Actúan en los genes que determinan la trascripsión del BDNF y del Factor de Crecimiento Endotelial

Transcripción

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2 Médico Psiquiatra Magíster en Psiconeurofarmacología Universidad Favaloro, Argentina Prof. Agda. De la Clínica Psiquiátrica Facultad de Medicina UdelaR Co-cordinadora del área de Psicogeriatría de la Clínica Psiquiátrica de la Facultad de Medicina de la UdelaR Co-cordinadora del área de Psicofarmacología de la Clínica Psiquiátrica de la Facultad de Medicina de la UdelaR Diplomatura en Psicoterapia en Servicios de Salud Psicoterapeuta individual y vincular acreditada por FUPSI y por FLP Editora responsable de la Revista Psicofarmacología ed. Sciens Dra. Laura Sarubbo 2

3 Un antidepresivo es un medicamento psicotrópico utilizado para tratar diferentes patologías. Si bien su indicación princeps son los Trastornos Depresivos Mayores,(que pueden aparecer en forma de uno o más episodios a lo largo de la vida) hay también otras indicaciones para su uso. Dra. Laura Sarubbo 3

4 Trastornos de ansiedad TOC y espectro Trastornos depresivos Trastorno bipolar (se discute) Trastorno de la conducta alimentaria Trastorno de personalidad Trastornos adaptativos Trastorno por uso de sustancias Trastorno del control de los impulsos Tratamiento del dolor Trastornos del sueño Trastornos de la esfera sexual Trastornos miccionales Dra. Laura Sarubbo 4

5 Su eficacia es consecuencia de una cascada de eventos : Actúan en los genes que determinan la trascripsión del BDNF y del Factor de Crecimiento Endotelial Dra. Laura Sarubbo 5

6 Inducen neurogénesis, sobre todo, de células serotoninérgicas y noradrenérgicas Remodelan las sinápsis Promueven la diferenciación, crecimiento neuronal, y sinaptogénesis. Dra. Laura Sarubbo 6

7 Protegen al cerebro de la neurotoxicidad Favorecen los procesos de LTP y LTD (involucrados en los procesos de la memoria). Generan la producción de Bcl-2. (enzima antiapoptótica) Esta sería la razón de la latencia en sus efectos Dra. Laura Sarubbo 7

8 Hasta el momento ningún antidepresivo ha resultado ser claramente superior respecto de los otros en este grupo etáreo y la decisión de cuál elegir depende del contexto clínico y de las cuestiones intrínsecas de la droga. Dra. Laura Sarubbo 8

9 La elección se hace tomando en cuenta: el perfil de efectos adversos del fármaco los antecedentes del paciente, en especial la respuesta previa a antidepresivos y las características clínicas del cuadro. Dra. Laura Sarubbo 9

10 Se tendrá en cuenta: antecedentes de tolerancia (o intolerancia) a determinadas drogas tipo de depresión (agitada/inhibida; unipolar/bipolar) posibles interacciones medicamentosas tratamiento farmacológico concomitante Dra. Laura Sarubbo 10

11 adhesión al tratamiento enfermedad médica concurrente predisposición a efectos adversos particularmente (hipotensión, impacto cognitivo, sedación, etc.) costo de los diferente tratamientos Dra. Laura Sarubbo 11

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13 DESVENLAFAXINA Dra. Laura Sarubbo 13

14 Es el metabolito activo principal de la venlafaxina. La FDA lo ha aprobado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en los pacientes adultos. Se puede administrar en una sola toma diaria; se recomienda no aumentar la dosis diaria por encima de 100 mg/día porque no reporta beneficios y aumenta sus efectos adversos. Dra. Laura Sarubbo 14

15 Mecanismo de acción: posee mayor potencia en inhibir el transportador de serotonina que el de noradrenalina, siendo mayor esta inhibición que con la venlafaxina. Es un débil inhibidor del transportador de dopamina. No tiene ninguna actividad sobre los receptores histamínicos, muscarínicos o alfa-adrenérgicos. Dra. Laura Sarubbo 15

16 Por su acción como IRSS se la ha asociado con hiponatremia, por lo que se recomienda control periódico de los electrolitos en sangre. Su suspensión brusca puede generar síndrome de discontinuación. Puede prolongar el intervalo QT, por lo que deben realizarse controles electrocardiográficos. Dra. Laura Sarubbo 16

