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1 ENFERMEDADES METABÓLICAS en el RECIÉN NACIDO XXVI Curso FUDOC Dra. Erna Raimann B. INTA, U. DE CHILE 2007 Enfermedades Metabólicas Definición! Son trastornos producidos por una variación en la secuencia codificadora del ADN (Herencia)! La alteración del metabolismo produce consecuencias (fenotipos) desadaptativos para el individuo (presentación neonatal aguda, retardo mental, desnutrición, daño neurológico, muerte) (Clínica)! Causa: deficiencia o ausencia de una enzima! Su incidencia global es de 1:3.000 RN A B C D E F 1

2 Mortalidad Infantil en Chile. Grupos de Causas Seleccionadas. Tasas por 1000 Nacidos Vivos Respiratorias Gastrointestinales Desnutrición Malformaciones Congénitas Años Enfermedades Metabólicas Antecedentes Chile: cambio epidemiológico importante en 20 años Mortalidad infantil: 7.8/1.000 RN vivos. Incidencia global Enfermedades Metabólicas es 1/3.000 RN vivos (80 nuevos casos /año en Chile) INTA, 1992: Centro Referencia Nacional HFA (MINSAL) 1998, Programa Pesquisa Neonatal PKU-HC cubre TODOS los RN de Chile 2

3 EIM-Presentación Clínica Inicio neonatal agudo Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes Síntomas crónicos y progresivos Síntomas específicos Enfermedades Metabólicas Inicio Neonatal RN respuesta a injuria limitada Síntomas y signos: rechazo alimentario, vómitos, hipotonía, compromiso de conciencia, coma, convulsiones Olor Hipotonía axial e hipertonía distal, temblor grueso, mioclonías: Enf. Orina Olor a Jarabe de Arce, Acidurias Orgánicas, Galactosemia 3

4 Enfermedades Metabólicas Inicio Neonatal Cuadros característicos Hipotonía desde el nacimiento con compromiso de conciencia, dismorfias: Acidosis láctica congénita, C. Krebs, PDH, PC Convulsiones : depencia de piridoxina, hiperglicinemia no cetósica, sulfito oxidasa, enf. peroxisomales EIM-Presentación Clínica Pres. Neonatal Tóxica (la más frecuente) Período asintomático (horas, días) Rechazo de la alimentación, vómitos explosivos Trastornos de conciencia, apnea, convulsiones Ictericia, hepatomegalia, diarrea olor especial 4

5 EIM- OLORES ESPECIALES MSUD(Enf orina olor J.Arce) : azúcar quemada IVA, AG II (A.Isovalérica): pie sudado DMC (Déf Múlt Carboxilasa) : orina de gato Tirosinemia : coliflor cocido PKU : humedad, ratón EIM-Presentación Clínica Inicio neonatal agudo Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes Síntomas crónicos y progresivos Síntomas específicos 5

6 EIM- EPISODIOS RECURRENTES DE COMA Edad de presentación: de 6 meses a adulto Curso rápido a la mejoría inexplicada o a la muerte Sin causa aparente Asintomático entre crisis EIM- TRATAMIENTO INICIAL Tratamiento intensivo, catéter venoso central Suprimir CATABOLISMO ENDÓGENO (metabolitos tóxicos) Estimular eliminación metabolitos extrarrenal (vías específicas). Evitar hipovolemia y falla prerrenal Promover diuresis Corrección parcial acidosis (ph < 7.15) Buscar infecciones 6

7 EIM- TRATAMIENTO INICIAL (FRENAR CATABOLISMO) " Nutrición Parenteral Parcial: "glucosa mg/kg/min "intralípidos 2-4 g/kg/ día " Nutrición Enteral: "glucosa y lípidos "fórmula especial (DIAGNÓSTICO) EIM- TRATAMIENTO INICIAL - COFACTORES COFACTORES ENFERMEDAES TIAMINA (B1) mg BIOTINA mg COBALAMINA (B12) 1-2 mg RIBOFLAVINA (B2) mg CARNITINA (100 mg/kg) MSUD, Piruvato Deshidrogenasa Acidemia Propiónica Piruvato Carboxilasa Acidemia Metilmalónica Aciduria Glutárica Defecto oxidación AG 7

8 Muestra Crítica Orina: congelar a -20 C (20-30 ml) Plasma (o suero): congelar a -20 C (2 ml) Sangre en tarjeta de papel filtro (=pesquisa neonatal) LCR: 1 ml congelar a -20 C Post Mortem: hígado y músculo a -70 C Casos Clínicos-inicio neonatal JPS, masc, FN 13/2/1996 PN 4080 g, TN 53 cm, Apgar 9-9 Padres jóvenes, consanguíneos (primos hermanos). Primer hijo (masc.) falleció 3er día (dejó de alimentarse, coma y muerte en 24 hrs). 2 hermanas (12 y 7 años) sanas. Embarazo y parto normales, alta 3 días 5º día no succiona, hiporreactivo, hipotónico, coma, convulsiones, requiere ventilación mecánica Amonio > 1000 ug% Aminoácidos : citrulina (valor normal 3-35 um/l), arginina 36 (valor normal um/l) 8

