Utilidad del ultrasonido endobronquial (EBUS) para el diagnóstico y etapificación del cáncer pulmonar

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1 NOVEDADES SEGÚN PATOLOGÍAS ESPECÍFiCAS Utilidad del ultrasonido endobronquial (EBUS) para el diagnóstico y etapificación del cáncer pulmonar Dr. Sebastián Fernández-Bussy L. Jefe Unidad Neumología Intervencionista Departamento de Medicina Interna Clinica Alemana de Santiago, Facultad de Medicina Clinica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile. Contacto: sfernandezbussy@alemana.cl Introducción El enfrentamiento diagnóstico y la etapificación de las lesiones sugerentes de cáncer pulmonar, en especial del cáncer pulmonar no células pequeñas (CPNCP), ha presentado un importante desarrollo durante la última década. Clásicamente, la obtención de material anatomopatológico mediante cirugía en sus distintas técnicas (mediastinoscopía, videotoracoscopía disección cervical, entre otras) fue considerada como el estándar de referencia tanto para diagnóstico como para la etapificación mediastínica. Sin embargo, el desarrollo de técnicas mínimamente invasivas como la broncoscopía flexible y posteriormente desarrollo del ultrasonido endobronquial (EBuS), son alternativas que permiten ser una guía endoscópica para la obtención de muestras mediantes biopsia transbronquial (en el caso de la broncoscopía flexible) o aspiración por aguja fina en el caso de EBuS. Estos métodos permiten obtener muestras en forma ambulatoria, con una menor tasa de complicaciones y con resultados variables según la ubicación de la lesión, el tamaño y características estructurales. Existen dos opciones de EBuS, lineal y radial. El lineal es efectivo en el estudio de lesiones contiguas a la vía aérea central, y permite visualizar linfonodos o lesiones desde los 5 milímetros de diámetro. Es el método de elección en la etapificación del mediastino. Actualmente el radial se utiliza para evaluar las capas de la pared de la vía aérea central, diferenciando entre invasión y compresión tumoral: como también para guiar la toma de biopsias de lesiones pulmonares periféricas. El objetivo del presente capítulo es dar a conocer las indicaciones y el rendimiento diagnóstico del EBuS en el estudio de lesiones sugerentes de cáncer pulmonar, así como su rendimiento en etapificación mediastínica. Además, se abordarán aspectos prácticos para el estudio citológico de las muestras obtenidas. EBUS lineal (L-EBUS) Este método se comenzó a utilizar a principios del año 2000 por Herth y cols, y desde entonces se ha utilizado progresivamente para guiar la aspiración transbronquial (TBNA), acumu- 202

2 lándose en la actualidad una importante experiencia de más de 10 años. El EBuS lineal es un broncoscopio específico, el que en su extremo distal posee un transductor de ultrasonido, con emisión de frecuencias de onda entre 5 a 7.5 mhz con mayor penetración a los tejidos subyacentes aunque con menor poder de definición, permitiendo un campo visual de 50 a 90 grados (Figura 1). Se pueden identificar y puncionar en tiempo real diferentes estaciones ganglionares (Figura 2), como las paratraqueales superiores e inferiores, pretraqueales, subcarinales, hiliares e interlobares (estaciones 2r, 2L, 3, 4r, 4L, 7, 10r, 10L, 11r, 11L) correspondientes a la clasificación mediastínica de IASCL. Esto es de gran utilidad en la etapificación del mediastino en cáncer pulmonar. También permite acceder a cualquier lesión adyacente a la tráquea y bronquios principales. Además cuenta con Eco-Doppler que permite diferenciar estructuras vasculares (Figura 3). para la evaluación de lesiones centrales de la vía aérea y lesiones periféricas. El ultrasonido radial permite definir las diferentes capas de la pared de la tráquea y los bronquios. La capa más interna es la imagen compuesta por el balón y la mucosa (hiperecoica). La segunda capa es la submucosa (hipoecoica). La tercera y la quinta capa corresponden a la capa interna y externa del cartílago (hiperecoicas), separadas por una capa espongiforme (hipoecoica). Esta diferenciación es útil al momento de identificar estructuras comprometidas por invasión tumoral. El rendimiento diagnóstico de R-EBuS en el caso de las lesiones pulmonares periféricas puede ser incrementado al combinarse con otras técnicas, como la fluoroscopia, la navegación