PROTOCOLO LUPUS-CRUCES DE TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA

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1 PROTOCOLO LUPUS-CRUCES DE TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA LUPUS NEPHRITIS-CRUCES PROTOCOL GUILLERMO RUIZ IRASTORZA UNIDAD DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES SERVICIO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL UNIVERSITARIO CRUCES Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 1

2 La nefritis lúpica (NL) constituye la forma de afección visceral más frecuente en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). Se presenta en alrededor del 40% de los individuos y es uno de los principales factores de mal pronóstico. Un tratamiento adecuado y precoz es fundamental para minimizar su impacto. El tratamiento estándar de la NL, en particular de las formas más graves y frecuentes, las clases III, IV y V (1), se basa en la combinación de drogas inmunosupresoras, fundamentalmente ciclofosfamida o micofenolato, y glucocorticoides. En cuanto a estos últimos, se han empleado tradicionalmente dosis altas de prednisona durante períodos de varios meses, con reducción lenta y pautas de mantenimiento variables, frecuentemente por encima de 10 mg/día. Documentos de consenso recientes del EULAR (2) y el ACR (3) mantienen la recomendación de tratamiento inicial con dosis de prednisona de al menos 0.5 mg/kg/día (hasta 1 mg/kg/día) durante 4 semanas. Los autores hacen referencia a iniciar una reducción posterior, pero no se ofrecen pautas concretas. Pese a estas recomendaciones, no hay publicado ningún ensayo clínico que avale el uso de dosis altas de prednisona frente a dosis menores. Por el contrario, existen datos abundantes y consistentes que relacionan el tratamiento con glucocorticoides con el daño orgánico irreversible en pacientes con LES: osteoporosis, osteonecrosis, diabetes, cataratas, probablemente enfermedad cardiovascular (4). Más aún, el impacto de efectos adversos inmediatos, como la obesidad, las estrías cutaneas, el acné y el hirsutismo pueden provocar un enorme impacto sobre la calidad de vida y el desarrollo personal de pacientes que, en su inmensa mayoría, son mujeres jóvenes en el momento del diagnóstico. Estas complicaciones pueden minimizarse, si no evitarse, con el uso de dosis menores de prednisona. En la Unidad de enfermedades Autoinmunes del HU Cruces contamos desde hace varios años con una consulta conjunta con el Servicio de Nefrología en la que se tratan todos los pacientes diagnosticados de NL, utilizando el protocolo específico que se detalla más adelante. Dicho protocolo se caracteriza por el uso de dosis reducidas de prednisona, nunca superiores a 30 mg/día de inicio, con descenso muy rápido y dosis de mantenimiento de, como máximo, 5 mg/día. El tratamiento se completa con pulsos de metil-prednisolona, hidroxicloroquina, inmunosupresores (habitualmente ciclofosfamida), calcio, vitamina D y antiproteinúricos para asegurar una máxima eficacia. Los pacientes son seguidos de forma estrecha, con consultas cada dos semanas en la fase de inducción. Nuestra experiencia con esta pauta ha sido recientemente publicada. Los resultados del estudio muestran una alta tasa de respuestas junto con una muy baja toxicidad (5). Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 2