9 C I C L O U R E A AMINOACIDOS AMONIO CPS MITOCONDRIA CITOPLASMA ACETIL-CoA HCO GLUTAMATO 3 NAGS ATP N-ACETIL GLUTAMATO ASPARTATO CARBAMILFOSFATO OCT CITRULINA AS ORNITINA OROTATO ALOPURINOL UREA PIRIMIDINAS ARGINASA ARGININASUCCINATO ARGININA AL FUMARATO Citrulinemia Neonatal Resultados 9

10 Casos Clínicos-inicio neonatal "B.S., fem, F. Nac. 1/5/1995 "2ª hija padres jóvenes, no consanguíneos. 1 hermana sana. Un hermano de la mamá murió en el período neonatal? "Embarazo y parto normales. PN g, TN 50 cm, Apgar 9-9. Alta 48 hrs. "7º día irritabilidad, se deja de alimentar. "Consultó 8º y 10º día : hospitalización: deshidratación, compromiso de conciencia, acidosis metabólica "16 días: somnolencia, llanto débil, no se despierta al estimular. Hipotonía con episodios de hipertonía "Orina : OLOR ESPECIAL "Hermana 18/12/2000 METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS RAMIFICADOS LEUCINA ISOLEUCINA VALINA!-ceto-isocaproico!-ceto 3 metilvalérico!-ceto isovalérico DEFECTO EN DECARBOXILACION (Deshidrogenasa de cetoácidos aminoácidos cadena ramificada) isovaleril CoA metilbutiril CoA isobutiril CoA acetil CoA propionil CoA propionil CoA acetoacetato acetil CoA 10

11 Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce Neonatal DIAGNÓSTICO EIM - PRESENTACION NEONATAL Enfermedad N Edad DG. Mortalidad MSUD Ac. Org C.Urea Tirosinemia Total 61 15(24,6%) Casos

12 EIM-INICIO NEONATAL Pacientes y Método: - Casos: 45 pacientes fueron detectados clínicamente y a través de exámenes selectivos en hospitales y clínicas en Chile. - Laboratorio: se midió aminoácidoss, ácidos orgánicos, amonemia, ácidos láctico y pirúvico, ácido orótico y carnitina. RESULTADOS Enf. Orina Olor a Jarabe de Arce - Presentación Neonatal Casos N = 27 Edad diagnóstico x 12.8 días (rango 1-17) Aminoácidos dg.: Leucina x um/l Isoleucina x 426 um/l Valina x 563 um/l Edad actual x 72 meses (5 ms-13 años) Diálisis peritoneal N =4 (x 2.2 días) 12

13 Enf. Orina Olor a Jarabe de Arce Resultados Desarrollo Neurológico PRUEBAS: #Escala Evaluación de Bayley II < 3 años #Prueba de Wechsler (WISC-R)$ CI Bayley II: (N=10) MDI 70 (<50-103) PDI 69 (<50-100) WISC-R: (N=6 ) CI 78 (45-95) 1 caso DG Pesquisa Neonatal 5 casos no evaluados 3 casos fallecieron: 2 y 6 ms (sepsis) RESULTADOS EIM INICIO NEONATAL - AO Acidemias Orgánicas N Acidemia Propiónica 9 Acidemia Metilmalónica 4 Edad DG. x 5.9 ds (1-10 días) Amonio x 975 ug% Edad actual x 47 meses (7-76 ms) Desarrollo: Normal o limítrofe 5 Retardo Severo 1 5 muertes a 15 ds,5, 6, 30 y 58 meses 13

14 RESULTADOS EIM INICIO NEONATAL - CU Ciclo Urea N Citrulinemia 4 Déficit ornitina Transcarb 1 Edad DG. Amonio Edad actual Desarrollo x 5.2 días (5-7 días) x 996 ug% x 10 meses 1 Retardo leve 10 meses 1 Retardo severo 10 meses 3 muertes a 9, 18,y 36 meses Tratamiento : RESULTADOS EIM INICIO NEONATAL - Suprimir catabolismo proteico (glucosa mg/kg/min; lípidos 2 g/kg/día) - Suplementos: L-Carnitina mg/kg/día L-Arginina mg/kg/día - Diálisis Peritoneal: N Duración MSUD 4/ días Acidurias Orgánicas 6/ días Def. Ciclo Urea 3/5 4, 7, 8 días Total 13 14

