Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz con esclerosis lateral amiotrófica concomitante

Transcripción

1 original Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz con esclerosis lateral amiotrófica concomitante Salvador Piles Galdón 1,2, Anna Antonell Boixader 3, Joan Solà Genovés 2, Vicente Jesús García Gil 1, Teresa Ribalta Farrés 4, Albert Lladó Plarrumaní 3 y Ellen Gelpi Mantius 4 1 Unidad de Neurología. Servicio de Medicina. Hospital de Mollet (Barcelona). 2 Equipo de Atención Integral al Adulto (EAIA). Centro Sociosanitario de Mollet (Barcelona). 3 Unidad de Alzheimer y Otros Trastornos Cognitivos. Servicio de Neurología. Hospital Clínic. Barcelona. 4 Banco de Tejidos Neurológicos del Biobanc-Hospital Clínic-Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Facultad de Medicina. Barcelona. Resumen Fundamento y objetivo: Descripción clínica, neuropatológica y genética de un paciente con una enfermedad de Alzheimer (EA) de inicio precoz asociada a enfermedad de motoneurona. Paciente: Varón de 58 años de edad con trastorno progresivo de conducta, alteraciones de lenguaje y deterioro cognitivo y funcional de 10 años de evolución que en su estadio final presentó un cuadro de enfermedad de motoneurona con amiotrofia y fasciculaciones en extremidades y cinturas, con rápida evolución a tetraparesia, disfagia severa y disminución progresiva de consciencia. Resultados: En el estudio neuropatológico post mortem se observó una marcada patología de tipo Alzheimer con alta densidad de placas seniles, ovillos neurofibrilares (estadio VI de Braak) y moderada angiopatía amiloide, así como afectación de motoneurona superior e inferior del tipo esclerosis lateral amiotrófica (ELA) con inclusiones del tipo «skeinlike» positivas para ubicuitina/tdp-43 en neuronas motoras. Conclusiones: De esta última se conoce su asociación con la demencia frontotemporal, pero, en cambio, hay muy pocos casos descritos de ELA en presencia de EA de inicio precoz. Es necesaria la aportación de nuevos estudios, ya que existen pocos datos todavía que permitan afirmar con certeza si existe un mecanismo patogénico común o se trata de dos patologías independientes. () Palabras clave: enfermedad de Alzheimer precoz, demencia presenil, ELA, DLFT, proteína TDP-43. Abstract Background and aims: To describe clinical, neuropathological and genetic aspects of a patient who developed earlyonset Alzheimer disease and associated motor neuron disease. Patient: A 58 year old man presented progressive behavioural and language alteration with cognitive and functional decline, which slowly progressed during 10 years. In the last disease stages clinical features of upper and lower motor neuron disease appeared with muscular atrophy and fasciculations which rapidly evolved towards tetraparesia, severe dysphagia, and progressive diminution of consciousness. Results: Post-mortem neuropathological examination showed advanced Alzheimertype pathology with frequent neuritic plaques, extensive neurofibrillary pathology (Braak s stage VI) and moderate amyloid angiopathy with concomitant involvement of upper and lower motor neurons with features of amyotrophic lateral sclerosis with intraneuronal, «skein-like» ubiquitin / TDP-43 protein inclusions. Conclusion: The association of ALS and FTLD is already known. In contrast, ALS in advanced, early-onset Alzheimer disease is rare. More studies are needed to clarify whether there is a common pathogenic process underlying both diseases, or whether they should be considered two independent pathologies. () Keywords: early onset Alzheimer disease, presenile dementia, ALS, FTLD, TDP-43 protein. 13

2 Introducción Las enfermedades neurodegenerativas del adulto se caracterizan por una pérdida neuronal y una astrogliosis y microgliosis en determinados sistemas neuronales, asociadas al depósito de proteínas que han sufrido un cambio conformacional. Estas proteínas alteradas generan formas oligoméricas que se organizan en protofibrillas y, finalmente, en agregados fibrilares visibles al microscopio óptico mediante técnicas neurohistológicas e inmunohistoquímicas a nivel intracelular (neuronal o glial) o extracelular. Uno de los sistemas de clasificación de estas enfermedades se basa en el tipo de proteína alterada (clasificación molecular) 