Medico Alemán Hospital Mental observó a Augusta durante 5 años La autopsia reveló (1906) alteraciones en el cerebro

Tamaño: px

Comenzar la demostración a partir de la página:

Download "Medico Alemán Hospital Mental observó a Augusta durante 5 años La autopsia reveló (1906) alteraciones en el cerebro"

Monica Rubio Rico
hace 6 años
Vistas:

actividades de la vida diaria, provocando

2 Es una enfermedad neurodegenerativa progresiva. Afecta el comportamiento del paciente, el aprendizaje y la habilidad de realizar las actividades de la vida diaria, provocando una perdida de independencia. Es incurable provocando la muerte del paciente. 2

ALOIS ALZHEIMER Medico Alemán Hospital Mental

reveló (1906) alteraciones en el cerebro

Kraepelin, R. Gaupp, and F. Nissl. About 1906.

laboratory in the Psychiatric University

Levy. Front (left to right): Frau Grombach; U.

3 ALOIS ALZHEIMER Medico Alemán Hospital Mental observó a Augusta durante 5 años La autopsia reveló (1906) alteraciones en el cerebro AUGUSTA D. (Left to right) A. Alzheimer, E. Kraepelin, R. Gaupp, and F. Nissl. About Alzheimer s modern histopathological laboratory in the Psychiatric University Hospital in Munich, Alzheimer and coworkers in Munich. Back (left to right): F. Lotmar; unknown; St Rosental; Allers(?); unknown; A. Alzheimer; N. Achucarro, F. H. Levy. Front (left to right): Frau Grombach; U. Cerletti; unknown; F. Bonfiglio; G. Perusini. About N. Achucarro Doctor honoris causa por la Universidad de Yale 3

Filamentos helicoidales Ovillo neurofibrilar Luna-Muñoz, J.

Phosphorylationof Tau Protein Associated as a Protective Mechanism

Disease. Understanding Alzheimer s Disease, p.89.

1921 1928 1935 1942 1949 1956 1963 1970 1977 1984 Cascada amiloide

Neurodegeneración excitotóxica 1997 Neuroinflamación 2000 Cascada

Dentrítica 2013 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010

4 Filamentos helicoidales Ovillo neurofibrilar Luna-Muñoz, J. & Harrington, C., Phosphorylationof Tau Protein Associated as a Protective Mechanism in the Presence of Toxic, C-TerminallyTruncated Tau in Alzheimer s Disease. Understanding Alzheimer s Disease, p.89. Primer paciente 1907 Aluminio 1965 Colinérgica Cascada amiloide 1992 Vascular 1993 Canales iónicos 1995 Estrés oxidativo 1997 Neurodegeneración excitotóxica 1997 Neuroinflamación 2000 Cascada mitocondrial 2004 Disfunciones sinápticas Diabetes tipo 3 Dentrítica Presente Adaptación de Petrov D., Efecto de una dieta rica en grasas en ratones app/ps1, modelo familiar de la enfermedad de Alzheimer. 4

5 Querfurth, H.W. & Laferla, F.M., Alzheimer s Disease., 9, pp

6 Edad de inicio de los síntomas TIPOS DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 1-5% Factores genéticos 1% Alelo ε4 del gen APOE Factores de riesgo Factores no identificados 6

7 Donepezilo Rivastigmina Inhibidores de la acetilcolinesterasa Galantamina Memantina Antagonista del receptor NMDA 7

Medications, D., 2015. Alzheimer s Disease Medications. National Institute on Aging (NIH) Calcoen, D., Elias, L. & Yu, X.

8 Medications, D., Alzheimer s Disease Medications. National Institute on Aging (NIH) Calcoen, D., Elias, L. & Yu, X., What does it take to produce a breakthrough drug? Nature reviews. Drug discovery, 14(3), pp Sperling, R. a. et al., Toward defining the preclinical stages of Alzheimer s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer s & Dementia, 7(3), pp

Age Adaptation, Baumgart, M. et al., 2015.

9 Age Adaptation, Baumgart, M. et al., Summary of the evidence on modifiable risk factors for cognitive decline and dementia: A population-based perspective. Alzheimer s & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 11(6), pp

10 10

11 11

12 SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA IDE BAD Bcl-xL ptau γ-secretase β-amyloid Neuron damage 12

13 Hippocampal Insulin Resistance Impairs Spatial Learning and Synaptic Plasticity Diabetes 2015;64: DOI: /db A Key Role of Insulin Receptors in Memory Diabetes 2015;64: DOI: /dbi To elucidate the functional role of hippocampal IRs independent of metabolic function, we generated a model of hippocampal-specific insulin resistance using a lentiviral vector expressing an IR antisense sequence (LV-IRAS). LV-IRAS effectively downregulates IR expression in the rat hippocampus without affecting body weight, adiposity, or peripheral glucose homeostasis. How does brain insulin resistance develop in Alzheimer s disease? 13

14 14

15 M. Ettchetoet al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice 15

16 M. Ettchetoet al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice M. Ettchetoet al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice 16

17 Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015) Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015)

18 Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015)

19 Mol Neurobiol (2016) 53:

20 20

21 3M 50x CBP Neun CBP+Neun CBP + Hoechst WT 3M APP 3M WT CBP CA1 GAPDH WT 3M APP 3M APP CBP Bdnf WT mrna expression * mrna expression GD APP 0.0 WT 3M APP 3M 0.0 WT 3M APP 3M 21

22 HISTONE H3 ACETYLATED H3 acetylated Neun H3 ac + Neun 1.5 * H3 AC WT APP/PS1 Protein level H3 0.0 WT APP/PS1 GAPDH 2.0 H3 Protein level WT APP/PS1 Protein level PKA WT APP/PS1 WT APP/PS1 pcreb CREB Protein level p-akt AKT perk1/2 WT APP/PS1 ERK1/2 GAPDH Protein level WT APP/PS1 22

tnfrsf1a Tnfrsf1b IL-6 HC 2.0 1.5 2.0 1.5 2.0 1.5 * 1.0 1.0 1.0 0.5 0.5 0.5 0.0 WT 3M APP 3M 0.

23 tnfrsf1a Tnfrsf1b IL-6 HC * WT 3M APP 3M 0.0 WT 3M APP 3M 0.0 WT 3M APP 3M IL1-b HC ccl-2 HC 2 2 mrna expression 1 mrna expression 1 mrna expression 0 WT 3M APP 3M 0 WT 3M APP 3M WT 3M APP 3M Figure 5 FALTA ESCALA! Quitarlos de mas aumentos 23

24 Figure 7 APP WT CT APP CT Protein level 1.5 ADAM10 BACE-1 ADAM 10 WT APP Protein level GAPDH 0.0 WT APP 24

25 DEXIBUPROFENO 25

26 Red, GFAP; Blue, Nuclei Red, IBA1; Blue, Nuclei 26

27 27

28 Green, SYNAPTOPHYSIN; Blue, Nuclei 28

29 ACTIVATED GLIA Secretion of pro-inflammatory molecules: TNFα CABLES NFκβ Expression of pro-inflammatory molecules: IL6 c-abl INFLAMMATORY RESPONSE pcdk5 NMDAR1 SYNAPTOPHYSIN BACE1 IDE CREB Aβ42 NEUROFIBRILLARY TANGLES IMPAIRED COGNITIVE PERFORMANCE AMYLOID PLAQUES MEMANTINA 29

30 Peripheral parameters IP - GTT IP-ITT Memory improvement jjjj Object Novel Recognition Test 30

31 Inflammation APP/PS1 APP/PS1 HFD APP/PS1 MEM APP/PS1 HFD MEM CA1 CC CC CA3 GD 50 µm Red: IBA1. Blue: nuclei Β-amyloid plaques reduction and APP processing APP/PS1 APP/PS1 HFD APP/PS1 MEM APP/PS1 HFD MEM 100µm CA1 CA3 GD Green: amyloid plaques. Blue: nuclei 31

