Alteraciones del metabolismo lipídico: clasificación y diagnóstico

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1 lteraciones del metabolismo lipídico: clasificación y diagnóstico Teresa ldámiz-chevarría Lois,. Pérez-Morala Díaz y. Recarte García-ndrade Unidad de Riesgo ardiovascular. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. spaña. Puntos clave Las hiperlipemias primarias son alteraciones del metabolismo de los lípidos de origen genético que clínicamente se manifiestan por la aparición de accidentes isquémicos a edades tempranas de la vida. stos trastornos se clasifican en hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias o hiperlipemias mixtas, en función del perfil lipídico que presenten. Las hipercolesterolemias, fundamentalmente las elevaciones del colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDL), se caracterizan por el riesgo asociado de enfermedad coronaria. Típicamente se relacionan con los xantomas tendinosos, aunque éstos no son patognomónicos. Las hiperlipemias mixtas son elevaciones de ambos, colesterol y triglicéridos. La más frecuente es la hiperlipemia familiar combinada y la más aterogénica la hiperlipoproteinemia de tipo III en la que la presencia de xantomas palmares es patognomónica, aunque no constante. Las hipertrigliceridemias son elevaciones aisladas de triglicéridos, poco frecuentes en la población. l diagnóstico de estas alteraciones lipídicas se basa en la determinación analítica del colesterol y sus fracciones; y en la realización de un estudio genético que descarte cualquier otra causa que pueda justificar la alteración lipídica o contribuir a su expresión clínica. Descripción del problema Las alteraciones del metabolismo lipídico son enfermedades genéticas que conllevan episodios cardiovasculares precoces. l hecho de que su filiación definitiva requiera la realización ocasional de un estudio genético dificulta el diagnóstico. Se revisan las características patológicas y los medios para detectarlas. Los lípidos, el colesterol y los triglicéridos son moléculas insolubles que circulan en el plasma unidas a proteínas (apolipoproteínas) formando lipoproteínas. sto permite su transporte y utilización en los tejidos para la obtención de energía y la formación de compuestos como los ácidos biliares y las hormonas. Las alteraciones en las concentraciones de las lipoproteínas se conocen como dislipoproteinemias y su importancia radica en su implicación en la aterosclerosis y la aparición de enfermedad cardiovascular. Fredrickson 1 estableció una clasificación fenotípica de estos trastornos que se recoge en la tabla I. Se denominan hiperlipemias primarias a las elevaciones de colesterol (hipercolesterolemia), de triglicéridos (hipertrigliceridemia) o de ambos (hiperlipemias mixtas) de origen genético. Éstas se deben a alteraciones en el metabolismo lipídico ya sea en la absorción de las grasas de la dieta, en la síntesis endógena de lípidos o en el transporte inverso de colesterol (figs. 1-3); con escasa implicación de factores ambientales en su aparición 2. Su clasificación se recoge en la tabla II. Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia familiar La hipercolesterolemia familiar es la hiperlipemia primaria más frecuente en la población caucásica. s un trastorno autosómico dominante cuya dis- Tabla I. lasificación fenotípica de Fredrickson Fenotipo Lipoproteína terogénesis elevada plasmático plasmáticos I Quilomicrón Normal o No IIa LDL Normal +++ IIb LDL y VLDL +++ III IDL +++ IV VLDL Normal o + V VLDL + y quilomicrón JNO 23 D NRO D N.º