1. Entre ellas se consideran las taupatías (acúmulo de tau hiperfosforilada: degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad por gránulos argirófilos, entre otros), las sinucleinopatías (acúmulo de alfa-sinucleína: enfermedad de Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica), las prionopatías (acúmulo de proteína priónica: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras), y las enfermedades por agregados de proteína TDP-43 (transactive response DNA-binding protein 43 kda) y FUS (fused in sarcoma) (esclerosis lateral amiotrófica [ELA] y distintos subtipos de degeneración lobar frontotemporal [DLFT]) 1. La mayoría de ellas ocurre de forma esporádica, aunque se han descrito casos familiares con mutaciones determinantes. En la enfermedad de Alzheimer (EA) se produce un acúmulo de dos moléculas principales: agregados extracelulares de péptido Abeta o beta-amiloide, en forma de placas seniles y angiopatía amiloide variable, y agregados intraneuronales de proteína tau hiperfosforilada (ovillos neurofibrilares, hebras de neuropilo), con una proporción comparable de isoformas de tres y de cuatro repeticiones. Recibido para su publicación: 7 de abril de 2011 Aceptado para su publicación: 22 de diciembre de 2011 Correspondencia: Ellen Gelpi Mantius elgelpi@clinic.ub.es La ELA se caracteriza por una pérdida de neuronas motoras superiores e inferiores, con degeneración de tractos corticoespinales y la presencia de cuerpos de Bunina, así como de agregados proteicos intraneuronales positivos para ubicuitina y en su gran mayoría positivos para TDP-43, denominados también inclusiones «skein-like» o en ramillete. Desde el punto de vista clínico, el inicio de la sintomatología de la EA antes de los 65 años (EA de inicio precoz) es poco frecuente, y se asocia hasta en un 10% a mutaciones determinantes en el gen de la presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) o proteína precursora del amiloide (APP) 2,3. Presentamos un paciente con una EA de inicio precoz asociada a enfermedad de motoneurona. Pacientes, material y métodos Se trata de un paciente que acudió a la consulta en enero de 2005, a los 54 años de edad, con motivo de una disminución de su destreza en actividades complejas (conducir, trabajo). Era mecánico de profesión con estudios secundarios. Se asociaban un cambio en la conducta, la disminución de la introspección y la alteración de la relación interpersonal con episodios de desinhibición y mayor irritabilidad. El paciente se mostraba menos comunicativo y retraído, con empobrecimiento del lenguaje, y presentaba olvidos ocasionales. Este proceso era de larga evolución, y se habían iniciado los primeros síntomas hacia el año 2000, a la edad de 49 años. El paciente no refería antecedentes médicos de interés. Entre los antecedentes familiares destacaban trastornos conductuales. En la exploración física el lenguaje era normal, no se detectaron focalidades de pares craneales ni vías largas sensitivomotoras, y presentaba un balance muscular global de 5, con reflejos osteotendinosos normales y simétricos, y reflejos cutáneoplantares flexores, además de la ausencia de signos cerebelosos y de alteraciones del equilibrio o de la marcha. La orientación diagnóstica en este momento fue de probable demencia frontotemporal. 14

3 En las visitas de seguimiento cada 6 meses el paciente mostró un curso progresivo del deterioro cognitivo (discreto en la memoria, más marcado en el lenguaje y las praxias complejas) con predominio del trastorno conductual, con síntomas positivos (agitación, irritabilidad o conductas inadecuadas) tratados con quetiapina 100 mg/día oral y síntomas negativos (depresión, llanto, tristeza) tratados con venlafaxina 75 mg/día oral. También se administró donepezilo 10 mg/día oral. Su deterioro se aceleró a partir de 2009, sobre todo en el aspecto funcional y motor, con disfagia, disfasia, dificultad para la marcha, así como movimientos anormales hipercinéticos de predominio distal en las cuatro extremidades, los cuales se orientaron como posibles mioclonías y para los que se administró ácido valproico sin que se produjera mejoría. En posteriores exploraciones se comprobaron fasciculaciones musculares difusas, confirmadas mediante un electromiograma (EMG). Se inició también una rápida amiotrofia con signos