Anormalidades genéticas comunes asociadas con el desarrollo del cáncer

Transcripción

1 Etiología de las malignidades infantiles Documento 3 - Módulo 2 La Carcinogénesis es un proceso complejo y que consta de varios pasos. El factor causal de los cánceres infantiles es a menudo multifactorial y probablemente podría explicarse por una interacción entre variaciones genéticas y la exposición a factores ambientales. Los factores de riesgo asociados al desarrollo de las malignidades infantiles podrían ser genéticos (endógeno; mutación de la línea germinal) o ambientales (exógenos; susceptibilidad adquirida a la mutación). El porcentaje de cánceres infantiles heredados varía ampliamente según el tipo de tumor. Bases biológicas del cáncer en niños y adolescentes: El cáncer se desarrolla debido a mutaciones genéticas en las células. Las células cancerígenas poseen dentro de su ADN mutaciones puntuales, inserciones virales, amplificación de genes, deleciones o traslocaciones de genes cada uno de los cuales puede alterar el proceso de normal crecimiento y desarrollo celular. Anormalidades genéticas comunes asociadas con el desarrollo del cáncer Las células malignas tienen la habilidad de evitar los mecanismos normales de control y de manipular el ambiente local. Se cree que hay 6 alteraciones esenciales en la fisiología normal de la célula que juntas podrían ser las causantes de que una célula normal se vuelva maligna. 1. Autosuficiencia en la señal de crecimiento Las células normales dependen de señales que estimulen el crecimiento para comenzar el proceso de división celular. Las investigaciones actuales sugieren que los tumores son complejos tejidos en los cuales las células cancerígenas mutadas han reclutado y desestabilizado a las células normales para producir señales que estimulan el crecimiento, engañando al sistema inmune para así promover el desarrollo celular en vez de su eliminación. 2. Insensibilidad a las señales de anticrecimiento Además de sobre estimular el mecanismo que señala el crecimiento, la falla del reloj celular (que tanto promueve como inhibe el crecimiento celular - ciclina y quinasa ciclina dependiente) también contribuye al desarrollo del cáncer. 3. Escapar de la Apoptosis Las células cancerígenas adquieren la capacidad de escapar a la autodestrucción si algo esencial se daña o si los controles se desregularizan. Debido a que las células no mueren (como debieran), se siguen replicando. 4. Potencial de replicación ilimitado Las células cancerígenas pueden activar un gene para una enzima llamada "telomerasa" la cual reemplaza los segmentos teloméricos llevando a que las

2 células se repliquen infinitamente. (los telomeros se acortan cada vez que se replican los cromosomas y cuando alcanzan cierta longitud, dan una señal a las células para que envejezcan y dejen de reproducirse). 5. Angiogénesis Los tumores producen proteínas y factores de crecimiento (FCEV - factores de crecimiento del endotelio vascular y FCBF - factor de crecimiento básico del fibroblasto) que les permiten activar el crecimiento y movimiento celular endotelial. PBS Nova Series: Cancer Warriors ( Los guerreros del cáncer) En este programa encontrará varias sesiones. Para este módulo, solo vea los siguientes programas: "How Cancer Spreads (Cómo se disemina el cáncer) - esta sesión tiene una duración de 6 ½ minutos y se relaciona con el fenómeno de los sitios de metástasis que se activan después de la resección del primer tumor. "Angiogénesis in Acction" (Angiogénesis en acción) - esta sesión también tiene una duración de 6 ½ minutos y se relaciona con el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos y cómo ayudan en el crecimiento tumoral. # 6. Invasión del tejido y metástasis Los tumores primarios preferentemente hacen metástasis en sitios anatómicos particulares. Algunos factores que contribuyen al desarrollo de metástasis en sitios secundarios son las hormonas, las proteínas extracelulares de la matriz, los factores que estimulan el crecimiento, la genética, la edad, la angiogénesis tumoral en el sitio de metástasis, el sistema inmune y el flujo sanguíneo. Cáncer y el sistema inmune: Se cree que existe una interacción bidireccional entre el sistema inmune de un individuo y el cáncer. Una interacción es la correlación entre el sistema inmune y la tumorogenesis. Actualmente se sabe que hay una alta correlación entre la tumorogenesis y un paciente inmunocomprometido. Un buen ejemplo de esta correlación es el desarrollo del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA y las malignidades secundarias luego de un trasplante y/o tratamientos contra el cáncer. Este concepto también proporciona una de las bases del porque los cánceres son más comunes en niños pequeños (< 2 años ) y en adultos. Los estudios actuales se centran en entender la base molecular de esta relación y sus implicancias en el desarrollo del cáncer en una persona con un sistema inmune intacto. Otra interacción que también es foco de muchas investigaciones se relaciona con el uso terapéutico del sistema inmune para prevenir y curar cánceres. El uso de citoquinas, vacunas tumorales específicas, factores de crecimiento

3 hematopoyéticos son ejemplos de tratamientos tentativos del cáncer que ayudan en la función del sistema inmune. La mayor comprensión de esta interacción generará más conocimiento y proporcionará bases adicionales para las modalidades de tratamiento bioterapéutico. Más información sobre estas modalidades de tratamiento se discutirá en los últimos módulos. Referencias Sugeridas: Journal article of the month: Noviembre, 2003 Primer on Medical Genomics: Parte IV: Genomics and Molecular Genetics in Clinical Practice Stephen Ansell, Michael J. Ackerman, Juan L. Black, Lewis R. Roberts y Ayalew Tefferi Mayo Clinic Proceeding marzo 2003 volumen 78 número 03 pp Qué hace de una célula cancerígena una célula cancerígena? Alteraciones fenotípicas en las células cancerígenas ection.1871 EGFR (Astra Zeneca) esta es una buena información del seguimiento de las PBS Nova Series La activación del EGFR también puede influir en la producción de los factores que inducen la angiogénesis. El tumor en formación es irrigado por vasos sanguíneos que le proporcionan los nutrientes necesarios para su supervivencia. El EGFR también puede proporcionar la capacidad de hacer metástasis a las células cancerígenas. Las células penetran los vasos sanguíneos e invaden tejidos finos vecinos. Luego, son llevadas a otros órganos donde salen de la circulación, se establecen y crecen. Es así como se disemina el cáncer. #

4 Glosario: Definiciones: Apoptosis - muerte programada de la célula; mecanismo normal que tiene el cuerpo para deshacerse de las células dañadas, indeseadas, o innecesarias. Células normales AQUÍ VA LA PRIMERA IMAGEN Célula al inicio de la apoptosis Burbujas Cromatina Células vecinas condensada fagocitando en el núcleo cuerpos apoptósicos (fragmentos de células) Mutación de la línea germinal - una alteración en el material genético de las células reproductivas del cuerpo (huevo o esperma) que se incorpora en el ADN de cada célula corporal. Susceptibilidad adquirida a la mutación - una mutación en un gene que ocurre después del nacimiento de un estímulo carcinogénico. Citoquinas hormona - como las proteínas que regulan las respuestas inmunes Mutaciones - cualquier variación permanente en el material genético que ocurre en las células germinales. Este cambio hereditario pasará del padre a su descendencia. Inserciones - el aumento o adición de un segmento de ADN que normalmente no está presente. Un tipo de anormalidad cromosómica en la cual una secuencia de ADN se inserta en un gene, interrumpiendo la estructura y funcionamiento normal de éste. Amplificación del gene - duplicación de regiones del ADN para formar múltiples copias de una porción específica de la región original. A menudo, este aumento del gen se relaciona con la resistencia creciente del tumor a la terapia citotóxica.

5 Deleciones del gene - pérdida o remoción de una(s) secuencia(s) de ADN y unión de los segmentos que no se modificaron entre si. Esta pérdida de un pedazo de ADN de un cromosoma puede conducir a una enfermedad o a una anormalidad. Traslocaciones (cambio del gene) - fractura y retiro de un gran segmento de ADN de un cromosoma, seguido por la unión del segmento a otro cromosoma tumorogénesis - desarrollo de desórdenes neoplásicos

6 Anormalidades genéticas comunes asociadas con el desarrollo del cáncer Anormalidades cromosómicas: Anormalidades estructurales: Translocaciones fractura y remoción de un gran segmento de ADN de un cromosoma, seguido de la unión del segmento a otro cromosoma. Deleciones - pérdida de todo o una parte del cromosoma Inversión - aberración cromosómica en la cual un segmento se ha invertido debido a una fractura. Rota en 180º y vuelve a unirse Inserciones - un tipo de anormalidad cromosómica en la cual una secuencia de ADN se inserta en un gene, interrumpiendo la estructura y la función normales de éste. Amplificaciones - la producción de una copia adicional del gen o de una sección de ADN Las anormalidades numéricas pueden ser la ganancia o la pérdida de un cromosoma: Hiperdiploidía ganancia de un cromosoma Aneuploidía - cualquier número cromosómico que no es un múltiplo exacto de un juego haploide (n) (trisomía 18 con 47 cromosomas) Tetraploidía - célula o persona con cuatro copias de cada número cromosómico de 4N = 96. Posibles resultados de anormalidades cromosómicas: Desregulación de la expresión del gen Deleción o inactivación de los genes supresores del tumor :

7 Figura 1: Este diagrama muestra las etapas de desarrollo del cáncer. Los cambios genéticos y ambientales (como el sol y la exposición a radiación) podrían accionar la mutación celular. La mutación podría estar latente por años antes de que aparezcan los síntomas clínicos Carcinógenos (químicos, radiación virus, otros agentes físicos) Estímulos carcinogénicos adicionales Excretado Cambios genéticos Cambios genéticos Cambios Cambios Desactivado Cambios genéticos pueden ser ya no son genéticos genéticos Pueden ser reversibles reversibles reversibles Célula normal Células Tumor Lesión Enfermedad Pre malignas maligno maligna metastásica primaria Activación Célula iniciada Núcleo Aún no Cáncer Cáncer Detectable clínico clínico clínicamente Iniciación Promoción Conversión Progresión maligna

8 Tabla 1 Factores genéticos / endógenos: Anormalidades cromosómicas Leucemia Trisomía 21 (Síndrome Down Cromosoma Filadelfia t(9;22) Leucemia promielocítica aguda T(15;17) t(11;17) Meningioma - 22 Sarcoma de Ewing t(11;22) t(17;22) Teratoma Testicular I(12p) Gonadoblastoma Cromosoma Y Tumor de células germinales Sindrome de Klinefelter (47 XXY) Errores de sobreestimulación e imprinting Tumor de Wilms Hepatoblastoma Herencia Mendeliana Autosómica dominante Autosómico recesivo Sindrome Beckwith/Weidemann Retinoblastoma pérdida de los genes RB Sindrome Li-Fraumeni:sarcoma Leucemia, Tumores cerebrales, Poliposis familiar, Carcinoma adrenocortical, Hepatoblastoma Facomatosis: rabdomiosarcoma, Carcinoma de células renales, Tumores cerebrales Ataxia, Telangiectasia, Leucemia, Linfoma

9 Tabla 2 Factores ambientales / exógenos: Factores Físicos Radiación ultravioleta Radiación ionizante Factores químicos Contaminantes ambientales: pesticidas, insecticidas, productos de limpieza Smog y tabaco Alcohol Esteroides androgénicos Factores biológicos Virus Epstein-Barr Virus Papiloma humano Virus Helicobacter Melanoma Malignidades secundarias, cánceres de tiroides Leucemias Cáncer pulmonar, Cáncer oral Cáncer gástrico, Cáncer oral Cáncer aparato reproductor Linfoma Hoddgkin y Burkitt Cánceres cervicales Cáncer gástrico

10 Figura 2: Crecimiento, desarrollo y metástasis tumoral Crecimiento tumoral Angiogénesis Invasión local Transporte Inestabilidad genética intravasación interacción con Componentes sanguíneos Recubrimientol Célula tumoral Retracción Adhesión / Captura Endotelial ensamblada endotelial Extravasación Migración Crecimiento en otro lugar (volver atras)