2 lteraciones del metabolismo lipídico: clasificación y diagnóstico T. ldámiz-chevarría Lois,. Pérez-Morala Díaz y. Recarte García-ndrade Tabla II. Hiperlipemias primarias Hipercolesterolemias Hipercolesterolemia familiar po B defectuosa familiar Hipercolesterolemia asociada a NR1 Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia Hipercolesterolemia autosómica recesiva Hipercolesterolemia asociada a litiasis biliar Hipercolesterolemia asociada a variantes raras de apo Hipercolesterolemia poligénica Hiperlipemias mixtas Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia familiar Hiperquilomicronemia tribución en la población es del 1/500 en su forma heterocigota y de 1/ en su forma homocigota. Se debe a una alteración en el gen que codifica el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (rldl). Éste regula las concentraciones intracelulares de colesterol, de forma que si descienden se activa la síntesis de colesterol endógena, aumenta el número de receptores, lo cual favorece la captación de colesterol y disminuye su esterificación 2,3. Hay 5 tipos de mutaciones de rldl según su comportamiento: lelos nulos que afectan a la síntesis. lteraciones en el transporte. lteraciones en la unión. lteraciones en la internalización. lteraciones en el reciclado. Se conocen hasta 800 mutaciones distintas en el gen de la proteína rldl. stas diferencias son las responsables de las variaciones en los valores plasmáticos de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (cldl), las manifestaciones clínicas, la aparición de enfermedad coronaria y la respuesta al tratamiento. Figuras 1-3. Síntesis endógena de lípidos o en el transporte reverso de colesterol. Mucosa intestinal LT HDL naciente Ácidos grasos LT Hígado esterificado esterificado LT HDL 3 élulas LT HDL 2 remanentes IDL VLDL élulas Ácidos grasos 34 JNO 23 D NRO D N.º

3 TG Mucosa intestinal Tejido adiposo nacientes TG Ácidos grasos RR HDL Ácidos grasos Hígado TG Hígado Ácidos grasos libres LDL-R VLDL naciente VLDL Tejido adiposo y otros tejidos LDL HDL Ácidos grasos libres LDL-R IDL Ácidos grasos libres JNO 23 D NRO D N.º

4 lteraciones del metabolismo lipídico: clasificación y diagnóstico T. ldámiz-chevarría Lois,. Pérez-Morala Díaz y. Recarte García-ndrade Tabla III. Hiperlipidemias secundarias HDL Hipotiroidismo ushing Lipodistrofia Diabetes mellitus tipo 2 Síndrome nefrótico IR olestasis lcoholismo mbarazo Sepsis Bloqueadores beta Tiazidas strógenos v.o. IP IP: inhibidores de la proteasa; IR: insuficiencia renal crónica; v.o.: vía oral. La hipercolesterolemia familiar es un trastorno IIa en la clasificación de Fredrickson, por lo que se acompaña de elevaciones significativas en la concentración plasmática de cldl (por encima de 500 mg/dl en pacientes homocigotos y entre 300 y 550 mg/dl en heterocigotos), con valores bajos de triglicéridos y normales o levemente descendidos de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (chdl) 4. línicamente, la enfermedad se caracteriza por el desarrollo de xantomas en los tendones, cuya incidencia aumenta con la edad; y por la formación de placas de ateroma derivadas de la captación de partículas de cldl oxidado por macrófagos scavenger que tiene una gran actividad aterogénica. stos individuos presentan, por lo tanto, un elevadísimo riesgo de enfermedad coronaria prematura con una reducción de la esperanza de vida que puede llegar a los años en pacientes no tratados. La enfermedad es mucho más agresiva en pacientes homocigotos que en heterocigotos con riesgo de aparición de un episodio cardiovascular antes de los 30 años en los individuos no tratados 5. po defectuosa familiar s una forma autosómica dominante que en entroeuropa supera en frecuencia a la hipercolesterolemia familiar. n spaña afecta al 1% de la población con alteraciones primarias en el metabolismo del colesterol, y es el defecto lipídico primario más prevalente en Galicia, lo cual probablemente esté relacionado con el origen celta de la región 6. La alteración en estos pacientes se produce en la apolipoproteína 7, de síntesis hepática, que en condiciones normales se une al receptor rldl. n la apo defectuosa familiar (BDF) esta unión es más difícil, por lo que el aclaramiento plasmático de las partículas LDL disminuye y los valores de colesterol