de afectación de vía piramidal con reflejos osteotendinosos exaltados, clonus aquíleo bilateral, tono espástico con tendencia a la flexión de extremidades superiores y reflejos cutáneo-plantares extensores. El estudio analítico general, incluyendo hemograma y perfil bioquímico básico, no mostró alteraciones. Los valores de tirotropina, T4 libre, vitamina B 12 y folatos estaban dentro de la normalidad. Las serologías de lúes, Brucella, Borrelia, virus de la inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis C fueron negativas. El estudio de líquido cefalorraquídeo no mostró células; el valor de glucosa era de 94, el de proteínas de 1,4; en la tinción de Gram no se detectaron gérmenes; el estudio de la proteína fue negativo. El estudio neuropsicológico realizado en marzo de 2005 mostró un resultado de 28 (límite) en el Mini Examen Cognoscitivo (MEC) con alteración de la memoria de fijación, rendimientos límites en retención, apraxia constructiva, agnosia visual, alteración en la escritura y alteración de funciones frontales. El estudio neuropsicológico realizado un año después, en junio de 2006, mostró un MEC 27 con empeoramiento respecto al estudio previo en la memoria remota, praxis ideomotriz, capacidad de atención y funciones frontales. Se orientó como demencia frontotemporal frente a demencia de tipo Alzheimer. La tomografía computarizada craneal mostró una discreta atrofia cerebral difusa sin otros hallazgos. En la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) cerebral de perfusión se observó una alteración de la perfusión cortical parietal izquierda que fue interpretada como compatible con una enfermedad degenerativa de tipo Alzheimer (fig. 1). La resonancia magnética craneal mostró una atrofia corticosubcortical generalizada (fig. 2). En el EMG se observaron fasciculaciones difusas en todos los múscu- Estudios complementarios Figura 1. SPECT cerebral (2006). Alteración de la perfusión cortical parietal izquierda. 15

4 Figura 2. Resonancia magnética cerebral (2009). El examen muestra un contraste correcto entre la sustancia blanca y la gris. No se identifican lesiones hiperintensas en los hemisferios cerebrales, el tronco del encéfalo o el cerebelo que sugieran lesiones isquémicas o desmielinizantes. El sistema ventricular está correctamente centrado en la línea media, aunque se aprecia un aumento generalizado del calibre, sin signos de actividad, que se acompaña del aumento de los espacios aracnoideo-cisternales, todo ello secundario a una atrofia cortico-subcortical generalizada. los explorados (primer interóseo, cuádriceps y tibial anteriores derechos; deltoides, exterior común, primer interóseo, cuádriceps y tibial anterior izquierdos). El paciente presentó una mala evolución clínica y falleció a la edad de 58 años con la orientación diagnóstica de demencia degenerativa primaria de tipo frontotemporal con enfermedad de motoneurona. Fue donante de cerebro y médula espinal para el diagnóstico y la investigación biomédica al Banco de Tejidos Neurológicos (BTN) del Biobanc-Hospital Clínic- Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), tras la obtención del consentimiento informado. Estudio neuropatológico El peso del encéfalo sin fijar fue de g. El hemisferio izquierdo fue procesado para su congelación, y el estudio neuropatológico se realizó sobre el derecho, tras una fijación de 4 semanas en formol al 4%, según el protocolo establecido en el BTN. La inspección externa y de cortes coronales del encéfalo y la médula espinal no mostró alteraciones macroscópicas valorables, únicamente una discreta atrofia de la amígdala y el hipocampo. Para el estudio histológico se realizaron cortes de 5 micras de grosor de bloques de parafina de múltiples áreas cerebrales para la realización de técnicas neurohistológicas básicas (hematoxilina-eosina, luxolfast-blue) e inmunohistoquímicas con los siguientes anticuerpos: tau hiperfosforilada/at8, beta-amiloide, alfa-sinucleína, TDP-43, ubicuitina, CD68, alfa-internexina, alfa-b-cristalina. El examen microscópico mostró marcados cambios neurodegenerativos caracterizados por una pérdida neuronal y gliosis difusa de la sustancia gris cortical y, en menor grado, de la sustancia gris subcortical, con áreas de microespongiosis cortical superficial frontal e insular. A nivel cortical se detectó una alta densidad de placas densas eosinofílicas extracelulares inmunorreactivas para el péptido beta-a4 (fig. 3 a-c). En esta tinción se pusieron de manifiesto placas de amiloide maduras, abundantes placas primitivas y difusas, así como densos depósitos difusos en banda subpiales y perivascu- 16