15 EIM INICIO NEONATAL RESUMEN Enfermedad N Edad dg Muerte % (días) MSUD Acidurias Orgánicas Defectos Ciclo Urea Total Muertes ocurrieron en promedio a los 7 meses (5-58 ms) Defectos de Oxidación de Ácidos Grasos y carnitina! Grupo de enfermedades que afecta la producción intramitrocondrial de energía! MCAD(Déf. Acil-coA Deshidrogenasa de AG cadena media) es la más frecuente (1:10.000)! Cuadro clínico: hipoglicemia hipocetósica, muerte súbita! Tratamiento: evitar el ayuno, carnitina 15

16 OXIDACIÓN ÁCIDOS GRASOS! Producción energía (80%) en ayuno tardío! Tejidos: corazón, músculo esquelético! Ahorra catabolismo prroteico! Provee energía para gluconeogésis y ureagénesis! Cuerpos cetónicos entregan energía a cerebro PLASMA CITOPLASMA Ácidos Grasos Cadena Larga (AGCL) AG Cadena media (AGCM) AG Cadena corta (AGCC) 1. Acil-CoA Sintetasa 2. CPT I 3. CPT II 4. Espiral "-Oxidacion (LCAD, MCAD, SCAD) 5. Vía HMG-CoA Ácidos Grasos (AG) AG-AcilCoA 1 1 AG-Acilcarnitina AG-Acilcarnitina AG-AcilCoa AGCM-AcilCoA AGCC-AcilCoA AcetilCoA Transporte e CO HMG-CoA Cuerpos Cetónicos MITOCONDRIA 16

17 DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOS GRASOS - CLÍNICA!Niño con ayuno > 8 horas presenta letargia, vómitos, hepatomegalia y coma.!exámenes:!hipoquetosis, hipoglicemia!acidosis!% BUN, % ácido úrico, % Transaminasas!% Amonio DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOS GRASOS - DIAGNÓSTICO! Durante el episodio: ácidos orgánicos, acilcarnitinas! Inducir Ayuno (Peligro) hipoglicemia, acidosis láctica, hipoquetosis! Niveles de carnitina total, libre y esterificada! Acilcarnitinas! Actividad enzimática en fibroblastos 17

18 DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOS GRASOS SCAD (cad.corta) LCAD (cad. larga) MCAD (cad.medi a) EDAD DG. Variable Período Neonatal (stress) 15 meses AO C6-C10 ADC, ác. etilmalónico C6-C10-C12 C14 ADC C6-C10 ADC Propionil - glicina 25% muere en 1er episodio ESPECTRÓMETRO DE MASA EN TANDEM 18

19 Perfil Acilcarnitinas en MCAD Diagnóstico de alto riesgo con MS/MS-Resultados Año Muestras anormales (2.1%) MSUD LCHAD AP Diagnóstico N Acidemia Propiónica 5 Acidemia Isovalérica 2 Aciduria Glutárica Tipo 1 3 MSUD 2 Citrulinemia 1 MCADD 2 LCHAD 1 Déficit CPT 1 1 Total 17 19

20 Espectrometría de Masas en Tandem Trasformar el diagnóstico de errores innatos del metabolismo de diagnóstico selectivo (síntomas) a pesquisa masiva (presintomática) HIPERFENILALANINEMIAS "Herencia Autosómica Recesiva "Gen ubicado en cromosoma 12q "Déficit de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa (PAH) o de su sistema cofactor (tetra-hidro-biopterina) "Diagnóstico neonatal posible: elevación fenilalanina plasmática "Tratamiento Restricción Fenilalanina, suplemento cofactor (BH4) "Incidencia 1: :

21 Dr. Asbjørn Følling(1934) METABOLISMO DE LA FENILALANINA BH 4 1 FENILALANINA 2 TIROSINA ÁC.FENILPIRÚVICO MELANINA EPINEFRINA TIROXINA Ác.Fenilacético Ác.Fenilláctico 1 Fenilalanina Hidroxilasa 2 Sistema Cofactor BH 4 (DHPR) 21

22 MECANISMOS NEUROTÓXICOS EN HIPERFENILALANINEMIAS Causas: Efectos: # FA $ Síntesis Neurotransmisores Alteración Transporte otros AA Alt mielinización $Densidad Celular, ampli- tud placa cortical, organi- zación celular $Arborización dendritas y sinapsis CUADRO CLINICO PKU DG TARDIO (edad diagnóstico 3 años 11 meses) Consanguinidad: 13,6% Retardo mental: 100% olor: 86% piel blanca: 100% Pelo, ojos claros: 64% eczema (alergia): 34% Convulsiones (espasmos masivos): 30% alter.conducta (irritabilidad): 68% Rev. Chil. Ped. (1988), 59(4):