32 Β-amyloid plaques reduction and APP processing Insulin pathway 32

33 Resistencia a la insulina WT CT APP/PS1 CT P-IR IR p-irs2 IRS2 Nivel de proteína * WT APP/PS * * WT APP/PS1 p-akt Akt pser9 GSK3B 0.0 p-ir IR p-irs2 IRS2 0.0 p-akt Akt pser9 GSK3B GSK3B GSK3B p-ir IR GAPDH APP/PS1 APP/PS1 HFD APP/PS1 MEM APP/PS1 HFD MEM Nivel de proteína p-irs2 IRS2 p-ir IR p-irs2 IRS2 p-akt Akt pser9 GSK3β GSK3β GAPDH Imágenes representativas de Western Blot y cuantificación de varias proteínas relacionadas con la vía de la insulina en hígado en ratones con la cepa salvaje (WT) y la cepa transgénica (APP/PS1); y en ratones APP/PS1 no tratados Vs ratones APP/PS1 tratados con MEM de 6 meses de edad. Los valores son promedios ±Errores Estándar de la Media (SEM). Se utilizó una t de Student para comparar los grupos WT CT y APP/PS1 CT; y ANOVA de dos vías con la prueba de Tukey, los valores p< 0.05 fueronconsideradosestadísticamentesignificativos. Receptores NMDA en el hígado WT CT APP/PS1 CT APP/PS1 APP/PS1 HFD APP/PS1 MEM APP/PS1 HFD MEM NMDAR2B NMDAR2B GAPDH GAPDH 33

34 NMDA a nivel hipotalámico Memantina B-1-42 B-amiloide Efecto insulina Intolerancia insulina Mejora a nivel periférico? 34

35 ALZHEIMER Y DIABETES ALZHEIMER = TRANSTORNO METABOLICO COGNITIVO 35

36 EA: RESISTENCIA A LA INSULINA SNC Transmisión de señal Insulina IR y IGF-1R Resistencia a la insulina 36

37 ENSAYOS CLÍNICOS Relación Alzheimer-Diabetes Insulina Pioglitazone 37

38 ENSAYOS CLÍNICOS Relación Alzheimer-Diabetes Insulina Pioglitazone ALTERACIONES METABÓLICAS Señalización de la insulina (SNC) Receptor de la Insulina (IR) Altos niveles de insulina Multitud de funciones fisiológicas Ingesta Modulación de la fosforilación de tau Metabolismo β-amiloide Supervivencia neuronal Protección contra el estrés oxidativo 38

39 ENSAYOS CLÍNICOS Insulina Nasal: Piloto Participantes: Enfermos de Alzheimer leve o moderado N=104 Durante 4 meses (placebo, 20 IU o 40 IU) Resultados: Mejora de la Memoria retardada (delayed) Mejoras en la cognición (diferentes test) Sin diferencias significativas en los biomarcadores del fluido cerebroespinal. (ptau i β-amiloide) Insulina Nasal: Fase 3 Participantes: Enfermos leves de Alzheimer N=240 Durante 12 meses (placebo, 40 UI) 39

Documentos relacionados

Elvis Cuevas. Neurochemistry Laboratory, Division of Neurotoxicology, National Center for Toxicological Research/FDA, Jefferson, AR, USA.

Elvis Cuevas. Neurochemistry Laboratory, Division of Neurotoxicology, National Center for Toxicological Research/FDA, Jefferson, AR, USA. Elvis Cuevas Neurochemistry Laboratory, Division of Neurotoxicology, National Center for Toxicological Research/FDA, Jefferson, AR, USA. Aclaración: la información presentada aquí no es una difusión formal