5 lares, que afectaban a todos los lóbulos, núcleos de la base y también a las estructuras troncoencefálicas, y las capas molecular y granular del cerebelo, equivalente a una fase 5 de amiloide según Thal 4. La alta densidad de placas neuríticas permitió establecer el diagnóstico de EA definitiva según criterios del Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD) 5. A nivel parieto-occipital y en el cerebelo destacaba además una moderada angiopatía amiloide, sin signos de hemorragia. Además se observó una marcada y extensa patología neurofibrilar con abundantes ovillos neurofibrilares intraneuronales, algunos extracelulares, numerosas hebras de neuropilo y neuritas distróficas que rodeaban centros de amiloide, todos ellos inmunorreactivos para la proteína tau hiperfosforilada (fig. 3 d-f), equivalente a un estadio isocortical o VI de la clasificación de Braak 6. En el hipocampo se observó además una degeneración granulovacuolar de neuronas del sector CA1, gránulos perisomáticos positivos para ubicuitina y algunos cuerpos de Hirano. No se observaron placas algodonosas. Por otro lado destacaba una degeneración bilateral florida de tractos corticoespinales con abundantes macrófagos/microglía activada (fig. 4 d-f), junto a una pérdida de neuronas motoras corticales y del asta anterior de la médula espinal con gliosis reactiva (fig. 4 a). El estudio inmunohistoquímico con anticuerpos dirigidos contra ubicuitina y TDP-43 puso de manifiesto frecuentes inclusiones filamentosas largas y finas, algo desorganizadas, del tipo «skein» o «en ramillete» (fig. 4 b-c) en neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal a todos los niveles, en neuronas motoras del núcleo del hipogloso, algunas neuronas de las olivas inferiores y núcleo dentado del cerebelo, así como en aisladas neuronas piramidales frontales y del área motora primaria. No se observaron inclusiones en las neuronas granulares del giro dentado del hipocampo ni en neuronas de la corteza temporal, ni tampoco se observaron inclusiones intranucleares A B C D E F Figura 3. Alteraciones neuropatológicas de tipo Alzheimer. a) Placa densa eosinofílica extracelular (hematoxilina-eosina x 400). En el estudio inmunohistoquímico se observa una alta densidad de depósitos de beta-amiloide (c: anti-betaa4 x 20), así como densos depósitos perivasculares alrededor de vasos con angiopatía amiloidea (b: anti-betaa4 x 400). d-f) Marcada patología neurofibrilar con ovillos intraneuronales en llama en neuronas piramidales del hipocampo (d: hematoxilina-eosina x 200), intensamente inmunorreactivos para tau-hiperfosoforilada (e: x 200; f: x 20). 17

6 A B C D E F Figura 4. Alteraciones neuropatológias tipo ELA. a-c) Pérdida de neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal (a: asteriscos, hematoxilina-eosina x 200). En el estudio inmunohistoquímico se detectan abundantes inclusiones filamentosas desorganizadas en ramillete «skein-like» inmunorreactivas para la ubicuitina (b: x 400) y para la proteína TDP-43 (c: x 400). d-f) Degeneración de tracto corticoespinal con vacuolización de la vía piramidal a nivel del bulbo raquídeo (d: hematoxilina-eosina x 20), con pérdida de mielina y formación de ovoides (e: luxol-fast-blue x 200) y abundantes macrófagos/microglía activada (f: anti- CD68 x 200). ni neuritas. Estas alteraciones cumplían las características neuropatológicas de una enfermedad de motoneurona superior e inferior del tipo de una ELA. Estudio genético Debido a la edad joven del donante y al hecho de que la combinación de estas dos patologías neurodegenerativas primarias (tipo Alzheimer y ELA) en un adulto joven es inusual se realizó el estudio genético de los genes PSEN1 (exones 3-12) y APP (exones 16 y 17) mediante la técnica de secuenciación directa 2,3, que descartó la presencia de mutaciones puntuales. Discusión La asociación de dos enfermedades neurodegenerativas primarias en un adulto joven es infrecuente, especialmente la combinación de una EA avanzada y una ELA, un