electromagnética y la broncoscopía virtual. En este escenario, el rendimiento diagnóstico varía entre el 65 al 90%, disminuyendo considerablemente en lesiones menores de 15 mm. EBUS Radial (R-EBUS) El ultrasonido radial desarrollado en 1990, permite a través de un transductor rotatorio que se introduce por el canal de trabajo del broncoscopio una imagen de 360 grados. Emite una frecuencia entre 12 a 20 mhz, lo que permite mejor definición de la anatomía de la pared traqueal y bronquial, aunque con menor poder de penetración a los tejidos subyacentes. Este puede ser utilizado Respecto a la seguridad de R-EBuS y L-EBuS, ambas técnicas son seguras. Dentro de las complicaciones reportadas en la literatura, la más frecuente es el sangrado auto limitado, con tasas reportadas menores al 5%. Existen escasos reportes de neumotórax, neumomediastino o infecciones con un porcentaje de eventos fatales del 0.02%. En una serie de 206 pacientes, hubo 3 pacientes con neumotórax y 7 con sangrado mínimo del Figura 1. Endosonógrafo bronquial (EBuS) en la etapificación del mediastino y biopsias de lesiones adyacentes a la vía aérea Figura 2. PET/CT scan con aumento de captación en adenopatía pretraqueal derecha subcarinal e hiliar izquierda. Biopsia por EBuS. 203

3 Figura 3. imagen ecográfica de punción de adenopatía mediastínica por EBuS. Capacidad Doppler. sitio de biopsia. En otro estudio publicado por nuestro grupo, en el que se incluyeron 354 biopsias en 145 pacientes, encontramos un caso de neumomediastino, de manejo médico, sin presentar otras complicaciones. En una revisión sistemática y meta-análisis, evaluando la seguridad del procedimiento, se incluyeron 190 estudios con un total de pacientes. No se encontraron reportes de mortalidad asociada al procedimiento, en 23 pacientes (0,14%) se reportaron eventos serios (laceración bronquial, neumotórax, infección, hemorragia con requerimiento de transfusión), mientras que en 35 pacientes se reportaron eventos adversos no serios (0,22%). Sin embargo, estas complicaciones fueron reportadas con mayor frecuencia en pacientes con lesiones quísticas y sarcoidosis. En el caso de cáncer, estas fueron infrecuentes. Diagnóstico de lesiones sugerentes de cáncer pulmonar El rendimiento en lesiones centrales mediante L-EBuS es alto y debe ser indicado como método diagnóstico en aquellos pacientes en los que la realización de broncoscopía flexible con biopsia trans-bronquial no es factible o en aquellas lesiones con diámetro menor de 20 mm. La visualización de la lesión mediante el ultrasonido es el factor más significativo para obtener una muestra diagnóstica, está demostrado que se deben tomar un mínimo de 5 biopsias para obtener una muestra representativa. En el caso de R-EBuS para estudio de lesiones periféricas, en un meta- análisis de Steinford y cols, donde se incluyeron 16 estudios con un total de 1420 pacientes, encontraron una sensibilidad o rendimiento diagnóstico del 73% (IC: ), esta variaba desde un 49 a un 88% en los distintos estudios, no relacionándose con algunos dispositivos adicionales usados en algunos centros, sino que más bien el rendimiento aumentaba claramente al ubicar la lesión con el R-EBuS, con una especificidad del 100%, con un Lr(+) de 26.8 y un Lr (-) de En este trabajo hubo 10 estudios que reportaron el rendimiento diagnóstico según el tamaño de la lesión, con un 56.3% en lesiones 2 cm. y un 77.7% > 2 cm. un importante hallazgo es que la sensibilidad del estudio diagnóstico se correlaciona claramente con la prevalencia de enfermedad neoplásica. Etapificación de mediastino mediante EBUS-TBNA La etapificación mediastínica es relevante al momento de evaluar un paciente con diagnóstico de cáncer pulmonar, o al momento de realizar una re- etapificación posterior al tratamiento. El uso del PET-CT como método de etapificación es insuficiente al momento de establecer compromiso nodal N2/N3. En una revisión Cochrane, donde se incluyeron 45 estudios, se obtuvo una sensibilidad mediante un aumento de la actividad SuVmax 2.5 del 81.3% (IC 70.2% %) y especificidad del 79.4% (IC 70%- 86.5%). Tanto en el caso de etapificación como re-etapificación, la aplicación de EBuS-TBNA es de alto rendimiento diagnóstico y tanto las guías de las sociedades americanas del American College of Chest Physicians (ACCP), como las europeas lo recomiendan como el método de primera elección. El rendimiento descrito en etapificación presenta una sensibilidad por sobre el 90% con una especificidad del 100%. En una revisión sistemática y meta-análisis, donde se incluyeron 11 estudios con 1229 pacientes con indicación de EBuS para etapificación mediastínica secundaria a cáncer pulmonar no células pequeñas, se encontró una sensibilidad de 93% (95% CI, 91%- 94%) y una especificidad de 100% (95% CI, 99%- 100%). 204

