Errores innatos del metabolismo

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1 Errores innatos del metabolismo

2 ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son un grupo de más de 800 enfermedades poco frecuentes causadas por defectos genéticos que comprometen el metabolismo del individuo que los padece. Dentro de los EIM más frecuentes se encuentran los relacionados con el metabolismo de moléculas pequeñas, que incluyen las aminoacidopatías, las acidemias orgánicas y los desórdenes del ciclo de la urea. Estos grupos comprenden enfermedades, en su mayoría de presentación temprana, que pueden comprometer seriamente la salud o la vida del individuo, si no se diagnostican y tratan de manera oportuna. Las aminoacidopatías Son enfermedades producidas por deficiencia en enzimas o sus cofactores involucrados en el metabolismo de aminoácidos o por alteración en proteínas que sirven como transportadores a través de las membranas; se han descrito alrededor de 40 aminoacidopatías. Su presentación clínica es altamente heterogénea observándose desde presentaciones agudas neonatales con compromiso sistémico, así como presentaciones crónicas tardías. Su diagnóstico bioquímico se hace determinando el incremento del aminoácido en plasma mediante técnicas cuantitativas, siendo la cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) la técnica de referencia. Dependiendo del tipo de aminoacidopatía y de la magnitud del defecto enzimático, algunos pacientes responden muy bien al tratamiento en tanto que otros no. En los respondedores el diagnostico debe ser temprano para instaurar rápidamente el tratamiento con miras a evitar lesiones irreversibles para el paciente. Acidemias Orgánicas. Son un grupo de enfermedades producidas por una alteración en el metabolismo intermediario de aminoácidos, carbohidratos y lípidos, lo que se traduce en el acúmulo de ácidos orgánicos dentro del organismo. En el periodo neonatal cursan con encefalopatía, vómitos, convulsiones, entre otros. Las presentaciones tardías pueden cursar con alteraciones crónicas del SNC así como periodos de crisis metabólicas intermitentes. En el laboratorio es característica la presencia de acidosis metabólica con brecha aniónica aumentada. También pueden presentar hiperamonemia, hipoglicemia, así como alteraciones del cuadro hemático, pruebas de función hepática y del amonio. El diagnóstico definitivo se basa en la observación de un perfil característico de excreción de ácidos orgánicos en orina mediante cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC-MS). Desórdenes del ciclo de la urea La urea es un compuesto que se sintetiza en el hígado para eliminar en forma no toxica el amoniaco proveniente del metabolismo de los aminoácidos. Se conocen 6 enfermedades causadas por deficiencia de alguna de las enzimas involucradas en la síntesis de la urea, en las cuales el amonio no se transforma completamente en urea acumulándose en los fluidos biológicos. Estas enfermedades comprometen severamente el sistema nervioso central produciendo encefalopatía que sin un tratamiento adecuado puede llevar a compromiso sistémico y la muerte del paciente en el periodo neonatal. También se han descrito fenotipos leves que cursan con compromiso crónico e hiperamonemias episódicas. El diagnóstico de estas enfermedades requiere además de la determinación de amonio, análisis en plasma de aminoácidos y determinación de ácido orótico (que puede ser detectado por cromatografía de gas con espectrometría de masas (GC-MS) Todas estas enfermedades comprenden un espectro clínico muy amplio, y en muchos casos las manifestaciones clínicas son comunes a varias de ellas, lo que hace necesario un diagnóstico diferencial entre ellas. Muchas de estas enfermedades tienen tratamiento nutricional por tanto un diagnóstico temprano puede salvar la vida del paciente y prevenir secuelas irreversibles. Por tanto en un paciente con sospecha de estas entidades además del laboratorio clínico básico, (amonio, glicemia, brecha aniónica) se requiere realizar simultáneamente análisis de aminoácidos y ácidos orgánicos. Tratamiento La mayoría de las aminoacidopatías, desordenes del ciclo de la urea, y acidemias orgánicas de presentación aguda se consideran emergencias médicas. Su presentación clínica es muy parecida por lo tanto se requiere