3 Lupus nephritis (LN) is the most frequent form of visceral involvement in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). About 40% of lupus patiens can be affected, being one of the main prognostic factors in SLE. Early treatment is essential to minimize the impact of LN. The standard therapy of NL, particularly of the most common and severe forms, classes III, IV and V (1), is based on the combination of immunosuppressive drugs, mainly cyclophosphamide or mycophenolate, and glucocorticoids. Traditionally, high doses of prednisone have been prescribed for periods of several months, with slow reduction and variable maintenance regimes, often above 10 mg/day. Recent consensus documents by the EULAR (2) and the ACR (3) keep recommending initial doses of prednisone of at least 0.5 mg/kg/day (up to 1 mg/kg/day) for 4 weeks. Then, tapering is advised, however no specific schemes are given. Despite these recommendations, there are no clinical trials to support use of high doses of prednisone instead of lower doses. On the other hand, strong and consistent evidence links glucocorticoid treatment with irreversible organ damage in patients with SLE: osteoporosis, osteonecrosis, diabetes, cataracts, cardiovascular disease... (4). Moreover, the impact of early adverse effects, such as obesity, cutaneous striae, acne and hirsutism can cause a huge impact on the quality of life and personal development of patients, the vast majority of whom are young women. Such complications can be minimized, if not avoided, by the use of lower doses of prednisone. In the Autoimmune Diseases Unit of Hospital Universitario Cruces, we have been running for several years a combined Renal Clinic with the Service of Nephrology, in which all patients diagnosed with NL are treated following the specific protocol that is detailed below. The protocol is characterized by the use of reduced doses of prednisone, never exceeding 30 mg/day, with early rapid tapering and maintenance doses of, at most, 5 mg / day. Prednisone treatment is combined with pulses of methyl prednisolone, hydroxychloroquine, immunosuppressants (usually cyclophosphamide), calcium, Vitamin D and antiproteinuric drugs in order to achieve the maximum efficacy. Patients are followed closely, with revisions every two weeks during the induction phase. Our experience with this protocol has been recently published. The study results show high response rates with very low toxicity (5). Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 3

4 1.- TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS CLASE II - Prednisona 15 mg/día 2 semanas, 10 mg/día 2 semanas, 7.5 mg/día un mes, con reducción posterior hasta dosis de manteniniento de 2.5 mg/día - AZA 2 mg/kg/día - HCQ: mantener o iniciar si no se tomaba - Calcio 1000 mg/día + vitamina D 800 IU/día - IECAs / ARA 2 si HTA - Mantener tratamiento con AZA un mínimo de 2 años si buena respuesta Si a pesar del informe de Anatomía Patológica de clase II el paciente presenta síndrome nefrótico, y mientras no se disponga de microscopía electrónica, debe considerarse la presencia de depósitos subendoteliales e iniciar tratamiento de nefritis proliferativa. Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 4

5 2.- TRATAMIENTO DE NEFRITIS CLASE III Y IV - 3 pulsos de mg de metil-prednisolona al inicio - Prednisona mg/día según gravedad, descenso cada 2 semanas mg/día, 10 mg/día 4 semanas, 7.5 mg/día 4 semanas, con reducción posterior hasta dosis de manteniniento de 2.5 mg/día - Ciclofosfamida 500 mg iv quincenales, precedidos de mg iv de metilprednisolona. Administrar un mínimo de 6 pulsos. Si hay datos de remisión, pasar a tratamiento de mantenimiento. Si no, administrar otros 3-6 pulsos y pasar a mantenimiento. Si no hay respuesta a los 6 meses, se considera refractario. - En casos de nefritis lúpìca clase III, sin proliferación extracapilar, síndrome nefrótico ni insuficiencia renal, se puede considerar el tratamiento de inducción con MMF a dosis de 2000 mg/día (o MFS a dosis equivalentes) introducido de forma paulatina durante la semana siguiente a los 3 pulsois iniciales de metilprednisolona, asociando o no, a criterio del clínico, pulsos quincenales de metilprednisolona. - HCQ: mantener o iniciar si no se tomaba - Calcio: asegurar con dieta la ingesta de 1000 mg/día o en su defecto suplementarlo hasta alcanzarlos + vitamina D 800 IU/día o UI quincenales. - IECAs / ARA 2 a dosis máxima tolerada si HTA o proteinuria > 1 gr. - Tratamiento de mantenimiento con AZA 2 mg/kg/día ó MMF mg/día (o el equivalente en MFS), segun respuesta inicial y gravedad clínica y/o histológica. Mantener un mínimo de 2 años tras remisión. - Casos refractarios: MMF-MFS, MMF-MFS + Tacrolimus, Rituximab (a discutir individualmente) - Recidivas: si dosis acumulada de Ciclofosfamida prevista < gr, repetir pauta inicial. En caso contrario, valoración como refractario. Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 5

6 3.- TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS TIPO V - Prednisona 15 mg/día 2 semanas, 10 mg/día 2 semanas, 7.5 mg/día un mes, con reducción posterior hasta dosis de manteniniento de 2.5 mg/día - MMF-MFS ó Tacrolimus ó MMF-MFS + Tacrolimus - HCQ: mantener o iniciar si no se tomaba - Calcio: asegurar con dieta la ingesta de 1000 mg/día o en su defecto suplementarlo hasta alcanzarlos + vitamina D 800 IU/día o UI quincenales. - IECAs / ARA 2 a dosis máxima tolerada si HTA o proteinuria > 1 gr. ABREVIATURAS: AZA: azatiorpina; HCQ: hidroxicloroquina; MMF: micofenolato mofetilo; MFS: micofenolato sódico; IECAs: inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina; ARA-2: antagonistas de los receptores de la angiotensina 2. Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 6

7 Criterios de respuesta (6). Respuesta parcial: En pacientes con proteinuria basal 3.5 g/24h, descenso de proteinuria <3.5 g/24h. En pacientes con proteinuria basal <3.5g/24h, reducción de la proteinuria en >50% en comparación con la inicial. En ambas situaciones estabilización (±25%) o mejoría de la creatinina sérica respecto a valores iniciales Respuesta completa: Creatinina sérica <1.2 mg/dl (o descenso a valores iniciales o ±15% del valor basal en aquellos con creatinina 1.2 mg/dl), proteinuria 0.5 g/24h, sedimento inactivo ( 5 hematíes, 5 leucocitos, 0 cilindros hemáticos) y albúmina sérica >3 g/d Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 7

8 The Lupus-Cruces protocol for the treatment of lupus nephritis. INDUCTION MAINTENANCE CLASS II CLASS III IV CLASS V Prednisone initial dose up to 15 mg/d (depending on clinical status) + azathioprine Methyl-prednisolone mg iv, three consecutive days Prednisone initial dose 20 to 30 mg/d (depending on clinical status) + Methyl-prednisolone 125 mg iv + cyclophosphamide 500 mg, both fortnightly, to complete 6, 9 or 12 doses (depending on renal response). Prednisone initial dose 15 mg/d + Mycophenolate mofetil (cyclophosphamide optional depending on clinical status) Prednisone mg/d + azathioprine Prednisone mg/d + Mycophenolate mofetil or azathioprine Prednisone mg/d + Mycophenolate mofetil PREDNISONE TAPERING SCHEME CLASS II and V CLASS III - IV 15 mg/d 2 weeks, 10 mg/d 2 weeks, 7.5 mg/d 4 weeks, reduction from 5 mg/d to 2.5 mg/d according to clinical status 30 mg/d 2 weeks, 20 mg/d 2 weeks, 15 mg/d 2 weeks, 10 mg/d 4 weeks, 7.5 mg/d 4 weeks, reduction from 5 mg/d to 2.5 mg/d according to clinical status COADYUVANT TREATMENT All classes Hydroxychloroquine All classes Calcium + vitamin D If high blood pressure and / or proteinuria > 1 gr/24 h Angiotensin converting enzyme inhibitors or Angiotensin receptor blockers Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 8

9 BIBLIOGRAFÍA / REFERENCES 1.- Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15: Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, Aringer M, Bajema IM, Berden JHM, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association- European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;71: Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, Fitzgerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64: Ruiz-Arruza I, Ugarte A, Cabezas-Rodriguez I, Medina J-A, Moran M-A, Ruiz- Irastorza G. Glucocorticoids and irreversible damage in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2014;53: Ruiz-Irastorza G, Danza A, Perales I, Villar I, Garcia M, Delgado S, et al. Prednisone in lupus nephritis: How much is enough? Autoimmunity Reviews 2014;13: Ruiz-Irastorza G, Espinosa G, Frutos MA, Jimenez-Alonso J, Praga M, Pallarés L, et al. Diagnosis and treatment of lupus nephritis. Consensus document from the systemic auto-immune disease group (GEAS) of the Spanish Society of Internal Medicine (SEMI) and Spanish Society of Nephrology (S.E.N.). Nefrologia 2012; 32 (suppl 1): 1-35 Inscrito en el Registro de la Propiedad Intelectual 9