4 Sin embargo, este método diagnóstico no es suficiente para localizar todas las estaciones ganglionares mediastínicas, en especial las estaciones 5, 6, 8 y 9 del mapa de estaciones ganglionares mediastínicas definidas por la international Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). En estos casos se puede complementar la técnica con endoscopía guiada por ultrasonido (EuS). Esta combinación, reporta un rendimiento comparado con etapificación mediante el empleo de técnicas quirúrgicas del 86% (IC, ); especificidad 100 (IC, ); Likelihood Ratio (Lr) (+) de y Lr (-) de En un estudio clínico aleatorizado publicado recientemente, se comparó el rendimiento de este procedimiento como primera alternativa de estudio contra las técnicas quirúrgicas habituales. Como resultado se obtuvo que la estrategia de estudio inicial mediante EBuS disminuye en dos semanas el tiempo entre el estudio y la toma de decisión clínica, comparada con el protocolo de estudio con imágenes y posterior cirugía. Por otro lado, se obtuvo una menor incidencia de toracotomías innecesarias, sin encontrar impacto en la mortalidad. En este estudio EBuS-TBNA presentó una sensibilidad del 92% y especificidad del 100%. En otro estudio de costo efectividad, basado en un estudio clínico aleatorizado publicado en el año 2010, concluyen que el uso de EBuS como estrategia de etapificación mediastínica inicial, seguido por mediastinoscopia en los casos de presentar EBuS-TBNA negativo, tiene una sensibilidad del 94% para detectar compromiso metastásico N2/N3 (IC 85-98%), comparado con la estrategia de mediastinoscopía como primera opción que reporta un 79% (IC 66-88%). Además, se asocia a una disminución de toracotomías innecesarias y mejor calidad de vida durante la etapificación. En otra publicación, nuestro grupo evaluó el rendimiento diagnóstico de EBuS lineal para la etapificación mediastínica en pacientes con diagnóstico o sospecha de cáncer pulmonar, encontrando una sensibilidad del 91.17%, especificidad del 100% y valor predictivo negativo del 92.9%. En el caso de los pacientes con indicación de re-etapificación mediastínica, el rendimiento de EBuS-TBNA, presenta una sensibilidad del 76%, especificidad del 100%, valor predictivo positivo del 100% y valor predictivo negativo del 20%. Rendimiento citológico de muestras mediante EBUS-TBNA Al momento de realizar EBuS-TBNA, se obtienen un mínimo de 5 muestras por aspiración, que se colocan en formalina y son procesadas como un block celular. Estas muestras son suficientes para realizar técnicas inmunohistoquímicas y análisis de marcadores moleculares. En un estudio se incluyeron 92 punciones mediante EBuS- EuS con biopsias simultáneas encontrando una concordancia citología-biopsia para subtipificación de CPNCP del 76% (κappa test = 0.52), en casos en que existió bloque celular fue 96% (κappa test = 0.91) vs 69% (κappa test = 0.39) para casos sin bloque. En otra serie de 2 centros de Inglaterra, la precisión con bloque celular fue de 64% y al agregar inmunohistoquímica (IHQ) aumentó a 84%. La incorporación de IHQ en bloques celulares mejoró la exactitud diagnóstica para ADC de 56% a 83.2%. En otra serie de muestras apareadas en un mismo procedimiento, la precisión se determinó por resección o autopsia (n =21) o ihq (n = 43). Las categorías definitiva, probable o no clasificable fueron similares para biopsia (71%, 23% y 6%, respectivamente) y citología (69%, 19% y 12%), p = La concordancia para subtipos de CPNCP entre biopsia y citología fue 93%. El κ para acuerdo fue 0.88 (IC95% ) para ADC y 0.76 (IC95% ) para CE. Todos los diagnósticos concordantes verificados fueron correctos (n = 57). Respecto al estudio de mutaciones mediante técnicas de biología molecular, en especial en pacientes en los que se busca confirmar la presencia de mutaciones como EgFr, ALK y ros1, se evaluó la presencia de mutación EgFr, en 62 muestras apareadas, existió 91.7% de concordancia cito-histológica. Esta correlación fue óptima (100%) cuando la concentración de DNA >25 ng/µl, >30 células tumorales, o tumor >30% por lo que se puede concluir que las muestras obtenidas mediante EBuS-TBNA son suficientes para establecer la presencia de mutaciones. 205