17 En general es bien tolerada y se adquiere tolerancia a algunos efectos adversos que aparecen al inicio del tratamiento, como son las náuseas, vómitos, somnolencia y mareos. Puede provocar sangrados digestivos, por lo que se deberá ser cauteloso con pacientes con estos antecedentes. Dra. Laura Sarubbo 17

18 Las reacciones adversas de mayor incidencia que requieren atención médica son la cefalea, disfunción sexual, trastornos de la visión (midriasis, acomodación anormal y visión borrosa) Deben ser monitoreados todos los pacientes con aumento de la presión ocular o glaucoma de ángulo estrecho Dra. Laura Sarubbo 18

19 La HTA es dosis dependiente; aparecen por arriba de los 50 mg; es conveniente monitorear la presión arterial al inicio del tratamiento, y luego seriadamente. Por su efecto activante puede provocar nerviosismo e insomnio. Se ha visto también aumento de la colesterolemia. Por tener corta vida media puede provocar síndrome de discontinuación. Dra. Laura Sarubbo 19

20 Cuando se combina con zolpidem puede provocar desorientación y alucinaciones. No se recomienda su uso con la melatonina porque puede inducir episodios psicóticos agudos. Combinada con hierbas medicinales(hipérico)puede potenciar los efectos serotoninérgicos Dra. Laura Sarubbo 20

21 Su sobredosis tiene mayor riesgo de desenlace fatal que con los IRSS. Sin embargo, con dosis inclusive de hasta 600 mg no se han observado muertes. Lo más frecuente es que provoque somnolencia excesiva. Dra. Laura Sarubbo 21

22 No existe un antídoto específico y el tratamiento de la intoxicación es mediante medidas de sostén. La hemodiálisis no es un método eficaz para la eliminación del este medicamento. Dra. Laura Sarubbo 22

23 En combinación con el alcohol y/u otras drogas puede producir sobredosis del antidepresivo, provocando: taquicardia somnolencia hasta el coma convulsiones midriasis vómitos. Dra. Laura Sarubbo 23

24 Se han reportado cambios en el ECG como: prolongación del QT bloqueo de rama prolongación del intervalo QRS taquicardia ventricular bradicardia hipotensión Así como: rabdomiolisis necrosis hepáticas. Dra. Laura Sarubbo 24

25 Se recomienda precaución cuando se administre desvenlafaxina a pacientes con: trastornos cardiovasculares trastornos convulsivos trastornos cerebrovasculares Dra. Laura Sarubbo 25

26 Predisposición al sangrado, incluidos pacientes tratados con anticoagulantes e inhibidores de plaquetas. Trastornos del metabolismo de los lípidos. Hiponatremia. Dra. Laura Sarubbo 26

27 DULOXETINA Dra. Laura Sarubbo 27

28 Tiene un mecanismo de acción idéntico al de la desvenlafaxina (antidepresivo dual, con una fuerte inhibición de la recaptación de serotonina y de noradrenalina). La dosis habitual es de 60 mg en adultos mayores, iniciando el tratamiento con 30 mg. Dra. Laura Sarubbo 28

29 La duloxetina ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión mayor del adulto. Tiene un efecto analgésico más allá del efecto antidepresivo, por lo que está indicado en el dolor asociado con neuropatía diabética, y en fibromialgia. Dra. Laura Sarubbo 29

30 Esto es un efecto positivo de este medicamento, ya que es muy frecuente en los adultos mayores el dolor, siendo éste un factor de riesgo y mantenimiento para la depresión. También está aprobado en Europa para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo. Dra. Laura Sarubbo 30

31 No tiene afinidad por los receptores dopaminérgicos, como tampoco en forma significativa por los histaminérgicos, colinérgicos o adrenérgicos. Puede aumentar los niveles de glucosa en sangre. Puede ocasionar resistencia uretral con la consiguiente retención de orina. Dra. Laura Sarubbo 31

32 Los más frecuentes son: insomnio mareo somnolencia trastornos gastrointestinales como: náuseas sequedad de boca estreñimiento Dra. Laura Sarubbo 32

33 Se ha reportado aumento significativo de las enzimas hepáticas, inclusive llegando a la insuficiencia hepática. También se han reportado casos de ictericia colestásica, por lo que está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática o alcoholistas. Dra. Laura Sarubbo 33

34 Puede provocar midriasis, por lo que se tendrán precauciones con aquellos pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo o de ángulo estrecho. Por tener efecto serotoninérgico, puede provocar hemorragias digestivas altas, hemorragias cutáneas, hiponatremia, trastornos sexuales, sindrome serotoninérgico cuando se asocia con ATP y tramadol. Dra. Laura Sarubbo 34

35 Su supresión brusca produce síndrome de discontinuación. Si bien no ocasiona un aumento significativo de la presión arterial, debe ser cuidadoso su uso en pacientes hipertensos. Como todo antidepresivo se debe tener precaución por la posibilidad de riesgo suicida. Dra. Laura Sarubbo 35

36 Es inhibidora del CYP2D6 y del CYP1A2, por lo que se recomienda precaución con los medicamentos metabolizados por estas enzimas. No deber ser administrada junto con otros inhibidores, como son la fluvoxamina, la cimetidina, la ciprofloxacina, la paroxetina y la fluoxetina. Dra. Laura Sarubbo 36

37 Los datos de sobredosis son limitados y en general corresponden a una exacerbación de los efectos adversos. Éstos incluirán efectos sobre el SNC, como son temblores, convulsiones, ataxia y vómitos. Dra. Laura Sarubbo 37

38 Clase B no monoaminérgico. Agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y antagonista de los receptores 5HT2C. Dra. Laura Sarubbo 38

39 Carece de efecto sobre la recaptación de monoaminas. No posee afinidad por los receptores histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos ni por los alfa y beta adrenérgicos. Dra. Laura Sarubbo 39

40 Sus efectos se deben a que re-sincroniza los ritmos circadianos, aumentando la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina. Induce una mejoría en la conciliación del sueño y una disminución de la temperatura corporal. Dra. Laura Sarubbo 40

41 Su eficacia en depresión mayor ha sido demostrada en trabajos contra placebo y venlafaxina en paciente adultos, pero no ha demostrado beneficios estadísticamente significativos en la administración en pacientes adultos mayores con trastorno depresivo mayor. Su dosis recomendada es de 25 mg una sola vez al día antes de acostarse; se puede aumentar a 50 mg luego de dos semanas. Dra. Laura Sarubbo 41

42 No debe utilizarse para el tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes de edad avanzada con demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia en estos pacientes. Dra. Laura Sarubbo 42

43 10 Octubre 2013 No se ha documentado efecto significativo en pacientes 75 años. Por tanto agomelatina no debe utilizarse en pacientes de 75 años o más. Dra. Laura Sarubbo 43

44 Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes al inicio del tratamiento, a las seis, doce y veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento). Posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática Dra. Laura Sarubbo 44

45 La obesidad/sobrepeso y el hígado graso no alcohólico son factores de riesgo para la elevación de enzimas hepáticos. Dra. Laura Sarubbo 45

46 EFECTOS ADVERSOS Los más frecuentes son cefaleas, náuseas y mareos. No provoca síndrome de discontinuación ante la supresión brusca. Dra. Laura Sarubbo 46

47 EFECTOS ADVERSOS psiquiátricos : Insomnio Desrealización Alucinación visual Trastorno de ansiedad Trastornos del sueño Estado confusional Manía Dra. Laura Sarubbo 47

48 No hay mucha experiencia con respecto a la sobredosis de agomelatina, y los signos y síntomas que se observaron fueron limitados e incluían somnolencia y epigastralgia. Dra. Laura Sarubbo 48

49 La agomelatina es un medicamento con el que aún no hay mucha experiencia de uso por lo que su seguridad en las condiciones de uso de la práctica clínica habitual está aún por determinar. Dra. Laura Sarubbo 49

50 Dra. Laura Sarubbo 50

51 Venlafaxina 37.5 a 200 mgr/día Desvelafaxina 50 a 100 mgr/día Duloxetina 20 a 60 mgr/día Paroxetina 10 a 30 mgr/día Es-citalopram 10 a 20 mgr/día Sertalina 50 a 200 mgr/día Fluoxetina 5 a 20 mgr/día Fluvoxamina 50 a 200 mgr/día repartida en dos dosis Bupropión 75 a 150 mgr/día Mirtazapina 7,5 a 30 mgr/día Agomelatina 25 a 50 mgr/día Se espera hasta 6 semanas para evaluar su eficacia Dra. Laura Sarubbo 51

52 Dra. Laura Sarubbo 52

53 Dra. Laura Sarubbo 53

54 El mecanismo de la acción antidepresiva de la vortioxetina no se conoce por completo pero parece que está relacionado con: la modulación directa de la actividad del receptor serotoninérgico la inhibición del transportador de la serotonina. De allí su definición como multimodal Dra. Laura Sarubbo 54

55 Produce la modulación de la neurotransmisión en varios sistemas, incluyendo: el aumento de la serotonina en forma predominante pero también el de: Noradrenalina Dopamina Histamina Acetilcolina Glutamato disminución del GABA Dra. Laura Sarubbo 55

56 Esta actividad multimodal se considera responsable de los efectos: antidepresivos ansiolíticos mejoría de la función cognitiva en el adulto el aprendizaje la memoria Dra. Laura Sarubbo 56

57 Buena respuesta en depresión severa y en depresión ansiosa No modifica el sueño Baja disfunción sexual No aumenta de peso Dra. Laura Sarubbo 57

58 Aprobada por la FDA para el tratamiento agudo y de mantenimiento en el Trastorno de Depresivo Mayor en el adulto. Dosis inicial 10mg/día luego de varias semanas si no hay respuesta aumentar a 20mg/día (dosis máxima en los adultos) Dra. Laura Sarubbo 58

59 Los alimentos no modifican la absorción La dosis en adultos mayores es de 5 a 10mg./día. Mostró eficacia en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada. Dra. Laura Sarubbo 59

60 Metabolización e interacciones: No es un inhibidor potente del sistema de los citocromos P450 Es sustrato del CYP2D6. Reacciones adversas: Las más importantes son las gastrointestinales (nauseas, constipación y vómitos) Puede producir síndrome serotoninérgicos cuando se combina con otras sustancias que actúan con la serotonina. Dra. Laura Sarubbo 60

61 Aumento del riesgo suicida en niños adolescentes y adultos hasta los 24 años Aumento de riesgo de viraje con ansiedad, irritabilidad, insomnio, agresividad, acatisia, hipomanía, manía Aumento de riesgo de convulsiones Hiponatremia Riesgo de hemorragia Riesgo de fracturas patológicas Dra. Laura Sarubbo 61

62 La vilazodona es: Agonista parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A Inhibidor de la recaptación de serotonina Fue aprobado en 2011 por la Food and Drug Administrationde los Estados Unidos para el tratamiento del TDM. Dra. Laura Sarubbo 62

63 Indicada en: Tratamiento del Trastorno Depresivo en agudo y en el mantenimiento Depresión ansiosa No produce: aumenta de peso Baja disfunción sexual Es menos eficaz que la vortioxetina y tiene mayor taza de abandonos Dra. Laura Sarubbo 63

64 Dosis: 10 mg/día durante la primera semana, 20 mg/día en la segunda para alcanzar los 40 mg/día Su dosis promedio son los 20mg/día En los adultos mayores no es necesario modificar la dosis Se administra con las comidas Dra. Laura Sarubbo 64

65 Se metaboliza por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP2D6 Solo el 1% se excreta sin modificaciones por la orina Reacciones adversas Gastrointestinales, sobre todo diarrea Insomnio Puede dar síndrome serotoninérgico Puede dar síndrome de discontinuación Dra. Laura Sarubbo 65

66 Dra. Laura Sarubbo 66

67 Moduladores glutamatérgicos. Moduladores monoaminérgicos Antiinflamatorios Moduladores del micro ARN Antagonistas del eje hipotálamo- hipófisoadrenal. Antagonistas de receptores NK1 (receptores de la sustancia P) Antagonista de receptores Kappa (aumenta la dopamina) Dra. Laura Sarubbo 67

68 Moduladores glutamatérgicos. La ketamina es el primer modulador glutamatérgico con mayor evidencia clínica como antidepresivo. Se trata de un derivado del anestésico fenciclidina con conocidos efectos disociativos, alucinógenos y neurotóxicos. Ha demostrado un efecto antidepresivo no sostenido. Dra. Laura Sarubbo 68

69 Moduladores glutamatérgicos. La respuesta antidepresiva a una única dosis de ketamina comienza a disminuir al tercer día y es sostenida solo por 7 a 10 días. Puede causar síntomas psicóticos y alterar la percepción con cuadros de despersonalización, provocando además fallas cognitivas y alteración de la presión arterial. Produce adicción y neurotoxicidad con su uso crónico Dra. Laura Sarubbo 69

70 Son fármacos capaces de bloquear tanto al SERT como al NET y al DAT. Se estima que el bloqueo del DAT puede ayudar a una respuesta más rápida y a mejorar la motivación. Otra indicación de este grupo sería para la enfermedad de Parkinson. No han demostrado hasta ahora eficacia Dra. Laura Sarubbo 70

71 Dra. Laura Sarubbo 71

72 Dra. Laura Sarubbo 72

73 Es la disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en respuesta a determinados medicamentos. Puede ayudar a obtener una terapéutica personalizada, capaz de mejorar la eficacia de los antidepresivos, y prevenir efectos adversos e interacciones. Dra. Laura Sarubbo 73

74 Hasta el presente, los resultados del tratamiento personalizado son muy modestos y modulados por mecanismos epigenéticos; por lo tanto, no son suficientes para guiar la toma de decisiones entre diferentes antidepresivos. Dra. Laura Sarubbo 74

75 La glucoproteína P Bomba de flujo dependiente de energía que se halla en la barrera hematoencefálica (BHE) Provoca la salida de sustancias extrañas al organismo Un polimorfismo que haga fallar su función aumentará la concentración del medicamento en el SNC, y ocurrirá lo contrario si su función está aumentada. Dra. Laura Sarubbo 75

76 El sistema de citocromo P450 Principal sistema de metabolización de los medicamentos Su acción dependerá de diferentes variables, entre las que se encuentra el polimorfismo genético que presentan algunos de ellos. La identificación de metabolizadores lentos o rápidos puede modificar la concentración plasmática de los antidepresivos por lo que la determinación del perfil metabólico del paciente puede resultar de interés. Dra. Laura Sarubbo 76

77 El BDNF Podría ser un marcador predictivo de respuesta antidepresiva, no invasivo. También existe a nivel periférico y atraviesa la BHE, por lo que sería poco específico En determinadas áreas su efecto es pro depresivo. Sus cambios temporales en la concentración sérica podrían no tener relación con lo que ocurre en el SNC Dra. Laura Sarubbo 77

78 Si los marcadores mencionados predicen una correcta concentración del antidepresivo en la biofase y una respuesta eficaz, el paciente podría beneficiarse con un tratamiento antidepresivo estándar. En caso contrario, se podría requerir, o seleccionar, el antidepresivo según estos resultados, o alguna estrategia para aumentar la respuesta antidepresiva. Dra. Laura Sarubbo 78

79 Tienen alteraciones en su metabolismo con respecto al resto de la población desde lo farmacodinámico y lo farmacocinético. Por esta razón son más propensos a los efectos adversos y a interacciones farmacológicas. Tiene alta incidencia y prevalencia de depresión, la cual se diagnostica tardíamente o no se lo hace, y por lo tanto no se lo trata efectivamente. Dra. Laura Sarubbo 79

80 Es habitual la concomitancia de otras enfermedades médicas. La mayoría de ellos están polimedicados (según la OMS); más de 3 medicamentos en forma simultánea o la utilización de múltiples fármacos (de 3 a 9) en las unidades de larga estadía, lo que aumenta la posibilidad de intoxicaciones. Dra. Laura Sarubbo 80

81 Por lo que es importante al momento de medicar que se lo haga: Racionalmente, evaluando siempre costo/beneficio. Teniendo en cuenta que se deberán utilizar medicamentos cuya efectividad ya haya sido demostrada por su uso clínico prolongado Cuidando no ser influenciados, en lo posible, por la presión del marketing al momento de prescribir. Dra. Laura Sarubbo 81

82 La medicación es una herramienta más en el tratamiento de una determinada dolencia cuya etiopatogenia es multicausal interviniendo en ella factores genéticos y del entorno y cuyo objetivo es el de ayudar al paciente a superar su problema y reducir su dolor. Dra. Laura Sarubbo 82

83 Dra. Laura Sarubbo 83

84 GRACIAS Dra. Laura Sarubbo 84

85 Alvano S. Trastornos depresivos y de ansiedad. Editorial Sciens, Buenos Aires, 2010 Alvano S. Trastornos del estado de ánimo y de ansiedad. Aspectos neurobiológicos, clínicos y terapéuticos. Ed. Sociedad Iberoamericana de Información Científica. Buenos Aires, 2016 Blazer D, Steffens D. Tratado de Psiquiatría Geriátrica. 4ª ed, Elsevier Masson, Barcelona, 2010 Moizeszowicz J, Monczor M. Psicofármacos en geriatría. McGraw Hill, Buenos Aires, 2001 Wikinski S, Jufe G. El tratamiento farmacológico en Psiquiatría. 2ª ed., Panamericana, Buenos Aires, 2013 Zieher L, Zubilete M. Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Editorial Sciens, Buenos Aires, 2013 Dra. Laura Sarubbo 85