sanguíneo aumentan al doble o triple de la normalidad. Las características clínicas son idénticas que en la hipercolesterolemia familiar de la que sólo puede diferenciarse mediante la realización de un estudio genético. Otras hipercolesterolemias Hipercolesterolemia poligénica: es el trastorno más frecuente. n spaña afecta al 3-4% de la población. Su patogenia se desconoce aunque se sabe que se debe a alteraciones de muchos genes y que hay además una clara influencia ambiental. ondiciona un aumento de las LDL que clínicamente se expresa con la aparición precoz de enfermedad cardiovascular, y es muy rara la presencia de xantomas en estos individuos 5. Sitosterolemia: se trata de un raro defecto autosómico recesivo debido a alteraciones en los genes BG8 y BG5 que sintetizan proteínas hepáticas e intestinales causantes de la devolución del esterol absorbido en dieta a la luz intestinal, así como del transporte de ésteres hepáticos a los ductos biliares 8. Mutaciones del gen YP71: su alteración disminuye la producción de ácidos biliares en el hígado con el consiguiente aumento del colesterol plasmático y tendencia a la formación de litiasis biliar. Hipercolesterolemia autosómica recesiva: asociada a una mutación en gen RH 9. Mutaciones en el gen PSK9 que codifica la proteína NR1. Hiperlipemias mixtas Se trata de un trastorno de herencia autosómica dominante, muy frecuente, que afecta al 1-2% de la población mundial, y se Tabla IV. Diferencias en las principales hiperlipidemias primarias Tipo Fenotipo Gen Herencia Frecuencia Riesgo vascular Signos físicos HF IIa rldl D Heterocigotos:1/ Xantomas tendinosos, Homocigotos:1/ xantelasmas pob-defectuosa IIa Gen apob D +++ Xantomas tendinosos, xantelasmas Poligénica IIa, IIb Poligénica Poligénica 3-4% + rco corneal, xantelasmas HF IIa, IIb, IV, (?) D 1-2% ++ rco corneal, raramente V xantelasma Hiperlipoproteinemia tipo III IIa, IIb, III, IV Gen apo D/R 1-2/ Xantomas cutáneos palmares estriados, tuboeruptivos Hipertrigliceridemia familiar IV, raramente V (?) D 0,5-1% (?) Xantomas eruptivos, lipidemia retinalis, pancreatitis D: autosómica dominante; R: autosómica recesiva; HF: hipercolesterolemia familiar; HF: hiperlipemia familiar combinada. 36 JNO 23 D NRO D N.º

5 considera presente en el 20% de los individuos que presentan enfermedad cardiovascular antes de los 20 años. Su patogenia exacta se desconoce. Se sabe que hay varios genes implicados, de manera que distintas alteraciones genéticas pueden dar lugar a un mismo fenotipo 10. sta variabilidad es la responsable de las distintas formas de aparición de la enfermedad. Se relaciona con la hiperproducción hepática de triglicéridos, lo cual condiciona un incremento de la apolipoproteína (apo) B y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). simismo, se sabe que pueden desarrollarse otros trastornos genéticos asociados, como los que afectan a la función de la lipoprotenlipasa, implicada en la eliminación de las LDL. Por último, en la hiperlipemia familiar combinada influyen otros factores de tipo ambiental, así como el sexo y la edad 5. sto determina que la enfermedad pueda manifestarse con los fenotipos de Fredrickson IIb, IIa y IV. l diagnóstico de esta entidad se basa únicamente en la aparición de cualquiera de esas alteraciones del perfil lipídico con la distribución familiar característica de los trastornos autosómicos dominantes 11. Hiperlipoproteinemia tipo III/disbetalipoproteinemia Se trata de una elevación de los valores plasmáticos de colesterol y triglicéridos normalmente relacionada con un trastorno genético autosómico recesivo, y excepcionalmente dominante, que se da en 1-2/5.000 habitantes. Se distinguen 2 conceptos diferentes: disbetalipoproteinemia, siendo ésta el aumento de partículas b-vldl plasmáticas pero sin HLP, es decir, con concentraciones de colesterol total y triglicéridos normales; y la hiperlipoproteinemia tipo III secundaria a