Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica. Salamanca, 29 de Mayo a 2 de Junio de 2017

Transcripción

1 Salamanca, 29 de Mayo a 2 de Junio de 2017 Monitorización de fármacos inmunosupresores Casos prácticos I - Noemí Rebollo Díaz L.E.A. Farmacia Hospitalaria Complejo Asistencial Universitario de Salamanca

2 Dosificación de inmunosupresores ADECUADA INMUNOSUPRESIÓN Riesgo de rechazo Tolerabilidad DOSIS ESTÁNDAR Utilidad de la monitorización terapéutica EXPOSICIÓN ALTAMENTE VARIABLE

3 Determinantes de la variabilidad Variabilidad intraindividual Variabilidad interindividual Interacciones farmacológicas Función hepática Unión a la albúmina Función renal Circulación enterohepática Farmacogenética Cumplimiento

4 Selección de márgenes terapéuticos Parámetro usado en la monitorización Efecto Margen terapéutico Eficacia Toxicidad Tipo de trasplante Tiempo post-trasplante Régimen inmunosupresor Técnica analítica Situación fisiopatológica del paciente Concentración Ther Drug Monit. 2009; 31:

5 Cuándo monitorizar? TIEMPO POSTRASPLANTE Postrasplante inmediato (< 1 semana) Primeros 6 meses A partir del sexto mes SITUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE Episodios de rechazo Aparición de toxicidad Modificaciones fisiopatológicas. PERFIL FARMACOTERAPEÚTICO Esquema inmunosupresor Interacciones con medicación concomitante Cambios de especialidad

6 Descripción del caso Varónde31años, Peso70Kg; Talla179cm LMC Philadelphia + con falta de respuesta a imatinib Intervención: Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, no emparentado HLA+ idéntico Tratamiento esteroideo + Ciclosporina EVOLUCIÓN - EICH hiperaguda a nivel cutáneo, hepático y digestivo - Neuropatía con pérdida de memoria y temblor -Sospecha de microangiopatíapor ciclosporina: Cambio por tacrolimus el día +19

7 Evolución clínica (día +39) PARAMETRO VALOR Glucemia ( mg/dl) 133 Cr (0,5-1,3 mg/dl) 0,5 Urea (10-50 mg/dl) 59 BT(0,2-1 mg/dl) 1,7 BD (0-0,3 mg/dl) 0,7 GOT (10-40 U/L) 43 GPT (7-40 U/L) 140 FA ( U/L) 87 GGT (10-40 U/L) 483 LDH ( U/L) 788 -Parámetros de función hepática empeorando -Hepatomegalia dolorosa a la palpación -Lesiones eritematosas cutáneas Cambio en la terapia inmunosupresora: Corticoides (2 mg/kg), mantiene tacrolimus, se añade MMF.

8 Guía del trasplante - Servicio de Hematología

9 Especialidades farmacéuticas orales con tacrolimus Formas de liberación rápida (Administración 2 veces/día) Prograf comp Adoport comp Tacni comp Tacrolimus Mylan comp Tacrolimus Stada comp Modigraf sob Formas de liberación prolongada (Administración 1 vez/día) Advagraf cáps Envarsus comp

10 Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 19-24

11 Farmacogenética - Farmacocinética Dosis inicial basada en el genotipo CYP3A5 Permite alcanzar concentraciones terapéuticas más rápidamente. No evidencia sobre resultados a largo plazo. Pacientes con dificultad para alcanzar concentraciones terapéuticas Permite discernir la causa. Tiempo Otros factores que modifican las concentraciones de tacrolimus Factores demográficos Factores que modifican la absorción Alteraciones hepáticas Medicación concomitante

12 Farmacocinética de tacrolimus Independiente de sales biliares Comidas grasas ( ) Absorción Efecto de primer paso CYP3A5 y CYP3A4 Inmunofilinas (FKBP12) Distribución Hígado y tracto gastrointestinal Hematíes y leucocitos(70-80%) Proteínas plasmásticas Órganos grasos Órganos ricos en leucocitos Fracción libre(<1%) Metabolismo en fase I CYP3A5 y CYP3A4 RITMO CIRCADIANO METABOLITOS INACTIVOS Eliminación hepática (95%) y renal (5%)

13 Monitorización de tacrólimus TIEMPO DE MUESTREO PARAMETRO VENTAJAS INCONVENIENTES C min Simplicidad Variabilidad AUC 0-12 Refleja mejor la exposición Poco práctico Ct 1 Ct n LSS Cálculo del ABC completa