23 Fenilquetonuria Diagnóstico Tardío PKU-Dg Precoz 23

24 Espectrómetro de Masas en Tandem Lab. Enf. Metabólicas- INTA Aminoácidos Acilcarnitinas CLASIFICACION HIPERFENILALANINEMIAS FENOTIPO METABOLICO *PKU CLASICA *PKU MODERADA *PKU LEVE *HIPERFENILALANI- NEMIA LEVE TOLERANCIA FA (niveles FA < 5 mg%) < 20 mg FA/kg/día ( mg/día) mg FA/kg/día ( mg/día) mg FA/kg/día ( mg/día) DIETA NORMAL (FA plasm. < 10 mg%) 24

25 METODOLOGIA Organización del Programa de Pesquisa Neonatal! Chile está dividido en 13 regiones (15 Reg. desde II Sem 2007).! El programa tiene 2 laboratorios: uno en Santiago (Región Metropolitana), el cual analiza el 76% de las muestras ( /año).! El otro laboratorio está en Concepción, ciudad localizada a 520 km al sur de Santiago. Este laboratorio analiza el 24% de las muestras: (50.681/año). Organización del Programa de pesquisa neonatal en CHILE Laboratorio Regional Concepción Region X Region VI Region VII Region VIII Region IX Region I Region II Region III Region IV Region V Laboratorio Regional Santiago Region XI Region XII Nivel I " Ministerio de Salud " INTA, U. de Chile " Servicio de Salud Occidente. Nivel II " Lab. Regional SANTIAGO ( /año). " Lab. Regional CONCEPCIÓN (50.681/año). " Maternidades Nivel III " Seguimiento de HFA y PKU, INTA, U. de Chile. " HC: Servicios de Endocrinología hospitales. 25

26 I 4 II 6 III 3 IV 10 V 9 RM 59 VI 4 VII 2 VII +IX+X 36 PKU clásica Incidencia: 1: RN Edad de dg: 19.0 ± 10 ds Mujeres: 67 Hombres: 66 FA (mg/dl): 22 ± 8.7 Tir(mg/dl): 1.3 ± 0.8 XI - XII - Total 133 Región nºpku RESULTADOS Incidencia General Marzo Julio 2006 ( muestras analizadas) Enfermedad Nº casos Incidencia HC 653 1: PKU 102 1: HFA 158 1: Total casos en 14 años: 913 niños 26

27 TRATAMIENTO HIPERFENILALANINEMIAS # Restricción nutricional fenilalanina # Eliminar proteínas animales y legumbres, restringir cereales, frutas y verduras # Fórmula: Phenex, Phenylfree # Vigilar crecimiento # Evaluaciones Psicométricas # Suplementar vitaminas y minerales # DIETA TODA LA VIDA Programa Nacional de Búsqueda Masiva de Fenilquetonuria e Hipotiroidismo Congénito Seguimiento Hiperfenilalaninemias &Clasificar Hiperfenilalaninemia &Iniciar tratamiento con niveles > 10mg/dl &Subvención fórmula especial &Seguimiento mensual: médico y nutricional &Control semanal niveles FA 27

28 TRATAMIENTO DE HIPERFENILALANINEMIAS Cuantif. Aminoácidos (FA- Tir): FA > 10 mg/dl Suspender ingesta FA Dar sólo fórmula sin FA (proteínas., calorías) 5 días después control FA si FA < 10 mg/dl introducir leche materna (o maternizada) Control FA dos veces por semana el primer mes Posteriormente 1vez/sem Programa Nacional de Búsqueda Masiva de Fenilquetonuria e Hipotiroidismo Congénito, Ministerio de Salud CONCLUSIONES $ La organización del sistema de salud de Chile, permite que el Programa de Pesquisa se desarrolle en forma óptima. $ Las coberturas obtenidas en recién nacidos examinados son cercanas al 100%. $ Se han detectado diferencias en la incidencia de PKU a través de Chile. En la IV región la PKU tiene una incidencia de 1: RN. $ Han ocurrido 10 casos falsos negativos: 8 HC (1: RN) y 2 PKU (1: RN). De los cuales 7 no fueron examinados en la maternidad, por alta precoz. % Después de 14 años de desarrollo se ha prevenido el retardo mental en 913 niños, tanto en PKU como HC. 28

29 El seguimiento en EIM requiere de equipo multidisciplinario: Médicos, Nutricionistas, Bioquímicos, Neurólogos, Psicólogos, Asistente Social.. Segunda Edición Actualizada,