disbetalipoproteinemia en la que sí se observa elevación del colesterol total y los triglicéridos 12. Se debe a un aumento de las partículas remanentes de los quilomicrones procedentes del intestino y del catabolismo periférico de las VLDL. stos remanentes se eliminan en el hígado gracias a la mediación de la apolipoproteína. Hay 3 alelos de la apo presentes en la población. l apo -3 es el más frecuente y el apo -2 y sus mutaciones asociadas son las responsables de la aparición de disbetalipoproteinemia, ya sea con transmisión dominante o recesiva 13. Las manifestaciones clínicas son más frecuentes en hombres que en mujeres, relativamente rara antes de la menopausia, y consisten en xantomas, xantoma estriado palmar, patognomónico de esta enfermedad 12 ; y la enfermedad cardiovascular a edades tempranas a excepción de las enfermedades cerebrovasculares en las que no se ha demostrado un riesgo significativo. Hipertrigliceridemias primarias Son entidades menos frecuentes que las anteriores. Todas ellas cursan con una elevación de los triglicéridos plasmáticos. No se acompañan de sintomatología cuando los valores sanguíneos son inferiores a 500 mg/dl, pero por encima de mg/dl se relacionan a menudo con el denominado síndrome de quilomicronemia caracterizado por dolor abdominal, xantoma eruptivo, lipemia retinal y un elevadísimo riesgo de desarrollo de pancreatitis. Las diferentes hipertrigliceridemias primarias se diferencian por su sustrato genético y su forma de transmisión, y son las siguientes: Hipertrigliceridemia familiar: es la forma más frecuente (0,5-1% de la población española), de transmisión autosómica dominante. Se debe a un aumento de la síntesis hepática y a una disminución del catabolismo de las VLDL. Suele asociarse a disminución de HDL y, en menor medida, aumento de LDL 2,5. Hiperquilomicronemia familiar: tiene una herencia autosómico recesiva. Se produce por alteraciones en los genes de lipoproteinlipasa y apo que determinan un incremento en el número de quilomicrones 2,5. Diagnóstico l diagnóstico de estos pacientes se basa en la sospecha de enfermedad dislipémica primaria basada en evidencias clínicas, es decir, presencia de rasgos característicos del tipo xantomas y/o en mayor medida, aparición de enfermedad cardiovascular precoz, o bien en la presencia de un patrón familiar de herencia normalmente dominante que obliga a la detección de enfermedad dislipémica de causa genética. l diagnóstico se basa en: 1. xclusión de patología potencialmente causante de trastornos dislipémicos secundarios, siendo las principales: Diabetes mellitus tipo 2, con determinación de glucosa en plasma y orina. Hipotiroidismo: determinación de hormonas tiroideas. nfermedad renal/síndrome nefrótico: estudio del aclaramiento de creatinina y la proteinuria. Hepatopatía/colestasis: realización de bioquímicas hepáticas y serologías. mbarazo. Tóxicos: descartar consumo de alcohol, corticoides, bloqueadores b, tiazidas, inhibidores de la proteasa, etc. 2. xploración físico especialmente orientada a: a) Reconocimiento de alteraciones propias de las dislipemias primarias 14,15 : Pulsos periféricos, y palpación abdominal para detectar soplos o aneurismas, respectivamente, teniendo en cuenta el frecuente asentamiento de placas de ateroma en las zonas de bifurcación arterial (femoral y carotídea). s característica la aparición de un soplo sistólico en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota debido a una estenosis de la aorta ascendente inmediatamente por encima de la válvula aórtica. rco corneal: sugiere hipercolesterolemia familiar en individuos jóvenes. Puede aparecer en ancianos normocolesterolémicos. Xantelasmas: placas amarillentas de aparición en párpados. Son típicos de la hipercolesterolemia familiar, aunque pueden aparecer con concentraciones normales de colesterol. Xantomas tendinosos: de localización preferente en el tendón de quiles, el tríceps de la extremidad superior, los extensores del tercer, cuarto y quinto dedos y el ligamento rotuliano. Pueden aparecer en las plantas de los pies y en la duramadre en pacientes homocigotos. Son típicos de hipercolesterolemia familiar. Xantomas tuberosos: en el tendón de quiles, la rodilla y codos. Típicos de disbetalipoproteinemia tipo III. Xantomas planos: en los pliegues de las palmas de las manos, de color anaranjado. Son patognomónicos de disbetalipoproteinemia tipo III. JNO 23 D NRO D N.º

