SUPLEMENTO ESPECIAL: Highlights TCT 2007

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1 ENERo 2008 Suplemento Nº 2 Director del Programa ProEducar: Dr. Hugo F. Londero Director Boletín Educativo: Dr. José M. Gabay Comité Editorial Dr. Expedito Ribeiro Dr. Darío Echeverri Dr. Gastón Dussaillant Dr. Ricardo Lluberas Dr. Ari Mandil Dr. Pedro Lemos Dr. Aníbal Damonte Dr. Leandro Lasave Dr. Leandro Martínez Riera Secretaria Mercedes Boero Diseño Gráfico Florencia Álvarez CONTENIDO Estudio HORIZONS: Comparación entre Bivalirudina versus Heparina más inhibidores de la GPIIbIIIa durante la angioplastia primaria en el infarto agudo de miocardio: Resultados a 30 días Dr. Gregg W. Stone Balance entre la estrategia farmacológica e invasiva en pacientes con síndrome coronario agudo e infarto de miocardio Dr. Christopher P. Cannon Actualidades de la industria: Estudio MIST I y MIST III: Cierre percutáneo del Foramen Oval Permeable para el tratamiento de la jaqueca migrañosa Dr. Andrew J. Dowson Estudio OPTIMA: Estudio prospectivo, randomizado y comparativo entre angioplastia inmediata versus diferida en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST de alto riesgo Dr. Robert K. Riezebos Estudios ARMYDA-4 y ARMYDA-5: Estudios prospectivos, randomizados, doble ciego para evaluar dosis de carga de clopidogrel y el momento de su indicación Dr. Germano Di Sciascio Evaluación de los stents con liberación de medicamentos a través de la medicina basada en la evidencia: Seguridad y eficacia de las indicaciones on-label y off-label Dr. Gregg W. Stone... 07

2 2 BOLETÍN EDUCATIVO SOLACI Highlights TCT 2007 Estudio HORIZONS Comparación entre Bivalirudina versus Heparina más inhibidores de la GPIIbIIIa durante la angioplastia primaria en el infarto agudo de miocardio: Resultados a 30 días. // Dr. Gregg W. Stone El Dr. Gregg W. Stone presentó los resultados preliminares de este interesante estudio randomizado y prospectivo que tuvo como objetivo evaluar (por no-inferioridad y superioridad) la utilización de Bivalirudina en el infarto agudo de miocardio. El diseño del estudio contempló a los pacientes con infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST de < 12hs de evolución, quienes fueron sometidos a una primera randomización (1:1) a tratamiento combinado con Heparina no fraccionada más inhibidor GPIIbIIIa (Abxicimab o Eptifibatide) versus monoterapia con Bivalirudina (GPIIbIIIa provisional). Todos los pacientes recibieron Aspirina y Clopidogrel. Aquellos sometidos a angioplastia primaria fueron randomizados (1:3) a implante de stent metálico (Express no farmacológico, Boston SC) versus stent farmacológico (Taxus con liberación de paclitaxel, Boston SC). El seguimiento se programó a 30 días, 6 meses, 1 y 5 años. Se incluyeron 3062 pacientes. La randomización fue 1:1 para Heparina 60 U/Kg EV según TCA ( ) asociada a GPIIbIIIa (Abciximab o Eptifibatide), o Bivalirudina 0,75mg/ kg bolo + infusión 1,75 mg/k/h con suspensión al final del procedimiento (GPIIbIIIa como bail-out ), sólo el 7,2% de los pacientes del grupo Bivalirudina necesitaron GPIIbIIIa. El uso de Bivalirudina se asoció a una reducción significativa de la tasa de eventos clínicos adversos a 30 días siendo 9,2% vs. 12,1%, p<0,0001, como también de la tasa de sangrado mayor (4,9% vs. 8,3%, p<0,0001). Estos resultados son significativos tanto en el cálculo de no-inferioridad como en el de superioridad. De la misma manera, el tratamiento con Bivalirudina se asoció a una tasa de mortalidad cardíaca menor que Heparina/GP (1,8% vs. 2,9%, p=0,035). El orador destaca también que la tasa de trombocitopenia fue significativamente menor para el grupo Bivalirudina, ya sea de tipo moderada (< plaquetas, 3,9% para Heparina+GP vs. 1,8% para Bivalirudina, p=0,002), de tipo severa (< plaquetas, 1,1% vs. 0,5%, respectivamente, p=0,04) o de tipo profunda (< plaquetas, 0,5% vs. 0,1%, respectivamente, p=0,04). Se presentaron también resultados sobre la incidencia de trombosis aguda y subaguda del stent, y aunque la tasa total de trombosis (definitiva/probable) fue similar (1,9% vs. 2,5%, p=0,3), la trombosis aguda fue más común en el grupo Bivalirudina (1,3% vs. 0,3%, p=0,0009). El autor concluye que en este estudio de gran escala se pudo observar a los 30 días una reducción significativa del 24% en los eventos adversos y del 40% del sangrado mayor a favor de la monoterapia con Bivalirudina comparada con Heparina más GPIIbIIIa. Los resultados al respecto de la seguridad del uso de stent con medicamentos en el contexto del IAM se esperan para el año 2008.