14 LSS (Limited Sampling Strategies) Pharmacology 2016; 98:

15 Determinación analítica C min SANGRE TOTAL Pretratamiento IMx(MEIA, Abbott)

16 Control de calidad interno y externo

17 Guía del trasplante - Servicio de Hematología

18 Interacciones farmacocinéticas de tacrolimus ANTAGONISTAS DEL CALCIO Diltiazem Nicardipino Nifedipino Verapamilo ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS Claritromicina ANTIEPILÉPTICOS Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína AUMENTO DE LAS CONCENTRACIONES DE TACROLIMUS ANTIFÚNGICOS Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol PROCINÉTICOS Metoclopramida Cisaprida DISMINUCIÓN DE LAS CONCENTRACIONES DE TACROLIMUS ANTIBIÓTICOS Rifampicina Rifabutina Cotrimoxazol OTROS: Octreótido, hierba de San Juan INMUNOSUPRESORES Glucocorticoides OTROS Omeprazol Midazolam AGENTES QUE DISMINUYEN LA ABSORCIÓN Hidróxido de aluminio Resincolestiramina Sucralfato

19 Resultados de la monitorización de las Cmin DIA POSIBLES INTERACCIONES DOSIS Cmin (5-15 ng/ml) Actitud terapéutica tras la TDM + 45 Metil-prednisolonaiv( mg) 1 mg/12 h 4,4 Mantener dosis +52 Metil-prednisolonaiv( mg) Itraconazol susp 175 mg/12 h 1 mg/12 h 4,8 Mantener dosis Piel resuelta +56 Reactivación cutánea +63 Exantema macular no pruriginosos +65 Rash en tórax y brazos/ Deposiciones líquidas Metil-prednisolonaiv48 mg (pares) 30 mg (impares) Itraconazol susp 175 mg/12 h Metil-prednisolonaiv48 mg (pares) 30 mg (impares) Itraconazol susp 175 mg/12 h 1 mg/12 h 4,9 Aumentar dosis (2 mg-0-1 mg) 8,4 Mantener dosis Discreta mejoría

20 Día + 80: Evolución clínica del paciente TIPOS DE LESIONES DÉRMICAS Hiperpigmentadas y pruriginosas: Transformación a EICH cutáneo crónico. Exantema eritematoso confluyente y pruriginoso Púrpura petequial en brazos y piernas Pentostatina4,7 mg/24 h x 3 días + Protopic 1 aplicación /12 horas + Prograf mg

21 Resultados de la monitorización de las Cmin DIA POSIBLES INTERACCIONES DOSIS Cmin Actitud terapéutica tras la TDM ,60 Suspender 1 toma y reducir dosis Suspender yrepetir alternando 24,90 niveles Metil-prednisolonaiv48 mg con (pares) 20 mg (impares) Reiniciar con Protopic0,1% por todo el - 21,90 reducción de dosis cuerpo/12 h alternando 16 Reducir dosis con ,6 Continuar igual Mejora de la sintomatología. Menos dolor. Mantiene alteradas las PFH Piel claramente mejor. No prurito

22 Especialidades farmacéuticas orales con micofenolato Micofenolato de mofetilo (CellCept ) 1000 mg/8 h Micofenolato sódico (Myfortic ) Comprimidos Biodisponibilidad = 80,7% Absorción en estómago Tmax=0,9horas Comprimidos con recubrimiento entérico gastrorresistente Biodisponibilidad = 71% Absorción intestinal Tmax=2,3horas 1000 mg de MMF ABC de MPA 720 mg de MFS

23 Guía del trasplante - Servicio de Hematología

24 Controversias sobre la monitorización de MPA LABORATORIOS FABRICANTES DOSIS FIJAS: MMF: 1000 mg/12 h MFS: 720 mg/12 h Regímenes inmunosupresores muy eficaces MÁRGENES TERAPÉUTICOS? MPA (µg/ml) tiempo (horas post-dosis) PANEL DE CONSENSO DE EXPERTOS MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA ENSAYOS CLÍNICOS: -OPTICEPT (Cmin) -APOMYGRE (AUC) -FDCC (AUC)