3 un diagnostico muy rápido que permita darle el tratamiento adecuado y oportuno al paciente. Una vez diagnosticados su tratamiento es de por vida lo que exige un apropiado monitoreo para hacer los ajustes necesarios en la dieta. Los pacientes ordinariamente sufren descompensaciones en condiciones de alteraciones metabólicas como fiebres diarreas, vómitos, infecciones, cirugías etc., lo que requiere un manejo rápido para evitar complicaciones que pueden inclusive amenazar la vida del paciente. CLINICA DE ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO El manejo a largo plazo del paciente requiere la intervención de un equipo interdisciplinario que debe incluir diferentes especialidades médicas como, genetistas, nutricionistas, dietistas, asesoramiento sicológico así como una adecuada comunicación con el laboratorio clínico, para dar apoyo integral al paciente y a la familia. A nivel mundial los EIM en general son manejados por centros o clínicas especializadas de referencia que permiten en un mismo espacio reunir todos estos especialistas con un muy buen respaldo de laboratorio. Con el fin de congregar en un solo sitio los diferentes especialistas interesados en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, en Diciembre del año pasado El Hospital Universitario San Ignacio (HUSI) puso al servicio la Clínica de Errores Innatos del Metabolismo (CEIM)). Está clínica es un esfuerzo conjunto del Hospital Universitario San Ignacio y el Instituto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM) de la Pontificia Universidad Javeriana. Su principal objetivo es un servicio integral a los pacientes afectados por EIM y sus familias y ofrecer a la comunidad médica en general la experiencia e infraestructura disponibles para el diagnóstico y manejo de los EIM. resultar mucho más costo- efectivos y sobretodo, adecuados al tipo de manejo que requieren estos pacientes. A los pacientes de fuera de Bogotá la Clínica, una vez hecho el diagnóstico, los seguirá apoyando a través de una estrecha comunicación con el pediatra o médico tratante. Apoyo Diagnóstico Análisis de Aminoácidos El diagnostico de las aminoacidopatías en nuestro laboratorio y en otras partes del país se ha hecho hasta ahora por cromatografía de capa fina. Este método es útil como prueba de primera línea, sin embargo no permite la separación de los 0 aminoácidos de interés, en cambio se observan grupos de dos o tres aminoácidos en una sola banda. Además, en los desórdenes del ciclo de la urea es necesario poder medir la disminución de aminoácidos como la arginina y citrulina, lo cual no se ve claramente en la cromatografía de capa fina. Recientemente, el Hospital Universitario San Ignacio ha adquirido para la Clínica de Errores Innatos del Metabolismo un equipo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) Biochrom 30+ el cual constituye un instrumento esencial para el diagnóstico de las aminoacidopatías; permitiendo completar el panel de análisis bioquímicos necesarios para el diagnóstico diferencial de las enfermedades que pertenecen a estos tres grupos. El HUSI cuenta con servicios especializados de endocrinología pediátrica y de adultos, Genética, Neonatología, Pediatría, Neurología pediátrica y de adultos, oncohematología, ortopedia y en general cerca de 40 especialidades médicas. Por su parte el IEIM y el Laboratorio Clínico de Errores Innatos del Metabolismo desde hace más de 7 años se ha enfocado en el análisis especializado de metabolitos marcadores observados en los EIM, consolidándose en un Centro de Diagnóstico, Tratamiento e Investigación y Formación en Errores Innatos del Metabolismo. La Clínica ofrece los servicios que se requieran para la apropiada atención del paciente, bien sea servicios de especialistas, laboratorio, nutrición, psicología, o los servicios integrales de manejo del paciente que pueden

4 Nuestro método permite la identificación de 4 compuestos entre aminoácidos y derivados de aminoácidos que permiten el diagnóstico del grupo completo de aminoacidopatías (alrededor de 50 enfermedades) dentro de las que se encuentran enfermedades como la fenilcetonuria, enfermedad de orina con olor a jarabe de Arce, tirosinemia, hiperglicinemia no cetócica, homocistinuria entre otras. Adicionalmente, la determinación de la Ornitina, Arginina y Citrulina, permite detectar los desórdenes del ciclo de la urea. La determinación cuantitativa de glicina, leucina, isoleucina, valina conjuntamente con los metabolitos que se deben observar en la cromatografía de gases con espectrometría de masas, sirven para completar el perfil bioquímico de las acidemias orgánicas. Análisis de Ácidos Orgánicos Para el análisis de Ácidos Orgánicos por GC-MS contamos con un Cromatógrafo de Gases HP 6890 acoplado a un Espectrómetro de Masas HP 5973, que permite un análisis semicuantitativo en orina de más de 00 compuestos. Esta técnica permite el diagnóstico y manejo de las Acidemias Orgánicas. La interpretación es manual lo que garantiza el análisis de un amplio perfil permitiendo el diagnóstico del grupo completo de acidemias orgánicas (alrededor de 50 enfermedades). Adicionalmente esta técnica permite la identificación de compuestos útiles para el diagnóstico de otras patologías como succinilacetona (tirosinemia), ácido orótico (desordenes del ciclo de la urea), ácido homogentisico (Alcaptonuria), entre otras. Perfil cromatográfico NORMAL de ácidos orgánicos en orina Perfil Aminoácidos BIOCHROM 30+ Perfil cromatográfico de ácidos orgánicos en orina correspondiente a una ACIDEMIA METILGLUTACÓNICA En este cromatograma realizado en plasma en nuestro laboratorio, aparecen los 4 compuestos que se pueden evaluar con esta técnica en todos los fluidos biológicos.

5 Cabe resaltar que el Laboratorio Clínico de Errores Innatos del Metabolismo es el único laboratorio del país que cuenta con GC-MS y HPLC con dedicación exclusiva al diagnóstico de estas patologías, además cuenta con personal especializado y con amplia experiencia en el diagnóstico de EIM. (Ver graficas). Por su parte, la Clínica de Errores Innatos es la primera institución nacional en brindar la oportunidad de realizar el diagnóstico rápido y confiable para la mayoría de los EIM de moléculas pequeñas, brindando así a los pacientes con EIM la oportunidad de acceder a un diagnóstico y tratamiento adecuado, dentro de los límites de tiempo aconsejados según las recomendaciones internacionales para el diagnóstico y tratamiento de las acidemias orgánicas, aminoacidopatías y desordenes del ciclo de la urea. se encuentran: análisis de lactato y piruvato (Enfermedades Mitocondriales), un amplio panel de determinaciones enzimáticas en leucocitos (Enfermedades de depósito lisosomal), determinaciones urinarias de glicosaminoglicanos (para Mucopolisacaridosis), estudios en biopsia hepática de estructura y cuantificación de glucógeno y determinación de Glucosa-6-fosfatasa (Enfermedades de depósito de glucógeno), análisis de ácidos grasos de cadena muy larga VLCFA (Enfermedades Peroxisomales). Adicionalmente tenemos contacto con múltiples centros a nivel mundial para la remisión de exámenes especializados no disponibles en el país. Calidad de los Servicios Nuestro laboratorio está afiliado al Programa de Control de calidad de la Red Europea de Errores Innatos del Metabolismo (ERNDIM) para ácidos orgánicos, mucopolisacaridos, y enzimas lisosomales y próximamente nos afiliaremos al de aminoácidos. Con ello buscamos garantizar la confiabilidad en nuestros exámenes y dar el mejor servicio posible a nuestros pacientes y a las entidades que nos remiten pacientes. Estos datos están a disposición de nuestros usuarios y de las entidades de salud. Oportunidad en el Servicio. La determinación de aminoácidos y ácidos orgánicos se consideran como pruebas de urgencia por lo tanto su tiempo de reporte, idealmente, no debe ser superior a 48 horas en pacientes en estado critico. En la hiperglicinemia no cetosica y en los desórdenes del ciclo de la urea se requiere la determinación de aminoácidos en plasma y liquido cefalorraquídeo. Estas pruebas se deben hacer con la misma metodología en muestras tomadas al mismo tiempo. Otros Servicios En nuestro portafolio de servicios encontrarán un panel amplio de análisis bioquímicos para el apoyo diagnóstico de otros EIM, dentro de los que En nuestro laboratorio el tiempo de oportunidad de resultados es de cinco días, pero en caso de urgencia que se requiera el resultado de forma prioritaria para aquellos pacientes en seguimiento, que no están en crisis con un tiempo de oportunidad menor al ofertado con previa solicitud y justificación expresa de la entidad remitente, se procesaría con un incremento en la tarifa del 50%.

6 Nuestra Experiencia Perfil cromatográfico de ácidos orgánicos en orina correspondiente a una ACIDEMIA METILGLUTACÓNICA ACIDEMIAS NUMERO DE CASOS QUE HEMOS DIAGNOSTICADO DESDE 987 AL 03 Número total de muestras analizadas para aminoácidos y ácidos orgánicos (TOTAL), muestras con resultados anormales (POSITIVOS) y diagnósticos realizados (CONFIRMADOS) durante los dos últimos años. Acidemia 3-OH-3ME-glutárica Acidemia Glutárica I Acidemia Glutárica II Acidemia Butírica Acidemia Isovalérica Acidemia Metilmalónica Acidemia Piroglutámica Acidemia Propiónica Acidemia Cadena media Defecto del ciclo de Krebs 3-Metilcrotonilglicinuria Deficiencia de oxoacil CoA deshidrogenasa Deficiencia de Succinil-CoA Transferasa Deficiencia de Acil CoA deshidrogenasa Deficiencia de Beta cetotiolasa Deficiencia de Acetoacil CoA tiolasa Acidosis Láctica Aciduria 4-OH Butírica Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce (MSUD) aciduria mevalonica aciduria 3 metilglutaconica Hawkinsinuria def. de HMG CoA liasa Alcaptonuria

7 Instituto de Errores Innatos del Metabolismo: Cra.7 # Pontificia Universidad Javeriana. Ed. Jesús Emilio Ramirez (53). Laboratorios 305A-303A. Teléfono (57) Extensión Fax: (57) ext Bogotá Colombia. clinicaeim@husi.org.co Yudi Andrea Ardila, Bacterióloga. Esp. Inmunología Clínica. yardila@husi.org.co Nina Pulido, Bacterióloga. Esp. Bioquímica Clínica. nfpulido@husi.org.co Luis Alejandro Barrera, PhD. abarrera@javeriana.edu.co Laboratorio Clínico Hospital Universitario San Ignacio Cra. 7 # Laboratorio Clínico. Segundo Piso. Teléfono (57) Extensión: 409 Sandra Milena Cardona, Bacterióloga. Esp. Sección Portafolio y Costos: smcardona@husi.org.co