3 3 BOLETÍN EDUCATIVO SOLACI Balance entre la estrategia farmacológica e invasiva en pacientes con síndrome coronario agudo e infarto de miocardio // Dr. Christopher P. Cannon El orador comenzó identificando las diferentes estrategias de tratamiento en los Síndromes Coronarios Agudos (SCA), dividiéndolas en tres grandes grupos: 1- la terapia de reperfusión /revascularización (trombolíticos, angioplastia, cirugía o tratamiento médico), 2- la terapia antitrombótica adyuvante (Aspirina, Heparinas, GPIIbIIIa, Tienopiridinas), y 3- el tratamiento médico en agudo y a largo plazo (Nitritos, Betabloqueantes, IECA, Estatinas). Según la revisión 2007 de las Guías de Angina inestable ACC/AHA, la estrategia invasiva está indicada en pacientes inicialmente estabilizados que presentan elevado riesgo de eventos clínicos (clase I, evidencia A). El riesgo de eventos está determinado por diferentes características (incluidas en los scores) como son: - angina recurrente, elevación de biomarcadores cardíacos (CK-MB, Troponina), - infradesnivel del ST, - signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, - testes no invasivos de alto riesgo, - inestabilidad hemodinámica, - taquicardia ventricular sostenida, - ATC dentro de los 6 meses, - CRM previa, y deterioro de la FSVI. En el mundo real, los datos del registro ACTION demuestran que en Estados Unidos, el 90% de los síndromes coronarios agudos sin elevación del ST tuvieron una estrategia invasiva (de ellos el 70% fue antes de las 48hs); el 54% de los pacientes fue sometido a angioplastia (el 45% antes de las 48hs). Otra etapa de la estrategia es el tratamiento antitrombótico. La última guía propone un algoritmo, comenzando obviamente por la Aspirina (I, A), siguiendo con la anticoagulación que puede ser utilizando una de las cuatro drogas probadas: Enoxaparina o Heparina Sódica (I, A), Bivalirudina o Fondaparinux (I, B). Antes de la angiografía habría que iniciar Clopidogrel y/o inhibidores GPIIbIIIa (uno de estos Clase I, A- o ambos Clase IIa, B). Los factores que favorecen la administración de ambos medicamentos son: - la angiografía diferida, las características de alto riesgo y la angina recurrente. En este sentido, en el estudio ISAR REACT II se observó un beneficio de la utilización de los inhibidores GP asociados a Clopidogrel en los pacientes con troponina positiva y no en aquellos con troponina negativa. En el estudio TACTIS-TIMI 18, se observó que la elevación de la troponina T y los cambios del ST fueron los marcadores más importantes relacionados con la disminución de eventos a favor del tratamiento invasivo versus el conservador. De la misma manera, el orador hizo referencia a un metaanálisis reciente que mostró reducción del 25% de la mortalidad a favor del tratamiento invasivo versus conservador en este tipo de pacientes. Actualmente están bajo investigación nuevos antiagregantes plaquetarios, como el AZD y el Prasugrel. Los primeros resultados con estas drogas son prometedores, aunque aún faltan algunos estudios que están en curso. En relación con los anticoagulantes, el orador presentó los datos de un reciente metaanálisis, donde se confirma la disminución de eventos cardíacos con Enoxaparina versus Heparina sódica y con menor tasa de sangrado.