6 lteraciones del metabolismo lipídico: clasificación y diagnóstico T. ldámiz-chevarría Lois,. Pérez-Morala Díaz y. Recarte García-ndrade Xantomas eruptivos: en los glúteos, la cara posterior de los muslos y el abdomen. Son pequeños y aparecen en pacientes hipertrigliceridémicos. Lipemia retinal: coloración blanquecina de la retina, característica de las hipertrigliceridemias. b) Reconocimiento de otras alteraciones que contribuyen a la expresión clínica de estas anomalías genéticas. Se trata de trastornos relacionados con el síndrome metabólico: Presión arterial. Glucosa sérica. Peso/índice de masa corporal. Perímetro de cintura/índice cintura-cadera. 3. Determinación analítica de colesterol, triglicéridos y fracciones. Se requieren 2 determinaciones espaciadas de 2 a 8 semanas. 4. Determinaciones orientadas a filiar el trastorno primario subyacente: Hipercolesterolemia familiar: valorando la funcionalidad del receptor en cultivo de fibroblastos del paciente o en linfocitos estimulados en un medio deficiente de colesterol; o análisis de DN mediante técnicas de biología molecular. s útil sobre todo en las poblaciones en las que son pocas las alteraciones genéticas responsables o éstas son conocidas, como ocurre en spaña. : sólo se dispone de diagnóstico de exclusión. Hiperliproteinemia tipo III: estudio genotípico de la apo. Hipertrigliceridemia: por encima de 400 mg/dl el suero tiene un aspecto turbio; por encima de mg/dl si se almacena el suero a 4º durante 12 h se observa un sobrenadante lechoso correspondiente a los quilomicrones y debajo una capa opalescente correspondiente a VLDL. Para diferenciar los distintos tipos de hipertrigliceridemia se requiere la determinación de actividad lipolítica en sueros postheparina para determinación de déficit de lipoproteinlipasa (se inyectan 50 U de heparina por kilogramo de peso por vía intravenosa y a los 10 min se obtiene una muestra de sangre en la que se determina la actividad de lipoproteinlipasa); o estudio genético, para diferenciar déficit de lipoproteinlipasa o apo 5,14. J Bibliografía 1. Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS. Fat transport in lipoproteins-an integrated approach to mechanisms and disorders. N ngl J Med. 1967;276: Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. n: Scriver R, Beaudet L, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular basis of inherited disease. Vol. II. New York: Mc Graw-Hill; p Durrington P. Dislypidaemia. Lancet. 2003; International Panel of Management of Familial Hypercholesterolemia. 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Phisiol Med. 1985; Trabajo por el que Goldstein fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina constituyendo así la primera aproximación a la patología lipídica y a su implicación clínica. Se utiliza ampliamente como referencia en publicaciones relacionadas con las lipoproteínas. Pocoví Mieras M, astillo Fernández S. Trastornos genéticos asociados a la hipercolesterolemia familiar. n: Millán Núñez- ortés J, editor. Medicina cardiovascular. rteriosclerosis. Barcelona: Masson; p apítulo de un libro en 2 tomos dedicado a la arteriosclerosis, que contiene una sección de genética y enfermedades cardiovasculares. n el primer tomo estudia fundamentalmente la aterogénesis y las enfermedades cardiovasculares y el segundo está dedicado a la patología cardiovascular propiamente dicha. Muy completo y especializado. 38 JNO 23 D NRO D N.º