

43 Resultados Inicio en niños analizados

44 Enfermedad Nº Pacientes Prevalência Aminoácidopatias 127 1: Fenilcetonúria 65 1: Hiperfenilalaninemia/DHPR 20 1: Leucinose (MSUD) 4 1: Tirosinemia tipo I (Tyr I) 6 1: Tirosinemia tipo II/III (Tyr II/III) 1 1: Homocistinúria clássica (Hcy) 2 1: Deficiência em metionina adenosiltransferase II/III (MAT II/III) 29 1: Doenças do ciclo da ureia 16 1: Citrulinemia tipo I (Cit I) 9 1: Acidúria argininosuccinica (AAS) 2 1: Argininemia (Arg) 5 1: Acidúrias orgânicas 66 1: : Metilcrotonilglicinúria (3-MCC) 23 1: Acidúria Isovalerica 4 1: Deficiência em holocarboxilase sintetase (Def. HCS) 2 1: Acidúria propiónica (PA) 3 1: Acidúria metilmalónica tipo mut- (MMA mut-) 4 1: Acidúria glutárica tipo I 12 1: Acidúria metilmalónica tipo Cbl C/D (Cbl C/D) 9 1: Acidúria 3-hidroxi-3-metilglutárica (3-HMG) 8 1: Acidúria malónica (MA) 1 1: Défices da β-oxidação mitocondrial 133 1: Deficiência da Desidrogenase dos Ácidos Gordos de Cadeia Média (MCAD) 98 1: Deficiência da Desidrogenase de 3- Hidroxi-Acil-CoA de Cadeia Longa (LCHAD) 7 1: Deficiência Múltipla das Acil-CoA Desidrogenases dos Ácidos Gordos (MADD) 5 1: Deficiência primária em carnitina (CUD) 8 1: Deficiência da Desidrogenase dos Ácidos Gordos de Cadeia Muito Longa (VLCAD 8 1: Deficiência da Carnitina-Palmitoil Transferase I (CPT I) 2 1: Deficiência da Carnitina-Palmitoil Transferase I (CPT II) 3 1: Deficiência da Desidrogenase de 3- Hidroxi-Acil-CoA de Cadeia Curta (SCHAD) 2 1: Total 342 1: 2 399

45 Resultados 342 enfermos detectados (1:2.399) Valor predictivo positivo 20% Valor predictivo negativo 100% Falsos positivos- 0.19% Especificidad 99.81%

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47 Dificultades Confirmación de los positivos de determinadas enfermedades. Prematuros Leches Medicación Falsos positivos Falsos negativos Algunas enfermedades con sensibilidad/especificidad mejorable.

48 Dificultades Toma de muestra después del 6º día Diferentes rangos de referencia

49 Algunas pruebas de confirmación no son eficaces Ex. Perfiles de acilcarnitinas/ácidos orgánicos normales en pacientes con VLCADD o GA 1. Otras opciones? Mucho tiempo Invasivas

50 Estudios moleculares Permiten: Confirmación de los positivos (hechos después del consentimiento informado de los padres) Menos invasivos Importantes para evitar los FN Permiten conocer la epidemiologia molecular de las enfermedades

51 Futuro Nuevas enfermedades Enfermedad de Wilson X-ALD Ataxia de Friedreich Deficiencia de MTHFR Trastornos metabolismo creatina Hipercolesterolemia familiar Enfermedades lisosomales de sobrecarga Def. ornitina transcarbamilasa

52 Newborn screening versus Screening of newborns DETECCIÓN PRECOZ DETECCIÓN PRECOZ INTERVENCÍON PRECOZ MEJORA CLÍNICA DEL NEONATO INTERVENCÍON PRECOZ/INVESTIGACIÓN BENEFICIOS Neonato Familia Sociedad

53 No hay beneficios sin daño BENEFICIOS DAÑO All screening programs do harm. Some do good as well and, of these, some do more good than harm at a reasonable cost Sir Muir Gray

54 Gracias por vuestra atención