4 4 BOLETÍN EDUCATIVO SOLACI El estudio OASIS 5 demostró similar tasa de eventos con Fondaparinux versus Enoxaparina y con menor tasa de sangrados mayores. Recientemente, la cuarta droga que demostró sus beneficios en el estudio ACUITY fue la Bivalirudina, con tasa similar de eventos cardíacos y menor tasa de sangrado comparado con la Enoxaparina. En este sentido, el orador resaltó las consecuencias del sangrado mayor, ya que se observó mayor mortalidad en los pacientes con sagrado. De esto surge el nuevo concepto destacado por las guías europeas, donde se considera la prevención del sangrado tan importante como la prevención de eventos cardíacos y se recomienda escoger el tipo de anticoagulante de acuerdo al riesgo de sangrado. En relación con el tipo de stent a utilizar, el orador sólo resaltó que los resultados de los últimos registros muestran además de la eficacia ya conocida, la seguridad a los 3 años de seguimiento con los stents con drogas, con tasas de mortalidad similar o aún menor que los stents metálicos. ACTUALIDADES DE LA INDUSTRIA Este es un espacio comercial. Los anuncios son responsabilidad de la empresa patrocinante.

5 5 BOLETÍN EDUCATIVO SOLACI Estudios MIST I y MIST III Cierre percutáneo del Foramen Oval Permeable para el tratamiento de la jaqueca migrañosa // Dr. Andrew J. Dowson El estudio MIST I comparó en forma randomizada el cierre percutáneo del foramen oval permeable (FOP) en pacientes con jaqueca migrañosa. Fue un estudio controlado, tratamiento activo versus simulado (sham-controlled). Los pacientes fueron seguidos por 3 meses y se evaluó la presencia de jaqueca y su frecuencia diaria. Todos los pacientes fueron medicados con Aspirina y Clopidogrel. La tasa de cierre del FOP en la rama activa (STARFlex) fue de 94%. En el grupo activo se observó una reducción significativa de los dolores migrañosos por día comparado con el grupo de tratamiento simulado (reducción del 42% versus 23%, p=0,027). El orador también presentó el análisis interino del estudio MIST III. En este estudio se continuó el seguimiento más allá de los 3 meses luego del cierre del FOP. A los pacientes de la rama simulada se les ofreció el implante del dispositivo y a los que aceptaron se los siguió por 6 meses más. En todos los pacientes se realizó un seguimiento adicional de 18 meses. En la rama activa se observó una reducción continua de la migraña diaria hasta más del 50% a los 18 meses. Además, la mayoría de los pacientes de la rama activa presentaron una reducción del 50% en la presencia de dolores migrañosos por día. Estudio OPTIMA Estudio prospectivo, randomizado y comparativo entre angioplastia inmediata versus diferida en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST de alto riesgo // Dr. Robert K. Riezebos Este estudio, presentado por el Dr. Robert K. Riezebos, propone definir el momento ideal para la intervención coronaria percutánea en pacientes con síndrome coronario agudo sin supradesnivel del ST (SCA). Se randomizaron 142 pacientes para tratamiento percutáneo inmediato (n=73) o diferido, dentro de las 24-48hs (n=69). Se incluyeron pacientes con SCA, con angina de reposo más: troponina T positiva, infradesnivel del ST, historia de enfermedad coronaria o dos o más factores de riesgo coronario. Todos los pacientes recibían Abciximab, Clopidogrel y Aspirina. La isquemia refractaria fue un criterio de exclusión. El punto final fue el combinado de muerte, IAM y revascularización no planeada dentro de los 30 días. El tiempo medio desde la randomización hasta la angioplastia fue de 30 minutos versus 25 horas para el primer y segundo grupo respectivamente. Los pacientes sometidos a intervención inmediata presentaron

6 6 BOLETÍN EDUCATIVO SOLACI mayor tasa del punto final combinado a los 30 días, RR 1,5, IC 1,09-2,05 (p=0,004). Esta diferencia fue debida fundamentalmente a la mayor tasa de infarto pos procedimiento, definido como elevación de la CK-MB > 1 vez el valor de referencia. La mortalidad y la nueva revascularización a 30 días fueron bajas y similar entre los grupos. Como limitaciones se destaca el escaso número de pacientes incluidos y el amplio criterio de definición de IAM pos procedimiento. Los autores concluyen que la angioplastia inmediata (menos de una hora) aumenta la tasa de infarto periprocedimiento comparado con el enfriamiento y la angioplastia diferida (24-48hs) en los pacientes con SCA no refractario. Estudios ARMYDA 4 y ARMYDA 5 Estudios prospectivos, randomizados, doble ciego para evaluar dosis de carga de Clopidogrel y el momento de su indicación // Dr. Germano Di Sciascio El Dr. Germano Di Sciascio presentó el estudio ARMYDA 4, que es un estudio randomizado, multicéntrico, que incluyó pacientes en uso regular de Clopidogrel 75 mg/d con el objetivo de evaluar la necesidad de dosis adicionales del fármaco antes de una intervención coronaria percutánea. Cerca del 40% de los pacientes presentaban síndrome coronario agudo sin elevación del ST. El estudio randomizó 180 pacientes para el grupo activo (600mg de Clopidogrel 4-8hs antes del procedimiento) y 180 pacientes para el grupo placebo. La tasa de eventos cardíacos a 30 días (muerte, IAM, nueva revascularización) fue 8% vs. 7% (p=ns), el sangrado menor fue también similar (4% en cada grupo). No hubo sangrados mayores. Se realizaron pruebas para agregación plaquetaria a hs demostrando nivel semejante de antiagregación en ambos grupos. El orador concluye que en los pacientes que están tomando crónicamente Clopidogrel la dosis de carga de 600mg antes de la angioplastia no mejora los resultados, por lo que estos pacientes pueden ser sometidos de manera segura y eficaz a angioplastia sin necesidad de nueva carga de Clopidogrel. El Dr. Germano Di Sciascio presentó también los resultados del estudio ARMYDA 5 que es un estudio prospectivo sobre el tratamiento antiplaquetario ideal en la intervención percutánea. Se randomizaron 438 pacientes a dos grupos: tratamiento con Clopidogrel 600mg 4-8hs antes del procedimiento o 600mg en el momento de la intervención. La tasa de eventos cardíacos a 30 días (muerte, IAM, nueva revascularización) fue 8% para el grupo con pre-tratamiento y 11% en los tratados durante el procedimiento (p=0,56). La incidencia de complicación hemorrágica menor fue baja y similar entre los grupos. A pesar de que se observó un mayor grado de antiagregación plaquetaria en el grupo pretratado, esto no se tradujo en reducción de eventos clínicos. El orador concluye que este estudio indica que la dosis de carga de 600mg de Clopidogrel en el momento de la angioplastia es segura y eficaz aunque no mejor comparada con la carga 6hs antes, por lo que en determinadas situaciones se puede utilizar esta estrategia obviando la utilización de Clopidogrel en pacientes con anatomía desconocida.

7 7 BOLETÍN EDUCATIVO SOLACI Evaluación de los stents con liberación de medicamentos a través de la medicina basada en la evidencia: Seguridad y eficacia de las indicaciones on-label y off-label // Dr. Gregg W. Stone El orador comenzó mencionando a los stents metálicos (BMS) que comenzaron en la década de los años 90. A diferencia de los DES, con los BMS la mayor preocupación para los médicos y los pacientes es la reestenosis intrastent y no la trombosis debido a la alta frecuencia de la reestenosis. Pero la trombosis del stent también fue una preocupación en los inicios, donde se observaba la inaceptable tasa del 16% en los primeros trabajos, disminuyendo con el uso de anticoagulantes al 3,5% (aprobación de la FDA). Posteriormente, con los trabajos de A. Colombo y el implante a alta presión y luego con la utilización de la doble antiagregación, la tasa de trombosis a los 30 días tomó su meseta de <1% con estos stents. análisis (muy criticados por su metodología inconsistente) que mostraban aumento de la mortalidad/iam con el uso de DES, adjudicadas probablemente a la trombosis tardía. Esto generó una tormenta mediática sobre la seguridad de los nuevos dispositivos que repercutió sobretodo en los Estados Unidos con un descenso marcado en la tasa de implante de DES (del 86% al 65%) pero no tanto en el resto del mundo. Con respecto a la trombosis, el orador mostró los resultados de la experiencia de Bern-Rotterdam con 8147 pacientes tratados donde se observó que el 60% de las trombosis fueron dentro de los 30 días, con un incremento posterior del 0,6% por año. Dos DES fueron aprobados por la FDA a inicios de esta década, el Cypher (con liberación de Sirolimus, Cordis JJ) y el Taxus (con Paclitaxel, Boston SC). Este avance tecnológico sumó a la propiedad de sostén del stent metálico la acción de una droga que al inhibir la proliferación intimal permite mantener la permeabilidad del stent por mucho tiempo (demostrada hasta 6 años). Estos dispositivos tuvieron una rápida penetración en el mercado sobretodo en los Estados Unidos, donde en el año 2006 alcanzó el 90% de los stents implantados. Debido a la baja tasa de reestenosis con los DES, la mayor preocupación se centra en la trombosis y sobretodo en la tardía y muy tardía (luego del primer año). El primer reporte fue en el año 2004, con la presentación de 4 casos (2 Cypher y 2 Taxus), luego de la suspensión de la doble antiagregación. En el año 2006 se presentaron algunos Existen dos tipos de indicaciones según las características de la lesión y del paciente, la on-label (uso aprobado por la FDA) basado en estudios prospectivos, randomizados y doble ciego que son las lesiones de novo, únicas, en coronaria nativa, en pacientes con angina estable, con vasos entre 2,5-3,5mm de diámetro y lesiones menores de 30mm. La indicación off-label, que representa el 75% de las indicaciones actuales de DES, se trata de las lesiones múltiples, múltiples vasos, vasos pequeños, bifurcaciones, tronco de coronaria izquierda, puentes venosos, oclusión total, angina inestable, etc. En este tipo de indicación, al ser pacientes más graves, está demostrado que presentan mayor tasa de trombosis, IAM y mortalidad comparados con la indicación on-label. Con respecto al tipo de indicación on-label, el orador presentó los resultados del análisis de todos los pacien-

8 BOLETÍN EDUCATIVO SOLACI tes incluidos en los estudios randomizados con Cypher y Taxus: los cuatro estudios con Cypher vs. BMS (Ravel, Sirius, E-Sirius, C-Sirius) con 1748 pacientes seguidos a 5 años y los cinco estudios con Taxus vs. BMS (Taxus I, II, IV, V, VI) con pacientes con lesiones más complejas y seguidos hasta 4-5 años. El análisis de los datos Cypher mostraron similar tasa de mortalidad a los 4 años entre Cypher y BMS (8,9% vs. 8,2%, p=0,5), de IAM (7,9% VS 6,8%, p=0,4) y menor tasa de revascularización de la lesión (TLR) en el grupo Cypher (9,6% vs. 23,9%, p<0,0001). En este análisis, la trombosis fue similar hasta los 6 meses pero luego del primer año se observó un aumento en el grupo Cypher cuando se consideró la trombosis como primer evento (o sea que los pacientes que tuvieron reestenosis y luego trombosis no fueron considerados). Sin embargo, incluyendo en el análisis la