vínculo que también es infrecuente en adultos mayores. En un estudio retrospectivo de 30 individuos con ELA, realizado por Hamilton y cols., se observó en el estudio post mortem que 3 de ellos presentaron «frecuentes» placas neuríticas y, como máximo, un estadio IV de la patología neurofibrilar según Braak, y que 2 presentaron demencia. En cambio el 50% mostró depósitos difusos de beta-amiloide, sin traducción clínica en forma de deterioro cognitivo 7. En cambio, es mucho más frecuente la asociación de ELA con una DLFT. De hecho, actualmente se considera que tanto un subgrupo de la DLFT como la ELA probablemente representen dos extremos de un mismo espectro del grupo molecular conocido como TDP- 43 proteinopatías. En el presente caso no se detectaron agregados patológicos de proteína TDP-43 en neuronas granulares del giro dentado del hipocampo ni en otras estructuras del sistema límbico o temporal, 18

7 como cabría esperar en una DLFT que justificara el deterioro cognitivo 8,9. Desde la descripción de la proteína TDP-43 y la comercialización de anticuerpos para el estudio inmunohistoquímico en 2007, se ha descrito la presencia secundaria de agregados patológicos de TDP-43 en una serie de patologías neurodegenerativas como la EA (en aproximadamente un 20-30%), enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal, enfermedad de Huntington, esclerosis hipocampal, etc., agregados que generalmente están limitados al sistema límbico y cuyo significado es todavía incierto 10. En el paciente que presentamos, las primeras manifestaciones clínicas fueron de naturaleza cognitiva y no fue hasta 8 años después que aparecieron los signos de afectación de neurona motora. El modo de presentación y evolución del deterioro cognitivo del paciente hizo pensar en una demencia de tipo frontal, variante conductual, que concordaría con la aparición posterior de la afectación de neurona motora. El inesperado hallazgo neuropatológico de una patología avanzada asociada a la EA, suficiente para justificar el deterioro cognitivo, hizo plantearse si sería posible la existencia de un mecanismo patogénico común que explicara ambas enfermedades. Desde el punto de vista clínico, cabe resaltar que hasta un 30% de la EA de inicio precoz (< 65 años) tiene una presentación atípica, siendo las alteraciones de tipo frontal las más frecuentes, como hemos podido observar en un estudio retrospectivo reciente 11. Desde el punto de vista patológico, la afectación de neurona motora se ha descrito en algunos casos de EA humana y también en modelos animales experimentales 12,13. En estas descripciones, el sustrato neuropatológico se ha atribuido a una pérdida neuronal por excesiva peroxidación lipídica, disfunción mitocondrial y alteraciones del citoesqueleto neuronal (neurofilamentos, microtúbulos) en relación con alteraciones propias de la patología de tipo Alzheimer, sin observarse las alteraciones ni los agregados intraneuronales ubicuitina/tdp-43+ propios de la ELA. Por otro lado, Hu y cols., de la estadounidense Clínica Mayo 14, estudiaron la distribución regional de los agregados patológicos de proteína TDP-43 en 29 cerebros humanos con patología de tipo Alzheimer avanzada y agregados concomitantes de TDP-43. Los autores observaron inclusiones citoplasmáticas neuronales exclusivamente en la amígdala en 6 casos y en la amígdala y el hipocampo en 7 casos. En los 16 casos restantes la patología fue más extensa, afectando además a la corteza temporal en 9 casos y al frontal y/o parietal, además del temporal, en otros 7 casos. Ninguno de ellos presentó inclusiones TDP-43 en neuronas motoras del núcleo del hipogloso, en los casos disponibles (10 casos). No se detectó una correlación entre la densidad semicuantitativa de la patología de tipo Alzheimer y los agregados de proteína TDP-43 en la amígdala. Los autores concluyeron que las estructuras temporales mediales son las más vulnerables a la patología por TDP-43, especialmente la amígdala. En cambio, la patología más difusa se detecta más frecuentemente en la DLFT-U/TDP-43. Estas observaciones podrían reflejar una distinta susceptibilidad intrínseca a la proteína TDP-43 entre las poblaciones neuronales y sus redes asociadas. La falta de coinmunorreactividad de las inclusiones con tau hiperfosforilada hace poco probable que se