5 Finalmente, en algunos centros se aplica como técnica complementaria a EBuS-TBNA, el apoyo mediante citología in situ (rose). Esta modificación a la técnica original consiste en la obtención de una muestra citológica con estudio ultra rápido, mediante visualización directa al microscopio óptico por un especialista. Este complemento ha sido estudiado principalmente en lesiones pulmonares hiliares o mediastínicas con L- EBuS en donde no se ha demostrado un aumento en el rendimiento diagnóstico. Conclusión Si tenemos en cuenta que más del 75% de los pacientes con diagnóstico reciente de cáncer pulmonar no son pasibles a tratamiento quirúrgico, sería conveniente poder realizar el diagnóstico y etapificación con técnicas mínimamente invasivas. El ultrasonido endobronquial (EBuS) ofrece esta posibilidad, con sensibilidad diagnóstica comparable a los métodos quirúrgicos. El EBuS es el procedimiento recomendado por las guías del American College of Chest Physicians (ACCP), European respiratory Society (ErS), European Thoracic Society (ETS) y European Society for medical Oncology (ESmO), para la etapificación del mediastino en el cáncer pulmonar. Referencias 1. Vilmann P, Puri R. The complete medical mediastinoscopy (EUS-FNA + EBUS- TBNA). Minerva medica 2007; 98: von Bartheld MB, van Breda A, Annema JT. Complication rate of endosonography (endobronchial and endoscopic ultrasound): a systematic review. Respiration; international review of thoracic diseases 2014; 87: Vilmann P, Krasnik M, Larsen SS, et al. Transesophageal endoscopic ultrasoundguided fine needle aspiration (EUS-FNA) and endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) biopsy: a combined approach in the evaluation of mediastinal lesions. Endoscopy 2005; 37: Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, et al. Methods for staging non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013; 143: e211s-250s. 5. Rivera MP, Mehta AC, Wahidi MM. Establishing the diagnosis of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013; 143: e142s-165s. 6. Navani N, Brown JM, Nankivell M, et al. Suitability of endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration specimens for subtyping and genotyping of non-small cell lung cancer: a multicenter study of 774 patients. American journal of respiratory and critical care medicine 2012; 185: Zhang R, Ying K, Shi L, et al. Combined endobronchial and endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration for mediastinal lymph node staging of lung cancer: a meta-analysis. European journal of cancer 2013; 49: Gu P, Zhao YZ, Jiang LY, et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer: a systematic review and metaanalysis. European journal of cancer 2009; 45: Schmidt-Hansen M, Baldwin DR, Hasler E, et al. PET-CT for assessing mediastinal lymph node involvement in patients with suspected resectable non-small cell lung cancer. The Cochrane database of systematic reviews 2014; 11: CD Wallace WA, Rassl DM. Accuracy of cell typing in nonsmall cell lung cancer by EBUS/EUS-FNA cytological samples. The European respiratory journal 2011; 38: Tournoy KG, Carprieaux M, Deschepper E, et al. Are EUS-FNA and EBUS TBNA specimens reliable for subtyping non-small cell lung cancer? Lung cancer 2012; 76: Ocque R, Tochigi N, Ohori NP, et al. Usefulness of immunohistochemical and histochemical studies in the classification of lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in cytologic specimens. American journal of clinical pathology 2011; 136: Sun PL, Jin Y, Kim H, et al. High concordance of EGFR mutation status between histologic and corresponding cytologic specimens of lung adenocarcinomas. Cancer cytopathology 2013; 121: Fernandez-Bussy S, Labarca G, Canals S, et al. Diagnostic yield of endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration for mediastinal staging in lung cancer. Jornal brasileiro de pneumologia : publicacao oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisilogia 2015; 41: