Serlect Sertindol Tabletas

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1 INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA Serlect Sertindol Tabletas 1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA Serlect 2. DENOMINACIÓN GENÉRICA Sertindol 3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Tabletas Cada tableta contiene: Sertindol...4 mg, 12 mg, 16 mg y 20 mg Excipiente, c.b.p..1 tableta 4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ANTIPSICÓTICO. El sertindol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos relacionados. 5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Propiedades farmacocinéticas Absorción El sertindol se absorbe adecuadamente por vía oral, alcanzando su tmáx después de aproximadamente 10 horas de su administración. Los alimentos y los antiácidos con aluminio-magnesio no tienen efectos clínicamente significativos en la tasa o el grado de absorción del sertindol. Página 1 de 11

2 Distribución El volumen de distribución aparente (Vβ/F) del sertindol después de la dosificación múltiple es aproximadamente de 20 L/kg. El sertindol se fija en aproximadamente 99.5% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y al ácido α1-glucoproteínico. Todo ello permite a sertindol penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica. Las concentraciones de diferentes dosis son bioequivalentes en su esquema de distribución orgánica. En pacientes tratados con las dosis recomendadas, el 90% de las concentraciones medidas están por debajo de los 140 ng/ml ( 320 nmol/l). Metabolismo Al igual que otros antipsicóticos el sertindol se elimina por medio del metabolismo hepático, con una vida media de eliminación de aproximadamente 3 días. Se han identificado dos metabolitos en el plasma humano: dehidrosertindol (oxidación del anillo de la imidazolidinona) y norsertindol (N-desalquilación). Las concentraciones de dehidrosertindol y norsertindol son aproximadamente de 80% y 40%, respectivamente, del compuesto precursor en estado estable. La actividad del sertindol se debe principalmente al fármaco precursor y los metabolitos no parecen tener efectos farmacológicos significativos en los humanos. En estado estable el aclaramiento es independiente de la dosis y las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la misma. La concentración del sertindol es independiente de los efectos terapéuticos para un paciente individual; por tanto, la individualización de la dosificación se logra mejor mediante la evaluación del efecto y la tolerabilidad individuales. Excreción El sertindol y sus metabolitos se eliminan lentamente, con una recuperación total de 50-60% de una dosis oral radiomarcada 14 días después de la administración. La eliminación del sertindol disminuye con la dosificación múltiple a un promedio aproximado de 14 l/h. Los aclaramientos corregidos para masa corporal magra son comparables entre ambos sexos. Sin embargo, se ha llegado a observar, como con otros medicamentos, que las mujeres tienen un aclaramiento aparente de alrededor del 20% menor en comparación con los hombres. Aproximadamente 4% de la dosis se excreta en la orina como fármaco precursor más los metabolitos, de los cuales menos del 1% está presente como fármaco precursor. La excreción fecal es la vía principal de excreción y desaloja el resto del fármaco precursor y los metabolitos. Página 2 de 11

3 Dada la existencia de pacientes metabolizadores lentos con polimorfismo en el citocromo P450 2D6 (hasta el 10% de la población), y al igual que con cualquier otro fármaco de metabolización hepática, es de esperarse que en este tipo de pacientes se observen aclaramientos de sertindol reducidos que son 0.33 a 0.5 del correspondiente a los metabolizadores normales del CYP2D6. Propiedades farmacodinámicas Sertindol es un fármaco integrante del grupo farmacoterapéutico de antipsicóticos considerados como límbicos selectivos, según el código ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System OMS 1981). Se ha propuesto que el perfil neurofarmacológico del sertindol, como antipsicótico, se deriva de su efecto inhibitorio selectivo sobre las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (efectos inhibitorios equilibrados sobre los receptores de la dopamina central D2 y de la serotonina 5HT2, así como en los receptores α1-adrenérgicos). En estudios farmacológicos en animales, el sertindol inhibió espontáneamente las neuronas dopaminérgicas activas en el área tegmental ventral mesolímbica (ATV) con una relación de selectividad de más de 100 en comparación con las neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra pars compacta. Se cree que la inhibición de la actividad de dicha sustancia está involucrada con los efectos colaterales en el movimiento tipo extrapiramidal asociado con muchos fármacos antipsicóticos. Se sabe que los antipsicóticos aumentan los niveles de prolactina sérica a través del bloqueo de la dopamina. Los niveles de prolactina en pacientes que reciben sertindol permanecen dentro de los límites normales, tanto en estudios a corto plazo como durante el tratamiento a largo plazo (un año). El sertindol no tiene efectos en los receptores muscarínicos e histamínicos H1. Esto se confirma por la ausencia de efectos anticolinérgicos y sedantes relacionados con estos receptores. 6. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al sertindol o cualquiera de los excipientes. El sertindol no debe emplearse en situaciones de emergencia psiquiátrica para el alivio de síntomas psicóticos agudos. Página 3 de 11

4 El sertindol está contraindicado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa: isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, arritmia o bradicardia (< 50 latidos por minuto) demostrada, conocida o inducida (genética, metabólica o farmacológicamente). El sertindol no debe iniciarse en pacientes con síndrome de intervalo QT largo congénito o con antecedentes familiares de esta enfermedad, ni en pacientes con prolongación del intervalo QT adquirida conocida (QTc por encima de 450 mseg en hombres y 470 mseg en mujeres). El sertindol no debe emplearse en pacientes con insuficiencia hepática o renal severas, así como en quienes tiene un compromiso orgánico severo. 7. PRECAUCIONES GENERALES Cardiovasculares Como con otros antipsicóticos, en estudios clínicos se ha demostrado que el sertindol prolonga el intervalo QT, sin que por ello sea per se arritmogénico. La prolongación media del intervalo QT es dosis dependiente y mayor en el extremo superior del rango de dosis recomendado (20 y 24 mg/día). Por tanto, el sertindol debe emplearse en pacientes que han presentado intolerancia o ineficacia al menos a un antipsicótico previo y en quienes además se ha valorado el grado de riesgo/beneficio; ya que es conocido que en algunos pacientes susceptibles, la prolongación del intervalo QTc puede asociarse con el desarrollo de una arritmia tipo Torsade de Pointes (taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal). Debido a la actividad α1-bloqueadora del sertindol, se pueden manifestar síntomas de hipotensión postural durante el periodo inicial de titulación de la dosis. El sertindol se debe usar cuidadosamente en pacientes de los cuales se sabe que metabolizan pobremente CYP2D6. Página 4 de 11

5 Con el objetivo de minimizar cualquier riesgo cardiovascular, los médicos tratantes deberán cumplir con las siguientes medidas de seguridad: Monitoreo ECG: Es obligatorio el monitoreo ECG antes y durante el tratamiento con sertindol. El sertindol está contraindicado si en la línea basal se observa un intervalo QT c de más de 450 mseg en hombres y de 470 mseg en mujeres. Se debe realizar un monitoreo ECG en la línea basal, al alcanzar un estado estable aproximadamente después de 3 semanas o al alcanzar los 16 mg y otra vez después de 3 meses de tratamiento. Durante la terapia de mantenimiento se requiere un ECG cada 3 meses. Durante el tratamiento de mantenimiento, las mediciones ECG deben realizarse antes y después de cualquier incremento de la dosis. Se recomienda un ECG después de añadir o aumentar la dosificación de medicación concomitante que pueda incrementar la concentración del sertindol. Si se observa un intervalo QT c de más de 500 mseg durante el tratamiento con sertindol, se debe suspender el tratamiento con sertindol. En los pacientes con síntomas tales como palpitaciones, convulsiones o síncope, que pudieran indicar la manifestación de arritmias, quien prescribe debe iniciar la evaluación urgente, incluyendo un ECG. Lo ideal es que el monitoreo ECG se realice por la mañana y se prefieren las fórmulas de Bazett o Fridericia para calcular el intervalo QT c. Antes de comenzar el tratamiento con sertindol se deben medir los niveles séricos de potasio y magnesio de la línea basal en los pacientes con riesgo de trastornos electrolíticos significativos. Se deben corregir los niveles bajos de potasio y magnesio antes de proceder con el tratamiento. Se recomienda el monitoreo del potasio sérico en los pacientes que experimenten vómito, diarrea, tratamiento con diuréticos que reducen el potasio, u otros trastornos electrolíticos. El sertindol no deberá usarse en pacientes con hipokalemia no corregida conocida, y aquéllos con hipomagnesemia no corregida conocida. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Sertindol no es sedante, sin embargo, debe aconsejarse a los pacientes no conducir o utilizar máquinas hasta que se conozca su susceptibilidad individual. Uso en niños y adolescentes menores de 18 años No se ha confirmado la seguridad y la eficacia de sertindol en niños y adolescentes. Uso en pacientes seniles El sertindol se debe emplear con cuidado en pacientes mayores de 65 años. El tratamiento sólo se debe iniciar después de un acucioso examen cardiovascular. Página 5 de 11

6 Función hepática reducida Se recomienda una titulación más lenta y una dosis de mantenimiento más baja, así como un seguimiento clínico estrecho en los pacientes con disfunción hepática leve/moderada. Enfermedad de Parkinson Los fármacos antipsicóticos pueden inhibir los efectos de los agonistas de la dopamina. El sertindol se debe emplear cuidadosamente en pacientes con Enfermedad de Parkinson. Convulsiones Como con cualquier otro antipsicótico, el sertindol se debe emplear con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o epilépticos. Término o Suspensión del Tratamiento De manera ocasional y de forma similar a otros psicofármacos, se han descrito síntomas agudos referidos como efectos de descontinuación : náusea, vómito, sudoración e insomnio entre otros. También se puede manifestar la reactivación de síntomas psicóticos, y se ha reportado la aparición de trastornos de los movimientos involuntarios (tales como acatisia, distonia y disquinesia). Por ende, se sugiere un retiro gradual del esquema terapéutico. 8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Embarazo No se ha establecido la seguridad del sertindol para su uso durante el embarazo. Consecuentemente, el sertindol no debe emplearse durante el embarazo. Lactancia No se han realizado estudios en madres lactantes, si se considera necesario el tratamiento con sertindol, se debe interrumpir la lactancia. 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS La siguiente tabla muestra las reacciones adversas clasificadas por frecuencia: Página 6 de 11

7 Frecuencia Reacción Adversa > 10% Rinitis/congestión nasal 1 10% Disminución del volumen eyaculatorio Mareo Boca seca Hipotensión postural Aumento de peso Edema periférico Disnea Parestesia Intervalo QT prolongado 0.1 1% Hiperglucemia Síncope, convulsión, trastorno del movimiento en particular disquinesia tardía Torsade de Pointes % Síndrome Neuroléptico Maligno Algunas reacciones adversas al fármaco aparecerán al principio del tratamiento y desaparecerán con el tratamiento continuo, p. ej., la hipotensión postural. Síntomas extrapiramidales (SEP) Las incidencias reportadas de síntomas extrapiramidales en pacientes tratados con sertindol fueron similares a las de los pacientes tratados con placebo. Disquinesia Tardía En estudios clínicos se ha observado una baja incidencia (comparable a la del placebo) de síntomas extrapiramidales durante el tratamiento con sertindol. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo con compuestos antipsicóticos (especialmente en dosis altas) está asociado con el riesgo de aparición de una disquinesia tardía. Si esta sintomatología se suscitara se debe considerar la reducción de la dosis o el retiro del fármaco. Síndrome Neuroléptico Maligno Como con cualquier otro antipsicótico, ante la sospecha/confirmación de un Síndrome Neuroléptico Maligno se debe efectuar el retiro inmediato de los fármacos que pudieran estar involucrados y brindar las medidas de sostén necesarias. Página 7 de 11

8 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO Se debe evitar la prescripción conjunta de sertindol con aquellos agentes terapéuticos que per se generen cambios en el intervalo QT, o cuya presencia sature la capacidad metabólica de las isoenzimas hepáticas CYP2D6 y CYP3A. Entre los medicamentos que se sabe prolongan significativamente el intervalo QT se encuentran: los antiarrítmicos clase Ia y III (p. ej. quinidina, amiodaron, sotalol, dofetilida); algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina); algunos macrólidos (p.ej. eritromicina); algunos anhistamínicos (p. ej. terfenadina, astemizol); algunos antibióticos quinolonas (p. ej. gatifloxacina y mocifloxacina); cisaprida y litio. El metabolismo del sertindol puede ser reforzado significativamente por agentes de los cuales se sabe inducen las isoenzimas CYP, notablemente la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas del sertindol en un factor de 2 a 3. La eficacia antipsicótica reducida en los pacientes que reciben estos fármacos u otros agentes inductores puede requerir el ajuste de la dosis de sertindol hasta el rango de dosificación más alto. La concentración plasmática del sertindol se incrementa en un factor de 2-3 en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la CYP2D6 como fluoxetina o paroxetina. Puede ser necesaria una dosis de mantenimiento de sertindol más baja y se debe hacer un monitoreo ECG antes y después de cualquier ajuste en la dosis de estos fármacos. Se han notado incrementos menores (< 25%) en las concentraciones plasmáticas del sertindol con los inhibidores de CYP3A como los antibióticos macrólidos (p. ej. eritromicina) y los antagonistas del canal del calcio (diltiazem, verapamil). Excipientes Las tabletas contienen lactosa monohidratada. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa de Lapp o mala absorción de la glucosa-galactosa no deben recibir este medicamento. 11. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO En estudios de investigación de sertindol, se llegó a documentar ocasionalmente pacientes con eritrocitos en orina positivos y leucocitos en orina positivos, sin correlación clínica. Página 8 de 11

9 12. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS, Y SOBRE LA FERTILIDAD Los estudios de reproducción animal no han dado evidencia de efectos teratogénicos. El sertindol no fue tóxico en una batería de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo. Los estudios de carcinogenicidad realizados en ratones y ratas no indicaron ningún desarrollo de tumores relacionados con el uso clínico del sertindol. 13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN El sertindol se administra oralmente una vez al día con o sin alimentos. En los pacientes en los que se requiere sedación se puede coadministrar una benzodiazepina. Se requiere el monitoreo con ECG antes y durante el tratamiento con sertindol Titulación Todos los pacientes deben comenzar con 4 mg/día de sertindol. La dosis se debe aumentar en incrementos de 4 mg después de 4-5 días en cada dosis, hasta que se alcance la dosis óptima diaria de mantenimiento, dentro del rango de mg/día. Una dosis inicial de 8 mg o un rápido incremento en la dosis conlleva un riesgo significativamente elevado de hipotensión postural. Mantenimiento Dependiendo de la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg/día. La dosis máxima de 24 mg/día sólo debe considerarse en casos excepcionales, ya que los estudios clínicos no han demostrado que se mejore consistentemente la eficacia por encima de los 20 mg/día y se puede aumentar la prolongación del intervalo QT en el extremo superior del rango de la dosis. Se debe monitorear la presión arterial de los pacientes durante la titulación y el tratamiento temprano de mantenimiento. Página 9 de 11

10 14. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL La experiencia en cuanto a sobredosis aguda accidental o intencional con sertindol es limitada. Como efecto de las sobredosis se han reportado casos fatales, pero también se han reportado pacientes que aún habiendo ingerido hasta 840 mg se han recuperado sin secuelas. Los signos y síntomas de sobredosis reportados fueron somnolencia, habla lenta, taquicardia, hipotensión y prolongación transitoria del intervalo QTc. Tratamiento No hay un antídoto específico para el sertindol y no es dialisable, por lo que se deben instituir las medidas de apoyo adecuadas. En caso de sobredosis aguda se debe asegurar el establecimiento de una vía aérea y el mantenimiento de una oxigenación adecuada. Se debe iniciar inmediatamente el monitoreo continuo con ECG y de los signos vitales. Si el intervalo QTc se prolonga, se recomienda monitorear al paciente hasta que se normalice el intervalo QTc. Se debe tener en cuenta que la vida media del sertindol es de 2 a 4 días. Se debe establecer el acceso intravenoso y considerar la administración de carbón activado con laxante. Se debe considerar/descartar la posibilidad del involucramiento de múltiples fármacos. La hipotensión y el colapso circulatorio se deben tratar con mediadas apropiadas como los líquidos intravenosos. Si se emplean agentes simpaticomiméticos para el soporte vascular, la adrenalina y la dopamina deben usarse con precaución, ya que la β-estimulación combinada con el α1-antagonismo asociado con el sertindol puede empeorar la hipotensión. Si se administra terapia antiarrítmica, los agentes tales como la quinidina, la disopiramida y la procainamida conllevan un riesgo teórico de efectos de prolongación del intervalo QT, que pueden añadirse a los del sertindol. En los casos de síntomas extrapiramidales graves se debe administrar medicación anticolinérgica. La estrecha supervisión médica y el monitoreo debe continuar hasta que el paciente se recupere. Página 10 de 11

11 15. PRESENTACIONES Caja con 10, 14, 20, 28 y 30 tabletas de 4 mg. Caja con 14 y 28 tabletas de 12, 16 y 20 mg. Frasco con 100 tabletas de 4, 12, 16 y 20 mg. 16. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30 C y en lugar seco. Protéjase de la luz. 17. LEYENDAS DE PROTECCIÓN No se use en el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. 18. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO Hecho en Dinamarca por: H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK 2500 Copenhagen, Valby Distribuido por: Lundbeck México S.A. de C.V. Oficinas: Av. Insurgentes Sur 1605 Piso 28 de Torre Mural. Col. San José Insurgentes. CP México D.F. Planta: Av. Gavilán 153. Col. Guadalupe del Moral. CP México D.F. 19. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO Y NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE LA IPP Reg. No. 031M2007 SSA IV Clave IPP BEAR /R2007 Página 11 de 11