trate de una acumulación inespecífica en las neuronas afectadas. Además, el hecho de que no se detecten agregados de TDP-43 en todos los casos con patología de tipo Alzheimer avanzada hace postular que otros factores, aparte de tau y beta-amiloide, puedan contribuir a su acumulación. En un estudio similar realizado por Kadokura y cols. en Japón 15, también se analizó la distribución de la patología TDP-43 en 16 casos con EA avanzada. Los autores detectaron una patología TDP-43 en un 31% de los casos en la región temporal medial, especialmente en el subículo y el parahipocampo, con escasa afectación del giro dentado y moderada afectación temporal, sin que se observaran inclusiones citoplasmáticas neuronales en las cortezas parietal ni occipital. Estos estudios apoyarían que la presencia de inclusiones TDP-43 en una distribución neuroanatómica distinta, como en el caso que describimos, con afectación de neuronas motoras corticales, tronco encefálico y asta anterior de la médula espinal cumpliendo criterios de ELA, es un hallazgo infrecuente en el con- 19

8 texto de una EA avanzada y podría sugerir la presencia de dos patologías independientes. Desde el punto de vista experimental, en un modelo murino de EA, se ha descrito un incremento significativo de los niveles de TDP-43 y su fragmento carboxi-terminal de 35 kda. Estos niveles parecen correlacionarse con los niveles de oligómeros de péptido Abeta, lo que sugeriría una relación entre ambas proteínas 16. Rohn describe también la presencia de fragmentos de TDP-43 en lesiones características de la EA como los cuerpos de Hirano, los ovillos neurofibrilares, los astrocitos reactivos y las placas neuríticas, postulando que estos fragmentos de TDP-43 podrían contribuir a la neurodegeneración asociada a la EA 17. A pesar de que la proteína TDP-43 pueda estar implicada en el mecanismo de neurodegeneración («TDP-43 patía secundaria»), no se habla de alteraciones de neuronas motoras ni la inducción de una patología tipo ELA («TDP-43 patía primaria»). Desde el punto de vista genético, sólo un 10-15% de los casos de EA presenil estan causados por mutaciones en los genes PSEN1 (182 mutaciones distintas descritas), APP (32 mutaciones descritas) y PSEN2 (13 mutaciones descritas) 18. Sin embargo, el resto de los casos de EA presenil son atribuibles a múltiples factores de riesgo genéticos y/o ambientales, como por ejemplo el alelo ε4 del gen APOE. Por otro lado, un 10% de los casos de pacientes con ELA presentan un patrón de herencia autosómico dominante con historia familiar. Se han descrito mutaciones en el gen de la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en un 20% de los casos familiares, en el gen TAR DNA binding protein (TARDBP) en un 5% de los casos, en el gen FUS (< 5 %), y menos frecuentemente en los genes chromatin modifying protein 2B (CHMP2B), vesicle-associated membrane protein-associated protein B (VAPB) o el gen factor-induced 4 protein or angiogenine gene 19. Recientemente, dos estudios paralelos han descrito la expansión de un hexanucleótido (GGGGCC) en el primer intrón del cromosoma nueve C9ORF72 como causante del fenotipo DFT/ELA asociado a la patología TDP-43: hasta un 46% de ELA familiar y un 21% de ELA esporádica en la población finlandesa, y en un tercio de las formas familiares en Europa en el estudio de Renton y cols. 20, así como un 11,7% en DFT familiar y un 23,5% de ELA familiar en el estudio de Jesús- Hernández y cols. 21. En estos casos se han observado inclusiones ubicuitinizadas en neuronas de la capa granular del cerebelo, no observadas en el caso que presentamos. El paciente no presentaba ninguna mutación genética en los genes PSEN1 y APP que pudiera explicar el fenotipo. Tampoco se ha descrito hasta el momento ningún gen causal de ambas patologías de forma simultánea: una EA presenil y una ELA con inclusiones proteicas de TDP-43. Está previsto estudiar el C9Orf72 en un futuro inmediato. Conclusión A pesar de que los estudios experimentales indiquen que algunas proteínas podrían ejercer un efecto sinérgico favoreciendo la agregación o modulando la función de otras (tau, alfa-sinucleína, beta-amiloide, TDP-43), son necesarios más estudios, así como el análisis de nuevos casos considerados «atípicos» para determinar si la asociación de EA y ELA en un adulto joven