25 Farmacocinética de ácido micofenólico MMF (Micofenolato mofetilo) SMF (Micofenolato sódico) Circulación enterohepática Absorción MPA (Acido micofenólico) Unión a proteínas MPA - Albúmina MPAG (Glucurónido) Inactivo Metabolismo M-3 M-1 (Glucósido) M-2 (Acil glucurónido) Activo

26 Monitorización de acido micofenólico (AUC vs Cmin) Alta variabilidad de Cmin vs ABC (cv intraindividual: % vs 30-47% ) 6 (µg/ml) t-mpa C 0 MARGEN TERAPÉUTICO C 12h C 0 C 12h tiempo (horas post-dosis) MPA-ABC MPA-Cmin

27 LSS para ácido micofenólico en trasplante renal Referencia Población Tiempos de muestreo investigados (horas) R (r2) Ecuación propuesta Johnson, adultos 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4,6, 8,10, 12 (0,841) ABC= 3,77C 0 + 1,33C 1 + 1,68C 3 + 2,96C 6 + 9,02 Weber, pacientes pediátricos 0,0,33, 0,67, 1,25, 2,4,6, 8 (0,86) ABC= 5,99C 0 + 0,528C 0,67 + 2,4C ,9 Yeung, adultos (29 perfiles PK) 0, 0,33, 0,67, 1, 1,25, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10,12 (0,89) ABC= 5,61C 0 + 1,28C 1 + 0,9C 2 + 2,54C 4 + 6,02 Le Guellec, 2002 Pawinski, adultos (12 H/ 8 M) 0,0,33, 0,67, 1,1,5, 2, 3,4,6,9 (0,946) ABC= 0,58C 0,33 + 0,97C 1 + 6,64C 3 + 4,24 21 adultos (50 perfiles PK) 0,0,5, 1,2, 3,4,6, 8,9,10, 11, 12 (0,862) ABC= 6,49C 0 + 0,76C 0,5 + 2,43C 2 + 7,75 Schutz, pacientes pediátricos (62 perfiles PK) 0,0,33, 0,67, 1,25, 2,4,6, 8,12 (0,88) ABC= 7,1C 0 + 1,0C 1,25 + 5,4C 6 + 5,2 Filler, pacientes pediátricos con enfermedad renal y autoimmune (114 perfiles PK) 0,0,5, 1,1,5, 2,3, 4,6,8, 12 (0,87) para el ABC real frente al estimado ABC= 0,98C 1 + 2,38C 2 + 1,334C 2 + 4,86C ,75 Van Hest, adultos (257 perfiles PK) 0,0,33, 0,67, 1,25, 2,6,8, 12 (0,73) ABC= 4,607C 0 + 0,998C 0,67 + 2,149C 2 + 7,182 Cho, adultos coreanos (7 H/ 3 M) 0,0,5, 1,2, 4,6,8 C 0 : 0,74545 C 1 : 0,68485 C 8 : 0,63636 No se propone ninguna ecuación, sólo se da la correlación Filler, pacientes pediátricos (49 perfiles PK) 0,0,5, 1,1,5, 2,3, 4,6,8, 12 0,9456 0,8996 ABC= 3,163C 0 + 0,994C 1 + 1,334C 2 + 4,183C 4 + 8,217 ABC= 3,94791C 0 + 3,24253C 0,5 + 1,0108C 2 + 4,183C 4 10,01391 Payen, pacientes pediátricos/ adolescentes (45 perfiles PK) 0,1, 2,4,6,8, 10, 12 ND Bayesiano Premaud, adultos 0,0,33, 0,67, 1,1,5, 2, 3,4,6,9, 12 ND Bayesiano Musuamba, adultos 0, 0,33, 0,67, 1, 1,25, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 ND Bayesiano

28 Determinación de las concentraciones 99,99% Plasma Plasma como matriz de PMN Eritrocitos EMIT (VIVA, Dade Behring) CEDIA, PETINIA elección para la determinación de MPA MPA, AcMPAG HPLC MPA Distinto margen terapéutico según la técnica utilizada

29 Determinación de MPA libre Microdiálisis Ultrafiltración Equilibrio de diálisis Ultracentrifugación Filtración en gel Electroforesis Espectrofotometría Métodos de cinética enzimática (AMICON, Centifree) DETERMINACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE MPA libre Sensibilidad de la técnica analítica Reservorio para muestra de plasma Membrana Cubeta para ultrafiltrado

30 Parámetros en pacientes con TPH Jacobson, 2005 (n=87, trasplante no mieloablativo, con CsA) Cmin: > 1 µg/ml (mayor incidencia acumulada de injerto). Ni Cmin ni tmpa-abc se correlacionan con el desarrollo de EICH. f-mpa ABC 0-6h < 0,15 µg*h/ml mayor incidencia acumulada de EICH grado II-IV (p=0,02). Giaccone, 2005 (n=85, trasplante no mieloablativo, con CsA) Css (ABC/τ): < 3 µg/ml (quimerismo CD3+ < 50%). Css (ABC/τ): < 2,5 µg/ml (mayor riesgo de rechazo). f-css mayores en pacientes con reactivación de CMV. Royer, 2009 (n=15, trasplante no mieloablativo, con CsA) Mediana del ABC 0-8 el día 7: 17,03 µg/ml (EICH 2) vs 23,66 µg/ml (EICH< 2).

31 Farmacocinética en pacientes con TPH Quimioterapia EICH Pared Intestinal ABC t-mpa Pérdida de integridad de la mucosa intestinal Descontaminación por Ab de amplio espectro Hipoalbuminemia Dificultad para discriminar: Toxicidad por MPA Mucositis EICH Aumento de los requerimientos ( Dosis y/o Intervalo): 3-5 g/día para conseguir AUC= -60 µg*h/ml el día 11 post-trasplante (Okamura et al, 2008)

32 Resultados de la monitorización del AUC (día + 45) Tiempo (h) MPA (µg/ml) 0 2,5 0,5 10,61 1,5 8,88 2,5 7,9 3,5 2,38 4,5 1,42 MPA (µg/ml) DIA 45 POST-TRASPLANTE Dosis: 1000 mg vo/8h Horas post-dosis 6,5 0,76 8,5 0,88 AUC 0-8 :31,5µg.h/mL AUC 0-24 :94,8µg.h/mL(MT:80-120µg.h/mL) Dosis de Urbason : 100 mg/día Dosis de Prograf : 1 mg/12h Dosis: Continuar igual

33 Interacciones de MPA con inmunosupresores ABC de MPA (Inhibición de la UGT) Tacrolimus Sirolimus Ciclosporina Glucocorticoides ABC de MPA

34 Determinación de MPA libre (día +45) PARAMETRO VALOR Glucemia ( mg/dl) 121 Cr (0,5-1,3 mg/dl) 0,5 Urea (10-50 mg/dl) 58 BT(0,2-1 mg/dl) 0,9 BD (0-0,3 mg/dl) 0,3 GOT (10-40 U/L) 30 GPT (7-40 U/L) 115 FA ( U/L) 98 GGT (10-40 U/L) 620 LDH ( U/L) 572 Proteínas (g/dl) 6,4 Albúmina (3,5-5 g/dl) 3,1 f-mpa ABC 0-6h < 0,15µg*h/mL mayor incidenciaacumuladade EICH gradoii-iv Tiempo (h) MPA (µg/ml) MPA (µg/ml) % unido a proteínas 0 2,5 0,045 99,10 0,5 10,61 0,125 99,02 1,5 8,88 0,108 98,96 2,5 7,9 0,076 98,98 3,5 2,38 0,077 99,14 4,5 1,42 0,025 99,03 6,5 0,76 0,019 98,95 8,5 0,88 0,011 98,66 f-auc 0-8 = 0,32 µg.h/ml

35 Resultados de la monitorización del AUC (día + 67) Tiempo (h) MPA (µg/ml) 0 6,23 0,5 9,75 1,5 11,14 2,5 9,65 3,5 7,97 MPA (µg/ml) DIA 67 POST-TRASPLANTE Dosis: 1000 mg vo/8 h Horas post-dosis 4,5 7,05 6,5 6,7 8,5 6, AUC 0-8 :67,9µg.h/mL AUC 0-24 :203,7µg.h/mL(MT:80-120µg.h/mL) Dosis de Urbason : 48 mg (pares) 30 mg (impares) Dosis de Prograf : 1 mg/12h Dosis: 750 mg vo/8h

36 Puntos clave en la monitorización de inmunosupresores La monitorización de tacrolimus y de ácido micofenólico puede hacerse en base a las Cmin y/o al AUC. Es preciso seleccionar el margen terapéutico en cada caso concreto. La frecuencia de la monitorización varía en función del tiempo post-trasplante, de la situación del paciente y de la alteración de factores que puedan modificar la farmacocinética del inmunosupresor.

37 Muchas gracias!!!!