trombosis como primer o segundo evento, la trombosis definitiva/probable fue similar a los 5 años (2,1% vs. 2,0). El análisis de los datos Taxus fue muy parecido, observándose similar tasa de mortalidad a los 4 años entre Taxus y BMS (8,4% vs. 8,6%, p=0,8), de IAM (7,4% vs. 7,1%, P=0,6) y menor tasa de TLR en el grupo Taxus (11,7% vs. 20,8%, p<0,0001). En este análisis, sucedió lo mismo con la trombosis, cuando se consideró sólo el primer evento se observó mayor tasa de trombosis luego del primer año en el grupo Taxus. Sin embargo, al considerarse la trombosis como primer o segundo evento, la tasa fue similar a los 5 años (1,7% vs. 2,1%). 135 tuvieron TLR y 20 trombosis; de estos 155 pacientes con eventos, 3 murieron y 20 tuvieron IAM. En cambio, de los 1727 pacientes tratados con BMS, 290 tuvieron TLR y 14 trombosis. De estos 304 pacientes con eventos, 4 murieron y 20 tuvieron IAM. Por lo tanto, el leve incremento de la trombosis del stent con los DES se ve amortiguado por la gran reducción de la TLR, que no es un evento tan benigno como parecía. Es así, que la FDA en una reunión en diciembre de 2006 comunicó que el uso on-label de los DES puede aumentar levemente el riesgo de trombosis luego del primer año de implantado, pero que este aumento no se asocia con aumento de la mortalidad o IAM; además, la preocupación de la trombosis no ensombrece los beneficios de los DES sobre los BMS en este tipo de pacientes. Con respecto a la indicación off-label, el orador presentó los resultados de varios registros que incluyen este tipo de pacientes de la vida real. El registro SCAAR ( pacientes seguidos a 2,5 años), el registro Danés ( pacientes seguidos a 2 años) y el registro REAL ( pacientes seguidos a 2 años) no mostraron diferencias de mortalidad entre DES y BMS. En cambio, el registro Ontario (7.500 pacientes seguidos a 3 años), la experiencia estadounidense Wake Forest (2.500 pacientes a un año) y el registro STENT (2.800 pacientes seguidos a 3 años) demostraron menor tasa de mortalidad a favor de los DES comparados con los BMS. El orador resaltó que aunque todos estos registros fueron bien diseñados, no son estudios randomizados por lo que los resultados se deben interpretar cuidadosamente. El Dr. Stone explica que a pesar de existir un leve aumento de la trombosis con los DES, esto no repercute en la mortalidad debido a la gran reducción de la TLR, ya que la TLR se asocia en un porcentaje no despreciable a IAM o muerte. Esto fue observado en el análisis paciente por paciente de los estudios Taxus, publicado recientemente en Circulation. De los 1718 pacientes tratados con Taxus, También fueron presentados los resultados de un metaanálisis de 14 estudios randomizados que no mostró diferencia de mortalidad entre Cypher y BMS. De la misma manera, otro metaanálisis reciente de 38 estudios, no demostró diferencia en mortalidad entre BMS, Cypher y Taxus a 4 años. Por lo tanto, el Dr. Stone concluye su presentación resumiendo que: a) Los DES representan un gran avance, al

9 BOLETÍN EDUCATIVO SOLACI prevenir la reestenosis y la necesidad de nueva revascularización mejorando la calidad de vida de millones de pacientes; b) Como todo avance médico, los DES tienen efectos indeseables, dentro de los cuales el más preocupante es la trombosis del stent que ocurre aproximadamente en 2-4 pacientes cada por año; c) Sin embargo, como lo demuestran los estudios randomizados, el uso on-label no aumenta la tasa de mortalidad o IAM debido a la prevención de eventos asociados a la reestenosis; d) Los recientes registros de la vida real que incluyen en su mayoría pacientes off-label están demostrando similar tasa de muerte (o menor) de los DES comparados con los BMS; e) Se están realizando mega estudios para examinar la seguridad y eficacia del uso de los DES off-label, caracterizar las causas de trombosis y determinar si difieren entre los distintos DES y, nuevos DES más seguros se están desarrollando. Mientras tanto, como con todos los dispositivos y las drogas, el riesgo/beneficio de los DES (sobretodo off-label ) debe ser bien considerado y seleccionado paciente por paciente. Nos gustaría compartir su opinión sobre los artículos comentados en este número. Puede escribirnos a: proeducar@solaci.org