es meramente coincidental o si existe un mecanismo patogénico común. En este caso y ante los conocimientos actuales consideramos que podría tratarse de una asociación casual de dos patologías neurodegenerativas primarias infrecuentes. Sea o no así, es importante remarcar que en este grupo de edad (< 65 años) la EA puede tener una presentación atípica, evidenciando que para un diagnóstico temprano y específico de la enfermedad se requerirá el uso de biomarcadores de la EA, tales como el estudio de biomarcadores en LCR o el tomografía por emisión de positrones con trazadores de amiloide. Esto tendrá una mayor relevancia de cara a una optimización terapéutica cuando se disponga de tratamientos específicos. Agradecimientos El Banco de Tejidos Neurológicos del Biobanc-Hospital Cínic- IDIBAPS expresa su agradecimiento a todos los donantes y familiares por su generosidad, a la Dra. M. J. Rey por los estudios 20

9 neuropatológicos de casos previos, al trabajo técnico de laboratorio de Rosa Rivera, Sara Charif y Verónica Santiago, y al apoyo administrativo de Carina Antiga. Bibliografía 1. Kovacs GG, Botond G, Budka H. Protein coding of neurodegenerative dementias: the neuropathological basis of biomarker diagnostics. Acta Neuropathol. 2010;119: Cruts M, Van Duijn CM, Backhovens H, Van den Broeck M, Wehnert A, Serneels S, et al. Estimation of the genetic contribution of presenilin-1 and -2 mutations in a population-based study of presenile Alzheimer disease. Hum Mol Genet. 1998;7(1): Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, et al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature. 1991;349(6311): Thal DR, Rüb U, Orantes M, Braak H. Phases of A betadeposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology. 2002;58: Mirra SS, Heyman A, McKeel D, Sumi SM, Crain BJ, Brownlee LM, et al. The consortium to establish a registry for Alzheimer s disease (CERAD). Neurology. 1991;41: Braak H, Alafuzoff I, Arzberger T, Kretzschmar H, Del Tredici K. Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry. Acta Neuropathol. 2006;112: Hamilton RL, Bowser R. Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol. 2004; 107: Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, Cairns NJ, Alafuzoff I, Kril J, et al. Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update. Acta Neuropathol. 2010;119: Geser F, Stein B, Partain M, Elman LB, McCluskey LF, Xie SX, et al. Motor neuron disease clinically limited to the lower motor neuron is a diffuse TDP-43 proteinopathy. Acta Neuropathol. 2011;121: Chen-Plotkin AS, Lee VM, Trojanowski JQ. TAR DNAbinding protein 43 in neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol. 2010;6: Balasa M, Gelpi E, Antonell A, Rey MJ, Ribalta T, Sanchez-Valle R, et al. Clinical characteristics and APOE genotype of pathologically proven early-onset Alzheimer s disease. Neurology. 2011;17: Seo JS, Leem YH, Lee KW, Kim SW, Lee JK, Han PL. Severe motor neuron degeneration in the spinal cord of the Tg2576 mouse model of Alzheimer disease. J Alzheimers Dis. 2010;21(1): Drake ME. The association of motor Neuron disease and Alzheimer-type dementia. Am J Med Sci. 1984;287: Hu WT, Josephs KA, Knopman DS, Boeve BF, Dickson DW, Petersen RC, et al. Temporal lobar predominance of TDP-43 neuronal cytoplasmic inclusions in Alzheimer disease. Acta Neuropathol. 2008;116: Kadokura A, Yamazaki T, Lemere CA, Takatama M, Okamoto K. Regional distribution of TDP-43 inclusions in Alzheimer disease (AD) brains: their relation to AD common pathology. Neuropathology. 2009;29: Caccamo A, Magrí A, Oddo S. Age-dependent changes in TDP-43 levels in a mouse model of Alzheimer disease are linked to A oligomers accumulation. Mol Neurodegener. 2010;5: Rohn TT. Caspase-cleaved TAR DNA-binding protein-43 is a major pathological finding in Alzheimer's disease. Brain Res. 2008;1228: Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database (AD&FTDMDB). Disponible en: Damme P, Robberecht W. Recent advances in motor neuron disease. Curr Opin Neurol. 2009;22: Renton AE, Majounie E, Waite A, Simón-Sánchez J, Rollinson S, Gibbs JR, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron. 2011;72: DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, Boxer AL, Baker M, Rutherford NJ, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011;72: