INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE

Transcripción

1 INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE Dr.Marcelo Nin Centro Nefrología Unidad de Trasplante Renal y Renopancréatico

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6 INMUNOSUPRESION EN TRASPLANTE IMPRESCINDIBLE PARA EL ÉXITO DEL TRASPLANTE TRASPLANTE SIN IS 100 % DE RECHAZO AGUDO TRASPLANTE CON IS > 90 % SOBREVIDA AL AÑO A

7 EFECTOS SECUNDARIOS DE INMUNOSUPRESORES Efectos inmunes : Riesgo de infecciones oportunistas Riesgo de neoplasias Efectos no inmunes : Riesgo ECV (HTA, DM, dislipemia, anemia) Nefro-toxicidad IFTA progresión ERC

8 Causa de pérdidas de injertos renales Briganti E. N Engl J Med 2002

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11 INMUNOSUPRESORES Y FACTORES DE RIESGO CV

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13 Biopsia de Protocolo a los 12 Meses: Fibrosis Intersticial Atribuible a CyA

14 CREAT >2 mg% 13% 4%

15 NEOPLASIAS Y TRASPLANTE RENAL Incidencia > veces población general : Piel no melanoma Sarcoma Kaposi Linfomas Rinón nativo Genito-urinario

16 MECANISMOS DE ONCOGÉNESIS RELACIONADOS A LA INMUNOSUPRESIÓN Acción directa de fármacos (no ligados a efecto IS ) : Inducen expresión del factor TGF-beta 1, asociado a invasión y diseminación neoplásica. Depresión sostenida del sistema inmune : Alteran componentes ( NK ) involucradas en vigilancia inmunológica y eliminación temprana de células neoplásica Favorece infecciones oportunistas por virus Oncogénicos

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19 7 años de TR IS de mantenimiento Ingresa por cuadro neurológico Posible Toxoplasmosis encefálica

20 Estimación de la Inmunosupresión Farmacocinética Farmacodinámia Efectos secundarios Monitorización de Ac contra antígenos HLA Monitorización de células T memoria efectoras Técnica de Elispot IFN-alfa

21 ALORESPUESTA INMUNOLÓGICA ALORECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO VIA DIRECTA VIA INDIRECTA

22 INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Intensidad de IS Tiempo de evolución

23 MECANISMOS EFECTORES DEL LINFOCITO T

24 HISTOLOGIA DEL RECHAZO AGUDO CELULAR Y HUMORAL

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26 EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS INMUNOSUPRESORES

27 Inmunosupresores en Trasplante Renal Inhibidores de la calcineurina (CYA - Tacrolimus) Antiproliferativos (AZA- MMF - MFS) Inhibidores de la m-tor(srl-everolimus) Esteroides Inhibidores de la coestimulación (Belatacept) Ac anti-linfocitos T (mono o policlonales - deplectivos o no deplectivos) Rituximab Bortezomib - Eculizimab

28 Uso racional de la Inmunosupresión Obtener tasas óptimas de RA Focalizarse en sobrevida a largo plazo, minimizando los factores de riesgo (CV neoplasia-infección-nefrotoxicidad) Individualizar la IS en base a la dupla ( receptor donante)

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30 PAUTA ESTÁNDAR DE IS MANTENIMIENTO CORTICOIDES INHIBIDOR DE LA CALCINEURINA ANTIPROLIFERATIVO / INHIBIDOR DEL m-tor Con / sin Inducción ( riesgo inmunológico, introducción tardía de ICN, minimización suspensión esteroides)

31 EVOLUCIÓN DE LA IS EN USA

32 Induccion aumentó desde el 11 % en 1993 al 68 % en 2003

33 Globulina antitimocítica de conejo, basilixumab y daclizumab más utilizados.

34 Tratamiento de Inducción Inducción: administración de IS (biológicos) al inicio del trasplante y por breve período de tiempo, para controlar la respuesta inmune inicial frente al injerto. Ampliamente utilizada ( > 80% de TR en España) Asocia una reducción del RA precoz Indicación: tipo de donante, tiempo de isquemia fría, riesgo inmunológico del receptor, IS concomitante.

35 Historia de los Anticuerpos Anti-Linfocitarios en Trasplante de Órganos Sólidos ALG equina Starzl 1970s y 80s :ALG (diferentes animales, dosis, potencia y vías administración) Investigaciones orientadas a: prevención y tratamiento del rechazo renal, trasplante médula ósea, tratamiento de la anemia aplásica,etc ALG equina (Minessota) ATG equina (ATGAM) s ATG conejo (Thymoglobulin) UE y 1999 USA ATG conejo -Fresenius OKT3 (anti receptor CD3) AntiCD 25 o anti Receptor IL-2 (Basiliximab) AntiCD 52 (Campath)

36 Farmacología Clínica de la ATG r ATG r son una fracción IgG purificada del suero de conejos que son inmunizados con timocitos humanos. Por definición son anticuerpos policlonales con una gran variedad de especificidades de anticuerpos: Leukemia & Lymphoma, September 2008; 49(9):

37 Farmacología Clínica de la Timoglobulina Acción principal inmunosupresora: deplección de LT (periférica,nódulos linfaticos y bazo) Mecanismos de deplección : Lisis dependientes de complemento Opsonización y fagocitosis por macrófagos Inmunomodulación (apoptosis) Citotoxicidad por Linfocitos T dependientes de anticuerpos

38 Otras acciones de la ATG r Deplección sobre Linfocitos B Modulación inmune Expansión de células reguladoras (Tregs) Acción sobre moléculas adhesión e infiltración leucocitaria (evitan lesiones de isquemia-reperfusion)

39 Eficacia Terapéutica del ATGr Existe amplia y variada evidencia sobre su uso y eficacia. Rechazo agudo Inducción (alto riesgo bajo riesgo) Minimización de anticalcineurinicos Minimización de corticoides Disminución daño por isquemia reperfusión. Drugs 2009; 69 (11):

40 ATGr : dosis predeclampeo 1,5mg/kg, luego dosis diarias hasta el día 4 (completando 7,5mg/kg)

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42 Dosis y Administración de la ATGr Datos derivados de estudios animales sugieren que deplección de LT con ATGr es dosis dependiente, y óptima dosis para deplección LT periféricos y en tejidos linfaticos es ± 6.4 mg/kg Esquema de dosis de ATGr varía en la práctica clínica, y óptima dosis en pacientes bajo/alto riesgo no está determinada. Dosis entre 5 a 7 mg/kg (1.25 a 1.5 mg/kg por 4 a 5 días) parecería asociarse con buena eficiencia y exelente seguridad. Inicio intraoperatorio / postoperatorio

43 INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA Profármacos: deben unirse a receptor citoplasmático - Cya A ciclofilina A Este es el complejo IS - TAC FKBP12 Mecanismo de acción similar y selectivo - Inhiben una fosfatasa Ca y Calmodulina dependiente (Calcineurina) desfosforila FNTAc - Impide su ingreso al núcleo y así alteran la expresión de diversos genes de citoquinas críticas (IL2, IL4, IFN-y TNFa) - Cya facilita expresión TGF-beta (fibrosis intersticial y proliferación de células tumorales)

44 DIFERENCIAS EN EL PERFIL DE SEGURIDAD DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA CICLOSPORINA TACROLIMUS + DMPT Dislipemia HTA + + Neuro toxicidad GI Cosméticos + + BK virus + + Cardiovascular Risk Factors and Estimated Risk for CAD Comparing Calcineurin Inhibitors in Renal Transplantation Am J Transplant 2003 Conversion from Cyclosporine to Tacrolimus Improves Quality-of-Life Indices, Renal Graft Function and Cardiovascular Risk Profiletz. Am J Transplant 2004

45 Interacciones medicamentosas de Inhibidores de la Calcineurina (pero también de los Inhibidores m-tor)

46 Problema mayor del Inhibidor de Calcineurina: Nefropatía Aguda: - Funcional (sin hallazgos patológicos) precoz -Tubulopatía (vacuolización isométrica, calcificación) -Arteriolopatía (necrosis del endotelio y miocitos) Crónica: -Vascular (hialinización arteriolar - capa muscular) - Túbulo-intersticial (fibrosis y atrofia) - Glomerular (glomerulosclerosis) Mecanismos de Nefrotoxicidad Aumenta expresión del TGF-Beta 1 Inhibición de secreción Endotelina y Oxido Nitrico

47 Hialinización de Arteriolas Compatible con Toxicidad por CyA/TAC

48 Vacuolización tubular isométrica en la toxicidad por CyA/TAC

49 HISTORIA DEL ÁCIDO MICOFENÓLICO Aislada en 1896 del hongo Penicillium y purificada en Década del 90: inició uso en trasplante renal como profilaxis de RA. Permitió minimización de ICN y suspensión de esteroides. o A BLINDED, LONG-TERM, RANDOMIZED MULTICENTER STUDY OF MYCOPHENOLATE MOFETIL IN CADAVERIC RENAL TRANSPLANTATION: Results at Three Years.Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.Transplantation o MYCOPHENOLATE MOFETIL IN RENAL TRANSPLANTATION: 3-YEAR RESULTS FROM THE PLACEBO-CONTROLLED TRIAL.European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.Transplantation o Mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation.us Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group.AJKD Menor incidencia de rechazo agudo a corto y mediano plazo vs azatioprina, asociación con CYA + PRED

50 INHIBICION DE LA SINTESIS DE NOVO DE LAS PURINAS LINFOCITOS T y B

51 FARMACOCINETICA DEL ACIDO MICOFENOLICO Absorción: MMF - 90% absorción. MFS soluble en PH neutro (intestino) - 93% absorción. Distribución MPA: 99.9% en plasma. MPA 97% unido Alb 3% libre (activa) Metabolismo: MPA es metabolizado vía glucorinidasión en UGT (hígado) a MPA-G (82% unido a Alb), glucoside y acyl-glucoride. Excreción: 93% orina (87% MPA-G secreción tubular ) y 6% intestino. Recirculación Entero-hepática: MPA-G vía bilis al intestino, hidrolizándose por acción glucurunidasa por bacterias de flora intestinal a MPA, reabsorbiéndose en colon.

52 FORMULACIONES DEL ACIDO MICOFENOLICO Micofenolato (2,4 morpholinoethylester de MPA) prodroga del Acido Micofenólico (MMF X = equivalencia del MPA) Micofenolato mofetil: tabletas 250 y 500 mg suspensión ( 200 mg/ml) formulación iv (MMF hidrochloride) Micofenolato de sodio: tabletas 180 y 360 mg MMF 1 gr (MPA 739 mg) = MFS 720 mg (MPA 720 mg) Dosis recomendadas en trasplante renal: Adultos: MMF 2 gr/día o MFS 1440 mg/día Niños: 1200 mg/m2/día BSA m2 : 1500 mg/día BSA > 1.5 m2 : 2 gr/día

53 FARMACOCINETICA ( AUC 0-12) DEL MPA Pico inicial en 1º hora y 2º pico a 4-8 horas Recirculación E-H: 40 % ( 10 60%) del AUC T(1/2) del MPA 9-17 horas

54 FARMACOCINETICA DEL MPA CON ANTICALCINEURINICOS 50 % menor C min con CYA vs TAC CYC: inhibe transportador de MPA-G en hepatocitos Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid Clin J Am Soc Nephrol 2:2007

55 EFECTOS ADVERSOS Leucopenia, anemia (asociados a > MPA AUC). Gastrointestinal, diarrea (irritación local). Infección (VHS, VHZ, CMV). No recomendado en gestación ni lactancia. Influencia en resultados: IS asociada, fx renal, cambios en PK MPA. Inconsistentes resultados sobre exposición y efectos adversos. AUC de MPA > 60 mg h/l incrementaría toxicidad.

56 Inhibidores de la mtor Rapamicina/Sirolimus Everolimus : antibióticos macrólidos producidos por actinomiceto SRL vida media 60 horas (dosis diaria ) EVE vida media 22 horas (dosis cada 12 horas) Unen a inmunofilina citosol (FKBP) e inhiben a m-tor (mammalian target of rapamycin), inhibiéndo proliferación celular mediada por IL2/Recpt IL2

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60 NUEVAS ESTRATEGIAS INMUNOSUPRESORAS AUSENCIA, ELIMINACIÓN DE ESTEROIDES AUSENCIA, MINIMIZACIÓN O ELIMINACIÓN DE ICN CONVERSIÓN A INHIBIDORES DE LA MTOR

61 Recomendaciones de IS Suspensión de esteroides (pacientes seleccionados, bajo tripe terapia con TAC) no incrementa tasa de RA ni empeora sobrevida del injerto, y si mejora perfil CV TAC mejor eficacia que CYA, en prevenir disfunción inmunológica precoz, incidencia de NCI a largo plazo es similar Individualizar el ICN acorde a perfil CV, mejora sobrevida del paciente tras el TR Retirada precoz de ICN (en pacientes seleccionados), seguida de tratamiento con m-tor más MMF, se asocia con menor incidencia de NCI, mejor función renal y mayor sobrevida del injerto.